Сублимационная сушка: физико-химические аспекты, аппаратное обеспечение и практическое применение в фармацевтической и пищевой промышленности Огиенко А. Г. , к. х. н. , с. н. с Институт неорганической химии им. А. В. Николаева СО РАН Новосибирский национальный исследовательский государственный университет 2014 г.
Классификация лекарственных веществ Биофармацевтическая классификационная система (BCS) : ) Класс I Растворимость + Проницаемость + : ( + : ) : ( Класс II Растворимость Проницаемость + Класс III Растворимость + Проницаемость - : ( Класс IV Растворимость Проницаемость - Основана на тестах растворимости, коррелирующей для ряда лекарственных средств с их биодоступностью в организме человека. Смысл: разделение лекарственных веществ на классы по двум критериям: 1. Критерий Растворимость: общая растворимость ЛВ в водной среде 2. Критерий Проницаемость: коэффициент проникновения ЛВ через липофильную часть биологических мембран. Устанавливает достоверную корреляцию между «Растворимостью» in vitro и «Проницаемостью» in vivo. Находит широкое применение в разработке высокоэффективных лекарственных форм (усиление проницаемости, контролируемое высвобождение), в клинической фармакологии (взаимодействие ЛВ-ЛВ, ЛВ -носитель (наполнитель), ЛВ-пища). Лежит в основе процедуры «биовейер» ( «biowaiver applications» ), позволяющей для некоторых генерических лекарственных средств (рекомендации WHO, FDA, EMA) заменить исследования биоэквивалентности in vivo (сложным, дорогостоящим и этически не всегда безупречным исследованиям), используемые для заключения об их эффективности и безопасности, изучением сравнительной кинетики растворения in vitro.
Методы воздействия на свойства ЛВ Химические Физико-химические Уровни воздействия на свойства ЛВ Молекулярный Макро-уровень (Изменение самой молекулы ЛВ) (Изменение морфологии и реологии порошков ЛВ) Супрамолекулярный (Изменение окружения молекулы ЛВ) Синтез Микронизация Способы достижения цели: Новая молекула – проходим весь путь сначала… (10 -15 лет, min. 1 млрд. $; результат обычно предсказуем (отрицательный)) Полиморфные модификации Соли Соединения включения Упаковочные комплексы (смешанные кристаллы) ТДС Микронизация (методами SD, SCF, SFD и др. ) (мех. измельчение)
Физическая фармация: создание новых высокоэффективных лекарственных форм (ЛФ) - улучшение свойств лекарственных веществ (ЛВ) без изменения их химического состава (направления) 1. Получение высокодисперсных порошков (ВДП) субстанций ЛВ 2. Создание твердых дисперсных систем (ТДС) 3. Комбинация пп. 1 и 2. (ВДП+ТДС) Преимущества: 1. Корректировка фармакокинетического профиля (контролируемое высвобождение ЛВ из лекарственной формы: быстрое / замедленное). 2. Увеличение биодоступности Комментарий: речь идет об «относительной биодоступности» , т. е. например, между двумя пероральными формами, одна из которых является «брендом» . Следствие 1: уменьшение дозы лекарственного вещества при той же или лучшей эффективности. Следствие 2: уменьшение вредного воздействия на организм. 3. Возможность использования в ингаляционной терапии (размер частиц < 5 мкм). Комментарий: имеется ввиду «аэродинамический диаметр» частицы. 4. Улучшение технологических характеристик порошков. Комментарий: термин «изменение» будет более корректным… Зачем все это? ? ?
Фармакокинетика Биоэквивалентность Лекарственные препараты считают биоэкивалентными, если их фармакокинетические параметры отличаются не более, чем на 20%. Наиболее важные параметры 1. 2. 3. Максимальная концентрация ЛВ в крови (Сmax) Время достижения максимальной концентрации ЛВ в крови (tmax) – отражает скорость всасывания ЛВ и скорость наступления терапевтического эффекта. Площадь под фармакокинетической кривой (ФК) – отражает количество ЛВ, поступившего в кровь после однократного введения препарата. Важные моменты 1. ФК препаратов 1 и 2 имеют ~ одинаковые значения tmax и Cmax, однако площади под ФК различаются более чем в 3 раза за счет более быстрого выведения из крови. 2. ФК препаратов 2 и 3 имеют разные значения tmax и Cmax, однако площади под ФК близки по величине. Таким образом, оба препарата обеспечивают поступление в кровь одинаковых количеств ЛВ. 3. Препараты 2 и 3 обеспечивают поступление в кровь одинаковых количеств ЛВ, но в случае 3 не достигается МЭК, и препарат 3 не оказывает терапевтического эффекта.
Фармакокинетика Виды фармакокинетических кривых (для абстрактного препарата): 1. МЭК не достигнута, терапевтического эффекта не оказывает (неудачный «генерик» ) 2. Уменьшение длительности действия и снижение терапевтического эффекта (неудачный «генерик» ) 3. Превышена МТК, лекарство перестает быть таковым (неудачный «генерик» ) 4. «Правильный» препарат ( «брэнд» ) Прекрасный результат при неправильном применении может привести к очень плачевному итогу… =
Использование в ингаляционной терапии Для заболеваний с локализацией патологического процесса в дыхательных путях наиболее логичным представляется местное применение лекарственных веществ путем ингаляций. Существенным преимуществом ингаляционной терапии является высокая концентрация медикаментов в дыхательных путях при незначительном общем количестве препарата и низкой его концентрации во всем организме за счет разбавления после поглощения. Ингаляционные формы препаратов являются более предпочтительными, поскольку клинический эффект наступает значительно быстрее при минимальных побочных эффектах терапии, т. е. ингаляцию можно сравнить с наружным применением медикаментов. Условное распределение частиц аэрозоля в дыхательных путях в зависимости от размера частиц Важное замечание: здесь оперируют геометрическими размерами…
Использование в ингаляционной терапии Известные стратегии создания твердых форм для вдыхания Pulmo. Sphere. TM Группа А: Группа B: Малые частицы ЛВ (1 -5 мкм) Малые частица ЛВ (1 -5 мкм) на крупных частицах носителя (50 -80 мкм) Группа C: Крупные ( >5 мкм) пористые частицы ЛВ / ЛВ в носителе Группа D: Наночастицы ЛВ в частице носителя (1 -5 мкм) Важное замечание: в основном оперируют геометрическими размерами…
ВДП + ТДС. Способы получения ? ? ? Твердофазный процесс (Механический помол, измельчение в псевдосжиженном слое ) Преимущества: 1. Относительно низкая стоимость 2. Возможность масштабирования 3. Возможность использования аппаратов непрерывного действия 4. «Зеленая химия» Недостатки: 1. Агломерация частиц 2. Возможно химическое взаимодействие между ЛВ и ПАВ 3. Возможность частичного окисления 4. Загрязнение материалом мелющих тел 5. При уменьшении размеров частиц удельные энергозатраты растут экспоненциально В каждом случае требуются: 1. Подбор экспериментальных условий. 2. Продолжительные исследования устойчивости получающихся форм
Микронизация – это процесс уменьшения размера частиц продукта с целью повышения его стабильности и клинической эффективности. ? ? ? 200 мкм Решаемые проблемы: 1. Острые грани частиц пигментов, используемых в декоративной косметике, способны вызывать микро-повреждения чувствительной женской кожи. Кроме того, финансовый аспект: снижение производственных затрат за счет достижения более насыщенного цвета косметического изделия при меньшем количестве добавленных пигментов. 2. Слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта также очень чувствительны к микроповреждениям, особенно при длительном воздействии травмирующего фактора, которыми являются изначально острые кристаллы лекарственных субстанций (кислоты ацетилсалициловой, салициловой и пр. ). 3. Стенки альвеол еще более чувствительны к воздействию данного травмирующего фактора. Кроме того, для возможности использования в ингаляционной терапии, размер частиц должен быть < 5 мкм.
Использование ЛВ в высокодисперсной форме может привести к: Снижению технологичности процесса вследствие: 1. 2. 3. 4. Повышенной способности к агрегации Производственные потери вследствие сорбции ЛВ на стенках аппаратуры Сложности формирования лекарственной формы, при достижении размера частиц < 1 мкм (сложность достижения равномерного распределения низкодозного ЛВ при разбавлении грубодисперсным носителем; заклинивание деталей пресс-машины и т. д. ) Повышенные требования ТБ (использование фильтров тонкой очистки воздуха, использование ИСЗ и т. д. ) Также при микронизации происходит резкое увеличение удельной поверхности частиц и усиление Ван-дер. Ваальсовых взаимодействий между неполярными молекулами, что способствует процессам агрегации, агломерации, конденсации частиц, снижая скорость растворения и всасывания, что приводит к Снижению фармакологической активности вследствие: 1. 2. 3. 4. 5. Адсорбции из воздуха на поверхности частиц газов, влаги адсорбции из воздуха на поверхности частиц газов, влаги Химической деструкции веществ под действием кислорода, углерода диоксида и др. Гидролитической деструкции, снижения стабильности в присутствии пищеварительных ферментов из-за значительной поверхности контакта вещества с биологической жидкостью Увеличения побочного действия, токсичности (из-за быстрого всасывания, создания высоких концентраций в крови) Слишком быстрого выведения лекарственного вещества из организма
Вариант решения проблемы – твердые дисперсные системы Получение оптимального размера частиц, достижение равномерного распределения ЛВ в общей массе (объеме) препарата, т. е. достижение однородности при минимальном количестве вспомогательных веществ особенно усложняется при изготовлении порошков, суспензий, суспензионных мазей и др. Необходимый размер частиц порошка получают при следующих условиях: правильном измельчающего аппарата; соблюдении определенной последовательности измельчения и смешивания, особых правил и приемов технологии, оптимального времени измельчения. С целью повышения БД малорастворимых JIB и преодоления трудностей, связанных с использованием ЛВ в высокодисперсной форме, в 1961 г. японскими учеными Sekiguchi и Obi был предложен новый метод введения JIB в твердые дисперсные системы. Твердые дисперсии (solid dispersions) представляют собой двух- или многокомпонентные системы, включающие ЛВ и носитель, содержащие высокодиспергированную твердую фазу ЛВ или твердые растворы JIB в матрице носителя с возможным частичным образованием комплексов переменного состава с материалом носителя. Упрощенное представление: твердые растворы с неограниченной растворимостью Упрощенное представление: твердые растворы с ограниченной растворимостью
ВДП + ТДС. Способы получения 1. Процессы с участием флюидных фаз (СКФ твердое + газ) Процессы с участием жидких фаз 2. Высокотемпературная распылительная сушка (жидкость твердое + пар) 3. Сублимационная сушка (жидкость твердое + пар) Применение: 1. Фармацевтическая промышленность лекарственные субстанции и готовые лекарственные формы 2. Биотехнологии биологически активные соединения растительного или животного происхождения 3. Косметическая и пищевая промышленность пигменты и ароматизаторы
1. Процессы с участием флюидных фаз (СКФ твердое + пар) T, K твердое 303, 9 7, 375 468 C 2 H 6 305, 2 4, 884 203 282, 1 5, 041 214 C 3 H 8 370 4, 20 220 646, 9 22, 06 322 C 2 H 5 OH 513, 7 6, 137 276 NH 3 жидкость CO 2 H 2 O СКФ ρ, кг/м 3 C 2 H 4 пар P, MPa 405, 3 11, 350 235 Параметры критического состояния различных веществ Основные преимущества сверхкритических флюидов как растворителей: 1. сочетание свойств газов при высоких давлениях (низкая вязкость, высокий коэффициент диффузии) и жидкостей (высокая растворяющая способность); 2. быстрый массоперенос, осуществляемый благодаря низкой вязкости и высокому коэффициенту диффузии; 3. сочетание пренебрежимо малого межфазного натяжения с низкой вязкостью и высоким коэффициентом диффузии, позволяющее сверхкритическим флюидам проникать в пористые среды более легко по сравнению с жидкостями; 4. высокая чувствительность растворяющей способности СКФ к изменению давления или температуры; 5. простота разделения сверхкритических флюидов и растворённых в них веществ при сбросе давления.
Что получаем: Использование СКФ для приготовления ЛФ для ингаляционной доставки ЛВ При этом образец сохраняет кристалличность SEDS (a), микронизированный (b) Сравнение параметра «выпущенная доза» порошков Сравнение морфологии и размеров частиц будесонида, полученных различными способами. полученного с использованием SEDS (a, b), Порошковый ингалятор: Циклохалер® микронизированного (c, d) и входящего в состав *J. M. Lobo et al. //J. Pharm. Sci. , 2005, 10, 2276 препарата Pulmicort (e, f)
Сверхкритические технологии: За и против Преимущества: 1. Экологическая чистота производства, дешевизна и возобновляемость источников (CO 2, H 2 O) ( «Зеленая химия» ) 2. Нетоксичность, химическая инертность (CO 2) 3. Полное удаление растворителя (C 2 H 6, C 3 H 8, CO 2) 4. Возможность использования для утилизации БОВ и токсичных отходов (H 2 O/ H 2 O + O 2) 5. Использование в катализе 6. Продукт полностью готов к использованию, так как нет необходимости проводить его измельчение, и обладает отличной растворимостью 7. Стерильность конечного продукта (при приготовлении экстрактов из растительного сырья) Недостатки: 1. Высокая стоимость промышленных аппаратов, работающих при высоких давлениях (большая металлоемкость) 2. Сверхкритическая вода – очень агрессивная среда, высокие требования к ТТХ используемых материалов/сплавов 3. Периодический процесс
2. Высокотемпературная распылительная сушка (жидкость твердое + пар) При распылительной сушки достигается высокая интенсивность испарения влаги за счет тонкого распыления высушиваемого материала в сушильной камере, через которую движется сушильный агент (горячий воздух; перегретый пар; газы, образующиеся при сгорании топлива). Вследствие чрезвычайно высокой площади контакта высушиваемого вещества с сушильным агентом, процесс сушки завершается чрезвычайно быстро (10 -ки секунд). С точки зрения возможности управления размером частиц, распылительная сушка — самый эффективный метод производства сухих порошков из любого жидкого раствора, суспензии, эмульсии. Пар жидкость Общий вид и основные модули промышленной установки распылительной сушки. *http: //www. oc-sd. co. jp Самая простая схема реализации метода Фильтр HEPA – «High Efficiency Particulate Air» - фильтры сверхтонкой очистки воздуха. В быту: салонный и воздушный фильтры в автомобилях; фильтры пылесосов и т. д.
Что получаем: 1 вариант. Наличие характерной для кристаллических веществ огранки + Продукт: кристаллическое вещество Дифракционная картина образца Na. Cl, полученного распылительной сушкой Образцы Na. Cl, полученные распылительной сушкой приготовление образцов: вед. инженер НОЦ Ачкасов А. Ф.
Что получаем: 2 вариант. Отсутствие характерной для кристаллических веществ огранки + Продукт: кристаллическое вещество Порошковая дифрактограмма образца глицина, полученного распылительной сушкой Образцы α-глицина, полученные кристаллизацией (слева ) и распылительной сушкой (справа) приготовление образцов: вед. инженер НОЦ НГУ Ачкасов А. Ф.
Что получаем: 3 вариант. Отсутствие характерной для кристаллических веществ огранки + аморфизация Сравнение порошковых дифрактограмм исходной субстанции лактозы моногидрата и образца, полученного распылительной сушкой Образцы лактозы, полученные кристаллизацией (слева ) и распылительной сушкой (справа). приготовление образцов: вед. инженер НОЦ Ачкасов А. Ф.
Создание ТДС Для контролируемого высвобождения ЛВ из ТДС Эксперимент по определению скорости высвобождения парацетамола из таблеток, имитировал прохождение таблетки через ЖКТ, р. Н среды изменяли через 2 часа с 1 (0. 1 N HCl) до 7 (фосфатный буфер) Микрофотографии образов ТДС парацетамол. CAP 2: 1 и парацетамол-CAT 1: 8. CAP – фталат ацетата целлюлозы CAT- ацетат метилцеллюлозы *Palmieri et al. // Drug Dev. Ind. Pharm. , 2000, 26, 837 Сравнение скорости высвобождения парацетамола из таблеток, приготовленных прессованием ТДС парацетамол-CAP 2: 1 и 1: 8. Почему? *Palmieri et al. // Drug Dev. Ind. Pharm. , 2000, 26, 837
Создание ТДС Для ингаляционной доставки ЛВ Технология Pulmo. Sphere™ - создание многокомпонентных ТДС для ингаляционного введения ЛВ методом распылительной сушки. Важное значение имеет способ приготовления исходной эмульсии. Суспензии полученных по технологии Pulmo. Sphere™ порошков в фреонах, используемых в p. MDI, характеризуются чрезвычайно высокой стабильностью Сравнение стабильности суспензий препарата Provenil HFA® (Merck) (сальбутамол сульфат) и порошка, приготовленного по технологии Pulmo. Sphere™ (ЛВ – сальбутамол сульфат) * L. A. Dellamary et al. // Pharm. Res. , 2000, 17, 168
Создание ТДС Для ингаляционной доставки ЛВ Технология Pulmo. Sphere™ - создание многокомпонентных ТДС для ингаляционного введения ЛВ методом распылительной сушки. Для этих ТДС характерны не только высокие значения респирабельной фракции и выпущенной дозы, а также существенное увеличение биодоступности ЛВ. Улучшение основных фармакокинетических параметров при использовании меньшей дозы ЛВ в капсульном порошковом ингаляторе Eclipse (Aventis) по сравнению с препаратом Pulmicort Turbohaler™ (Astra Zeneca) (примечание – дозирующий порошковый ингалятор Turbohaler™ (Astra Zeneca) – «золотой стандарт» ингаляционной терапии Распределение содержащего будесонид 99 m. Tcмеченного порошка в дыхательных путях (также остаток в капсуле и мундштуке ингалятора при различных скоростях потока вдыхаемого воздуха. * S. P. Duddu et al. // Pharm. Res. , 2002, 19, 689
Распылительная сушка: За и против Преимущества: 1. Возможность масштабирования 2. Легкость регулировки различных показателей качества высушенного продукта путём изменения параметров режима сушки. К ним относятся объёмный вес сухого порошка, размер частиц, остаточная влажность, температура. 3. Высушенный продукт полностью готов к использованию, так как нет необходимости проводить его измельчение, и обладает отличной растворимостью. ? 4. Применение метода распылительной сушки в большинстве случаев позволяет упростить технологию получения сухого порошка и полностью её механизировать. Становятся не нужными следующие операции: размол, центрифугирование, фильтрация. 5. Высокая производительность установок распылительной сушки по высушиваемому материалу сочетается с небольшим количеством обслуживающего персонала. 6. Распылительная сушка позволяет легко получить сухой продукт, состоящий из нескольких компонентов. Для этого их смешивают в жидком состоянии перед распылением в сушильной камере или производят их одновременное распыление. Недостатки: 1. Возможность частичного окисления или разложения 2. Пожаро- и взрыво-опасность при использовании смесей с орг. растворителями 3. Малая производительность по целевому продукту, обусловленная малой растворимостью в воде
Сублимационная сушка (жидкость твердое + пар) В промышленности с 40 -ых годов XX в. Применение: подготовка к глобальной войне Продукты: Длительность хранения, малый вес, сохранение питательных веществ / витаминов (требование: влажность продукта > 8%) (только сублимационная сушка) Вакцины, БАВ животного происхождения, бактериологическое оружие (только сублимационная сушка) P Пар T сублимация Лед Ih десублимация
ВВЕДЕНИЕ Сублимационная сушка (жидкость твердое + пар) Сублимационная сушка – популярный и стремительно развивающийся технологический процесс. Причинами являются высокое качество получаемых продуктов а также незаменимость метода СС для высушивания термолабильных, окисляющихся и при этом дорогостоящих ЛВ, в особенности растительного и животного происхождения (гормональные препараты, антибиотики, витамины, ферменты и т. д. ). Метод сублимационной сушки позволяет сохранять свойства биологически активных веществ, высокие вкусовые качества и питательную ценность пищевых продуктов в течение длительного времени (до 5 -7 лет) при изменяющихся температурах окружающей среды (от -50 до +50 ºС). Применение Пищевая промышленность Мясо и мясопродукты (как в сыром виде, так и предварительно сваренные) (баранина, свинина, говядина, мясо птицы и т. д. Рыба и морепродукты Молочные продукты (молоко, творог и т. д. ) Овощи, фрукты и продукты их переработки (первые и вторые блюда, соки, пюре и т. д. ) Яйцепродукты (яичный белок, яичный желток) ; грибы и т. д. Быстрорастворимый кофе, чай Пряности и приправы *http: //www. freshisbest. com http: //www. freeze-dry. com http: //www. cuddonfreezedry. com
Применение Биотехнологии и фармацевтическое производство Клеточные культуры ( в том числе для производства йогуртов и др. кисломолочных продуктов, сметаны, сыра и т. д. ) Растительные экстракты Плазма крови Антитела и антибиотики Пенициллин Гормоны и гормональные препараты Ферменты и ферментные препараты Вирусы и бактерии Пищевые добавки, пробиотики и т. д. (ростки пшеницы, морские водоросли, алоэ и т. д. ) Лиофилизаты для приготовления растворов для инъекций Быстрорастворимые твердые формы лекарственных веществ Прочее Цветы Прекурсоры для керамических материалов *http: //www. cuddonfreezedry. com Материалы для изготовления радиодеталей http: //trombovazim. ru http: //www. usammda. army. mil http: //www. prosushka. ru http: //www. austinpreservations. com http: //www. jennyhamilton. com Восстановление документов и т. д.
Установка сублимационной сушки Измеритель температуры Вакуумметр Конденсор Система подачи газа в камеру Регулировка температуры держателя Стартовый ВН, 3 м 3/час Держатель образцов, Vmax 1 л. Основной ВН, 60 м 3/час Камера сушки
Установка сублимационной сушки Термопара Временная система регулировки положения конденсора (полено, 2 шт. ) Сок томатный, ~ 0, 8 л. Подготовка
Установка сублимационной сушки Прошло 9 часов. Разгрузка… Было… Стало: 22 грамма порошка (100 см 3) При замораживании жидких образцов происходит интенсивное разбрызгивание раствора, поэтому часть продукта мы потеряли…. Содержание сухих веществ в томатном соке около 5%, так что не так много и потеряли…
Установка сублимационной сушки Восстановление 0' 00'' 1' 30''
Сублимационная сушка: За и против Преимущества: 1. Отсутствие воздействия высоких температур 2. Малая усадка исходного продукта, что позволяет избегать его разрушения и быстро восстанавливать первоначальную форму сублимированных продуктов, имеющих пористую структуру, при замачивании в воде 3. Позволяет практически полностью сохранить в них питательные вещества, витамины, микроэлементы, первоначальную форму, естественный запах, вкус и цвет 4. Высушенный продукт полностью готов к использованию, так как нет необходимости проводить его измельчение, и обладает отличной растворимостью 5. Производство стабильных продуктов с длительным сроком хранения, так как сублимированные продукты нормально хранятся в широком диапазоне температур, исчезает необходимость в сложной системе непрерывного охлаждения во всей цепочке распределения продукта (в случае лиофилизатов БАВ животного происхождения все же требуется хранение при низких температурах (+ защита от света)) 6. Позволяет легко получить сухой продукт, состоящий из нескольких компонентов (требование - растворимость) Недостатки: 1. Низкая интенсивность процесса 2. Высокие (по сравнению с другими способами (напр. распылительной сушкой)) энергозатраты 3. Периодический процесс 4. Специфические требования к упаковке
Сублимационная сушка: движущая сила Движущей силой сублимационной сушки является разность давлений паров растворителя над объектом и в окружающей его газовой атмосфере. Эндотермический процесс Qсубл. = Qпл. + Qисп. Для воды: Qсубл. ~ 3 МДж/кг; Qпл ~ 0, 34 МДж/кг Следствие: P Способы интенсивности (испарения льда): Пар T сублимация повышения процесса 1. Повышение температуры (строго контролируемо). Лед Ih десублимация Иллюстрация движущей силы сублимационной сушки на примере фазовой диаграммы воды 2. Понижение давления насыщенных паров растворителя в окружающей атмосфере (использование охлаждаемых ловушек – конденсоров)
Сублимационная сушка: движущая сила Сублимационная сушка сопровождается протеканием следующих физико-химических процессов (как растворителя (-ей), так и растворенного (-ых) вещества (-в)): образование метастабильных полиморфных модификаций; фазовые переходы «метастабильная-стабильная полиморфная модификация» кристаллизация аморфных фаз образование (метастабильных) сольватов/гидратов и их разложение образование стеклообразных фаз (не всегда хорошо) Примеры фазовых диаграмм солевых систем с образованием различных гидратов
Сублимационная сушка: технологические операции 1. Предварительная подготовка (пищевые продукты: сортировка, чистка, измельчение, заполнение лотков; фарм. препараты: приготовление растворов, эмульсий, суспензий; распределение по лоткам/флаконам и т. д. ) 2. Замораживание (самозамораживание (не всегда полезно); предварительное замораживание (несколько вариантов); замораживание в камере сушки при атм. давлении (охлаждаемые полки); самозамораживание + замораживание в камере сушки) 3. Сублимационная сушка (первая стадия сушки (Тпрод ~ const, < 0°C); вторая стадия сушки (T>20°C)) 4. Упаковка (в случае некоторых фарм. препаратов - непосредственно в камере ушки)
Сублимационная сушка: технологические операции Замораживание Чем быстрее и глубже замораживается продукт, тем менее крупные кристаллы льда образуются; тем быстрее они испаряются на втором этапе сушки продукта и тем выше качество получаемого продукта. I. Самозамораживание: НЕТ! I стадия: -27°С Самозамораживание 4 часа при толщине слоя 5 мм. Процесс кристаллизации при понижении температуры вследствие интенсивного испарения жидкости при непрерывно снижаемом давлении. Длительность периода самозамораживания зависит от физико-химических свойств продукта, его формы, геометрических размеров, влагосодержания, давления в камере и условий отвода тепла и испаряющейся из него влаги. В период самозамораживания из продукта I стадия: -10°С удаляется от 10 до 15 % влаги. Продукт охлаждается равномерно и быстро; в нем не образуются крупные кристаллы льда. Самозамораживание выгодно в энергетическом отношении, так как при кристаллизации жидкости в материале происходит выделение теплоты плавления льда, которая в дальнейшем используется на сублимацию, вследствие чего уменьшается расход тепла. Не для всех объектов: Производственные потери вследствие вспенивания раствора Необратимые изменения в тканях (пищевых продуктов) I стадия: -33 -34°С
Приготовление образцов ( «самозамораживание» раствора в вакууме)
Приготовление образцов ( «самозамораживание» раствора в вакууме) Прошло 10 минут, давление 300 мторр, температура -18°С
Сублимационная сушка: технологические операции II. Предварительное замораживание, варианты Чем быстрее и глубже замораживается продукт, тем менее крупные кристаллы льда образуются; тем быстрее они испаряются на втором этапе сушки продукта и тем выше качество получаемого продукта. Иллюстрация морфологии замороженного раствора: А – разбавленный раствор, сильное переохлаждение; В – концентрированный раствор, сильное переохлаждение; C – разбавленный раствор, медленное охлаждение; D – концентрированный раствор, медленное охлаждение * Engstrom J. et al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. , 2007, 65(2), 149.
Сублимационная сушка: технологические операции II. Предварительное замораживание, варианты А. Замораживание раствора в емкостях в камере сушки/вне камеры сушки Б. Распыление в емкость с криогенной жидкостью (проще и дешевле всего – жидкий азот) Поликристаллический образец (исходная субстанция) Распыление раствора в емкость с жидким азотом (Pизб. ~ 1 атм. , dкапилляр ~ 0. 4 мм. ) Держатель с образцом перед помещением в вакуумную камеру после испарения азота В. Охлаждение раствора на металлической (медь, нержавеющая сталь) пластине (охлажденной до температуры жидкого азота) (* крайне недешевый вариант, для особых ценителей)
Сублимационная сушка: технологические операции II «А» . Замораживание в камере сушки (охлаждаемые полки) Замораживание непосредственно в камере особенно удобно для сушки стерильных растворов во флаконах, поскольку исключает одну технологическую операцию. Технологическая камера встроена в стену стерильной комнаты. Сушильная камера с расположенными в ней полками, на которых располагается продукция. Поверхность полок отполирована специальным способом для фармацевтической продукции. Полки обычно снабжены механизмом укупорки флаконов. На фото слева еще используют классические проводные датчики, предназначенные для контроля температуры образца, требующие ручной установки (что годится для пилотных установок, по практически неосуществимо для промышленных автоматизированных систем); справа – беспроводные датчики, которые могут помещаться автоматически во флаконы при розливе продукта. *http: //www. lundbeck. com http: //www. martinchrist. de
Сублимационная сушка: технологические операции II «Б» . Распыление в емкость с жидким азотом Электронные микрофотографии различных образцов. *Benson S. W. , Ellis D. A. // JACS, 1948, 70, 3563 * Sharma G. et al. // Int. J. Pharm. , 44, 165
Сублимационная сушка: технологические операции II «В» . Охлаждение раствора на металлической пластине Охлаждение тонких слоев раствора или распыление раствора с использованием описанного выше оборудования на охлажденную металлическую пластину (вариант «собрано на коленке» ). Развитие метода: использование полого вращающегося диска, через который прокачивается жидкий азот. Самая большая скорость охлаждения, если правильно подобрать условия…. ИК фотографии капли воды, охлажденной на пластине (нерж. сталь) при 213 K
Сублимационная сушка: технологические операции Сравнение скоростей охлаждения (влияние скорости охлаждения на образование аморфных фаз) Система глицин - вода -70 °С -60 °С Различия в способах охлаждения: А. Pyne, R. Suryanarayanan: распылением раствора в емкость с жидким азотом. Мы применяли: охлаждение капель раствора в металлической чашке, помещенную в жидкий азот. Изменение дифракционной картины образца замороженного раствора (40% р-р) при температуре выше -65°С; λ=0, 3685 Å А. Pyne, R. Suryanarayanan // Pharm. Res. , 2001, 18, 1448 Новая фаза появляется и исчезает….
Сублимационная сушка: технологические операции Сравнение скоростей охлаждения (влияние скорости охлаждения на образование аморфных фаз) Система Na. Cl - вода а b Сравнение дифракционных картин (T=-196°С) (слева) и порошковых дифрактограмм при различных температурах (справа) растворов Na. Cl-H 2 O, замороженных с использованием различных способов. а – замораживание раствора распылением в емкость с жидким азотом, b- замораживание раствора тонким слоем на охлажденной до температуры жидкого азота медной пластине. Метод хорош для поиска новых метастабильных полиморфных модификаций и их изучения in situ, изучения процессов кристаллизации в твердом состоянии НО оказывает влияние только на морфологию конечного продукта, но не его фазовый состав * Зевак Г. Е. // Материалы диссертации
Сублимационная сушка: технологические операции Сравнение конечных продуктов (сушка при одинаковых условиях) Na. Cl Высокодисперсные образцы Na. Cl, полученные сублимационной сушкой замороженного распылением в емкость с жидким азотом водного раствора Сравнение дифракционных картин образца Na. Cl, полученного сублимационной сушкой (a), и товарного реактива (b). Высокодисперсные образцы Na. Cl, полученного распылительной сушкой.
Сублимационная сушка: технологические операции Сравнение конечных продуктов (сушка при одинаковых условиях) 3. 2. Образцы высокодисперсного α-глицина, полученного распылительной сушкой Сравнение порошковых дифрактограмм : 1 – образца α-глицина, полученного распылительной сушкой; 2 и 3 – образцов β-глицина, полученного сублимационной сушкой замороженных распылением в емкость с жидким азотом, и на медной пластине растворов, соответственно 1.
Сублимационная сушка: технологические операции Сравнение конечных продуктов (сушка при одинаковых условиях) Глицин Образцы высокодисперсного β-глицина, полученного сублимационной сушкой замороженных растворов (охлаждение на медной пластине) Образцы высокодисперсного β-глицина, полученного сублимационной сушкой замороженных растворов (распыление в емкость с жидким азотом)
Сублимационная сушка: технологические операции Сравнение конечных продуктов (сушка при одинаковых условиях) Лактоза Образцы лактозы, полученные распылительной сушкой Образцы лактозы, полученные сублимационной сушкой замороженного распылением в емкость с жидким азотом водного раствора
Сублимационная сушка: технологические операции 1. Предварительная подготовка (пищевые продукты: сортировка, чистка, измельчение, заполнение лотков; фарм. препараты: приготовление растворов, эмульсий, суспензий; распределение по лоткам/флаконам и т. д. ) 2. Замораживание (самозамораживание (не всегда полезно); предварительное замораживание (несколько вариантов); замораживание в камере сушки при атм. давлении (охлаждаемые полки); самозамораживание + замораживание в камере сушки) 3. Сублимационная сушка (первая стадия сушки (Тпрод ~ const, < 0°C); вторая стадия сушки (T>20°C)) 4. Упаковка (в случае некоторых фарм. препаратов - непосредственно в камере ушки)
Сублимационная сушка: общая схема Современная вакуум-сублимационная установка включает сушильную (сублимационную) камеру, в которой расположены объект сушки (продукт) и средства энергоподвода, десублиматор (конденсор) с искусственно охлаждаемой поверхностью, на которой осаждается (десублимирует) удаленный из материала водяной пар, вакуумные насосы, создающие рабочий вакуум в сублимационной камере и непрерывно эвакуирующие из нее неконденсирующиеся газы, а также средства контроля и регулирования процесса сушки. Будут рассмотрены следующие группы технологического оборудования Откачные устройства Конденсоры Камера сушки Схема установки сублимационной сушки с системами контроля и регулировки * Barresi A. A. et al. // Int. J. Refrig. , 2009, 32(5), 1003
Сублимационная сушка: технологическое оборудование Откачные устройства Диафрагменные (мембранные) вакуумные насосы (только лабораторное применение) Вакуумные насосы Рутса (бустерные (двухроторные)) Пластинчато-роторные вакуумные насосы Плунжерные (золотниковые) вакуумные насосы Водокольцевые (жидкостно-кольцевые вакуумные насосы) Пароструйные (эжекторные, бустерные, диффузионные) вакуумные насосы
Откачные устройства Основные характеристики и параметры вакуумных насосов Быстрота откачки - величина, характеризующаяся объёмом газа, откачиваемым в единицу времени в определённом сечении при данном давлении, измеренном в том же сечении. Быстрота действия вакуумного насоса - величина, характеризующаяся быстротой откачки, получаемой во входном сечении насоса при его работе. Наибольшее давление запуска вакуумного насоса - наибольшее давление во входном сечении вакуумного насоса, при котором насос может начать работать. Наибольшее рабочее давление вакуумного насоса - наибольшее давление во входном сечении вакуумного насоса, при котором насос длительное время сохраняет номинальную быстроту действия. Предельное остаточное давление вакуумного насоса - давление, к которому асимптотически стремится давление в стандартизованном испытательном объёме без напуска газа и при нормально работающем насосе. Наибольшая производительность вакуумного насоса по парам воды - наибольшее количество паров воды в весовых единицах, которое может откачиваться газобалластным вакуумным насосом при длительной работе в нормальных климатических условиях. Наибольшее допустимое давление паров воды - наибольшее давление паров воды, измеренное во входном сечении насоса, при котором газобалластный вакуумный насос может длительно откачивать пары воды в нормальных климатических условиях.
Сублимационная сушка: технологическое оборудование Камера сушки Сублимация: эндотермический процесс Qсубл. = Qпл. + Qисп. Для воды: Qсубл. ~ 3 МДж/кг; Qпл ~ 0, 34 МДж/кг Для проведения процесса сублимации необходимо подводить тепло извне. Интенсивность процесса определяется скоростью энергоподвода. Кондуктивный способ подвода энергии к высушиваемому материалу обеспечивается за счет контакта с тепловым источником. В большинстве случаев это греющие плиты или ребра теплообменников сублимационных камер, на поверхности или в объеме которых размещается высушиваемый материал или заполненные им контейнеры. Конвективный способ (газовая экстракция) подвода энергии осуществляется за счет столкновений молекул (внешней) паровой фазы с твердым телом. Эффективность внешнего конвективного теплопереноса падает с понижением давления (+ сложно реализуемо в больших аппаратах). Радиационный способ осуществляется за счет энергии электромагнитных колебаний с различными видами волн. Обычно энергоподвод осуществляют специальными генераторами, испускающими энергию в ИК- или СВЧдиапазоне.
Сублимационная сушка: технологическое оборудование Камера сушки (а бывает, и камеры нет…) «Камера» всего лишь консоль для подключения колб * http: //www. millrocktech. com * http: //www. cuddonfreezedry. com Камеры с полезной площадью полок от <1 до >100 м 2. Структура полок полая, в полостях циркулирует теплообменное масло, что позволяет замораживать продукцию непосредственно в сушильной камере.
Сублимационная сушка: общая схема Варианты расположения камеры сушки и конденсора Вариант 1. Камера сушки и конденсор разделены. Когда конденсор не охлаждается и затвор 4 перекрыт, для размораживания может быть использована нестерильная вода. В то же время, труба между конденсором и камерой создает некоторое добавочное сопротивление потоку паров. Принципиальная схема установки с разделением стерильной комнаты и технологического оборудования. 1, 2, 3 – вентили подачи размораживающей воды, контроля верхнего уровня и слива воды; 4, 5, 6 – вакуумные вентили на линии откачки; 7, 8, 9 – напускные вентили; 10, 11 – вакуумметры.
Сублимационная сушка: общая схема Варианты расположения камеры сушки и конденсора Вариант 2. Прямой доступ паров от высушиваемого продукта к конденсору. Вид технологической камеры с размещенным внутри конденсором 1 – стеллажи для высушиваемого продукта с контролем температуры; 2 – криотермостат (этанол) для охлаждения конденсора; 3 – откачной агрегат; 4 – резервуар с горячей водой (для размораживания). Такие конструкции просты и компактны, имеют хороший доступ для загрузки и обслуживания. Используются в больший промышленных установках.
Сублимационная сушка: технологическое оборудование Десублиматоры (конденсоры) Для уменьшения паровой нагрузки на насос, газ или пар, перед тем как выйти из конденсора, должен проходить через густую сеть охлаждаемых труб или ребер. При этом. Пропускная способность этого участка должна быть высокой, т. к. эффективность конденсора уменьшится при увеличении у нем давления. Наибольшее применение получили поверхностные десублиматоры – образование твердой фазы происходит на охлаждаемых поверхностях, где достигается максимальное переохлаждение. В производственных условиях теплообменные поверхности охлаждаются с помощью холодильных машин. При поверхностной десублимации необходимо периодически или непрерывно производить очистку охлаждаемой поверхности: механически (может не требовать отключения модуля от камеры), либо плавлением (отключение, если 1 шт. ).
Сублимационная сушка: технологическое оборудование Десублиматоры (конденсоры) Экономически неэффективно поддерживать более низкую температуру конденсора, чем это необходимо для эффективной откачки паров при максимально возможной температуре продукта, т. к. для отвода того же количества тепла при более низких температурах требуется более мощная холодильная установка. P Пар T сублимация Лед Ih десублимация Давление насыщенных паров воды при равновесии со льдом
Сублимационная сушка: технологическое оборудование Десублиматоры (конденсоры) Конденсоры, как правило, состоят из змеевиков и батарей труб или полых панелей, через которые прокачивается охлаждающая жидкость или в которых непосредственно происходит испарение рабочей жидкости холодильного цикла. Удаление твердой фазы плавлением (периодического действия) Материал змеевиков – медь или другой некорродирующий материал. Змеевики могут быть ребристыми для еще большего увеличения площади десублимации. Соседние змеевики расположены достаточно близко, но между ними должен оставаться достаточный проход для паров, когда толщина льда достигнет максимальной величины (обычно Lнач. > 3 Hмакс. ). Через широкое отверстие конденсор соединяется с камерой сушки, через небольшую трубу – с вакуумным насосом для откачки паров. До входа в трубу пары из камеры сушки должны пройти через лабиринт трубок. Для размораживания конденсор заполняется водой , при этом высота максимального уровня воды ниже отверстий, ведущих к камере и насосу. Типовая конструкция охлаждаемого конденсора. 1 – трубки подачи хладоагента. Сужения обеспечивают равномерное распределение хладоагента по четырем змеевикам ; 2 – теплоизоляция; 3 – отверстие для стока размораживающей воды и расплавленного льда.
Сублимационная сушка: технологическое оборудование Десублиматоры (конденсоры) С механическим съемом твердой фазы (непрерывного действия) Описание работы: Для выделения кристаллических веществ из газовой фазы (нафталин и т. д. ) Через штуцера 16 в десублиматор вводится газовая фаза, которая под воздействием охлаждаемых поверхностей наружных вертикальных неподвижных цилиндрических корпусов 1 и внутренних вращающихся полых барабанов 21, охлаждаемых хладагентом, подаваемым через трубу 24, десублимируется и в виде твердого кристаллического вещества осаждается на внутренней поверхности наружных вертикальных корпусов 1 и наружных поверхностях внутренних вращающихся полых барабанов. При этом так как внутренние вращающиеся полые барабаны выполнены из набора конусных полых линз 22, имеется развитая поверхность тепломассообмена. При вращении внутренних вращающихся полых барабанов они своими ножами 23 срезают кристаллический осадок вещества с внутренней поверхности цилиндрических корпусов 1, а ромбообразными ножами 14, установленными в корпусах 1, очищается поверхность конусных линз 22 внутренних вращающихся полых барабанов десублиматора. При этом ножи 23 проходят между ножами 14. Срезанный порошок через опорную крестовину 20 люка 2 поступает в сборник кристаллов 3, при этом осевшие кристаллы вещества на стенках люков 2 счищаются при помощи мешалки с ножами 26. * Гиневич Г. И. и др. Патент РФ № 2271849
Сублимационная сушка: технологическое оборудование Десублиматоры (конденсоры) VS. + / - Поддержание в процессе десублимации практически постоянных (и оптимальных) условий теплообмена Непрерывный процесс Наличие движущихся частей, необходимость герметизации ввода движущихся частей в аппарат, необходимость тепловых развязок Значительная адгезия десублимата к охлаждаемой поверхности – резко возрастают затраты энергии на его удаление Сложное ТО Неравномерность намораживания конденсата Циклический процесс Отсутствие движущихся частей Десублимат удаляется плавлением Простое ТО При одинаковом объеме устройства различие в используемой площади в 10 и более раз в пользу устройств удаления десублимата плавлением 1: 0 2: 1 2: 2 2: 3 2 : 13 В настоящее время в промышленности в основном используют поверхностные десублиматоры с удалением десублимата плавлением
График сушки Для удобства восприятия принято объединять на одном графике кривые зависимости от времени сушки температуры полок и образца, температуры конденсора (опционально, т. к. колебаниями температуры исправного конденсора (не более 5°) можно пренебречь) с разделением на стадии технологического процесса и кривой зависимости давления в камере сушки от времени на разных стадиях. Типовая кривая сушки
Сублимационная сушка: принципиальные схемы установок Тип 0. Лабораторные установки Хотите использовать сублимационную сушку в Вашей лаборатории? Определите список задач, которые планируется решать с использованием данного метода с учетом приведенных требований к ОСНОВНОМУ оборудованию и посчитайте… * Oetjen G. -W. , Haseley P. Freeze-Drying. Second Edition, 2004
Сублимационная сушка: принципиальные схемы установок Тип 0. Лабораторные установки (на примере оборудования Labconco) Камера для сушки материала на поддонах и совместима с сушками модельного ряда Free. Zone. (примечание: начиная от конденсоров объемом 6 л. ) Камера оборудована прозрачной акриловой дверцей, Простейшая лиофильная сушка линейки собственной системой нагрева (до +60°С) полок Labconco (Free. Zone 1 L). Включает в себя (3(+2) шт. ). Размеры 81 х 50 х 69 см. Вес 92 кг. конденсор (до -50°С, до 1 л. льда/цикл) и Фишки: блок управления, смонтированный в едином - индикация заданного и текущего значения корпусе. температуры отображаются на ЖК дисплее Все остальное приобретается отдельно… - три датчика для мониторинга температуры на Может комплектоваться различными камерами для сушки полках материала на поддонах и во флаконах, насадками для сушки - клапан подачи стерильного воздуха в рабочую материала в колбах и ампулах. камеру - аварийная световая и звуковая сигнализация Предварительная заморозка либо при понижении - RS-232 интерфейс давления http: //www. labconco. com
Сублимационная сушка: принципиальные схемы установок Тип 0. Лабораторные установки (на примере оборудования Labconco) Аппараты посерьезней, но и подороже… Лиофильная сушка линейки Labconco (Free. Zone 18 L). Емкость по льду: 18 л. ; производительность по воде: 10 л/сутки; температура конденсора: − 50°С; Free. Zone Plus с двухкаскадной системой охлаждения до − 84°С. Размеры 82 х 71 х 92 см. Вес 131 кг. Фишки: панель управления расположена фронтально, оборудована цифровым ЖК- дисплеем, кнопочной клавиатурой светодиодные диаграммы уровня температуры и вакуума; запуск в автоматическом и ручном режиме; аварийная световая и звуковая сигнализация - RS-232 интерфейс Камера для сушки материала на поддонах и совместима с сушками модельного ряда Free. Zone. Камера оборудована собственной системой охлаждения и нагрева (-40°С до +40°С) полок (3 шт. (419 х305 мм), флаконы: 1197× 2 мл, 888× 3 мл, 765× 5 мл, 585× 10 мл, 396× 20 мл, 258× 30 мл). Размеры 81 х 62 х 69 см. Вес 181 кг. Фишки: - замораживание образцов на полках -индикация заданного и текущего значения температуры - три датчика для мониторинга температуры на полках - Сообщения о неполадках, память на 5 программ сушки - клапан подачи стерильного воздуха в рабочую камеру - аварийная световая и звуковая сигнализация - RS-232 интерфейс
Сублимационная сушка: принципиальные схемы установок I. Установка с самозамораживанием Схема вакуум-распылительной сублимационной установки Порядок работы: При помощи насоса 6 и десублиматора 7 понижают давление до 13 Па. Заливают жидкий азот во встроенный десублиматор 16 и подлючают к вакуумной камере 5 паромасляный 13 и форвакуумный 12 насосы. Раствор под действием перепада давления вводится из емкости 15 через устройство распыления 17 в камеру в виде направленного вверх потока капель (быстрое замораживание). Криогранулы ссыпаются из распылительной колонны 2 по конусу 3 на дно камеры и наполняют межреберное пространство теплообменника 11. После окончания распыления выключают насос термостата 9 и источник ИКизлучения 10. После окончания процесса сушки перекрывают затворы 8 и 14, отключают насосы, термостат и источник ИКизлучения. Разгерметизация камеры, выгрузка продукта. * Бражников С. М. , Генералов М. Б. , Трутнев Н. С. // Химическое и нефтегазовое машиностроение, 2004, 12
Сублимационная сушка: принципиальные схемы установок II. Вариант установки сублимационной сушки биологических материалов Вакуумная сублимационная установка для сушки биологических материалов представляет собой две одинаковые туннельные герметичные камеры 1, 2, внутри которых расположены теплопередающие плиты, выполняющие роль полок с противнями 7 для размещения материалов. Камеры 1, 2 соединены соответственно с конденсорами 8, 9 посредством патрубков 10, 11 с вакуумными задвижками 12, 13 и предназначенными для конденсации водяных паров, выделяющихся в процессе сушки материалов в камерах 1, 2. Конденсоры 8, 9 выполнены в виде цилиндров, закрытых с двух сторон крышками, внутри которых установлены охлаждаемые батареи. Камеры 1, 2 с конденсорами 8, 9 посредством трубопроводов 14, 15 соединены с системами нагрева и охлаждения плит 7 камер 1, 2. Система нагрева и охлаждения состоит соответственно из насосов 16, 17, теплообменников 18, 19, охладителей 20, 21, дозировочно-расширительных баков 22, 23. Система отсоса неконденсирующихся газов, предназначенная для создания и поддержания в камерах 1, 2 рабочего давления, представляет собой три вакуумных насоса 24, 25, 26, последовательно соединенных трубопроводом 27 с вакуумными задвижками 28, 29, 30. Камера 1, соединенная с конденсором 8, через трубопровод 31 и вакуумную задвижку 32 подсоединена к вакуумному насосу 24, а камера 2, соединенная с конденсором 9, посредством трубопровода 33 с вакуумной задвижкой 34, подсоединена к вакуумному насосу 26. Устройство имеет пульт 35 для управления процессом сушки с ручной задачей регулируемого параметра и автоматическим поддержанием заданного значения. * Шебетник Г. Д. Патент РФ № 2119622
Сублимационная сушка: принципиальные схемы установок II. Промышленная установка сублимационной сушки УСС-5 Вакуум-сублимационная установка УСС-5 предназначена для сушки пищевых продуктов широкого ассортимента (творог с фруктовыми добавками, лук репчатый, шампиньоны, закусочные блюда, соки, напитки, первые и вторые кулинарно готовые обеденные блюда и др. ) путем замораживания и последующего перехода льда в пар (минуя жидкую фазу) при нагревании под вакуумом. ТТХ: загрузка: 2700… 3900 кг; продолжительность цикла сушки: 10… 15 ч; количество циклов в сутки: 2; производительность по сухому продукту: 1, 5 т/сут; температура нагревателей (минимальная/максимальная): 25 / 180°C; площадь поверхности сушильных лотков: 144 м 2; лотков в одном блоке : 240 нагревательных плит в одном блоке : 256 тележек в одном сублиматоре : 8 рабочая площадь поверхности десублиматора: 176 м 2; температура поверхности десублиматора: -40°C; теплоноситель: аммиак рабочее давлении в сублиматоре: 60 Па; мощность: 310 к. Вт. Установка состоит из трех блоковмодулей, каждый из которых включает в себя сублиматор и выносной десублиматор. Системы холодоснабжения, вакуумирования, подачи жидкого теплоносителя, автоматического контроля, регулирования и управления процессом являются общими для всей установки.
Сублимационная сушка: принципиальные схемы установок III. Установка сублимационной сушки «с комплексным использованием инертного (N 2) газа» (замораживание+теплоноситель+упаковка) 1. Предварительно продукт подвергается интенсивному замораживанию жидким инертным газом, например азотом, в криогенном скороморозильном агрегате туннельного типа 1. Замороженный таким образом продукт направляется в вакуумсублимационную сушилку 2 непрерывного действия 2. В случае выполнения нагревательного элемента сушилки из полупроницаемого материала подвод энергии к продукту осуществляется конвекцией путем просачивания через пористую поверхность молекул азота в слой продукта. Кроме конвективной составляющей энергоподвода , также обеспечивается транспортирующая роль нагретого в холодильной машине газа (перенос молекул воды с поверхности продукта). В свою очередь пары азота в нагревательном элементе охлаждаются замороженным продуктом (т. е. осуществляется отвод теплоты), что предусмотрено условием работы машины для сжижения газа. 3. Отработанный азот в скороморозильном агрегате и неконденсирующиеся газы из вакуум-насоса подаются в мембранный аппарат 5, где инертный газ отделяется от Схема установки: 1 - криогенный скороморозильный сопутствующих газов и подается в упаковочный автомат 6 для агрегат туннельного типа, 2 - сушилки вакуумсублимационной, 3 - машина для сжижения газа, 4 – длительного хранения в его среде в герметичной упаковке азотная ловушка, 5 - аппарат мембранный, 6 - сублимированного продукта. упаковочный автомат. * Добромиров В. Е. и др. Патент РФ № 2458300
Сублимационная сушка: принципиальные схемы установок Атмосферная сублимационная сушка Развитием метода классической вакуумной сублимационной сушки является атмосферная сублимационная сушка, т. е. сублимационная сушка в активном гидродинамическом режиме, которая объединяет преимущества процессов сублимации (высокое качество продукта) и активной гидродинамики (более высокая скорость и низкая стоимость процесса). * Mumenthaler M. , Leuenberger H. // Int. J. Pharm. , 1991, 72(2), 97. * Leuenberger H. // J. Nanoparticle Research. , 2002, 4, 111
Сублимационная сушка: принципиальные схемы установок Атмосферная сублимационная сушка Принципиальная схема первой установки атмосферной сублимационной сушки. Обозначения: 1. Камера сушки, 2. Форсунка, 3. Нагреватель, 4. Раствор для распыления, 5. Система фильтров, 6. Клапан 7. Воздушный фильтр, 8. Вентилятор, 9. Холодильник и конденсор, 10. Нагреватель, 11. Обводная труба 12. Подача распыляющего газа в форсунку
Сублимационная сушка: принципиальные схемы установок Атмосферная сублимационная сушка (а в России? ) Схема экспериментальной установки для сублимационной сушки в условиях активной гидродинамики: 1 – компрессор; 2 – вентиль; 3 – воздушный фильтр; 4 – осушитель воздуха; 5 – вентиль; 6 – трубчатый теплообменник; 7 – электрический подогреватель воздуха; 8 – сублимационная камера фонтанирующего слоя; 9 – рубашка; 10 – фильтры. * Н. В. Меньшутина и др. // Вестник МИТХТ, 2011, 6(1), с. 74 -78.
Сублимационная сушка: принципиальные схемы установок Атмосферная сублимационная сушка (а в России? ) Образцы маннитола, полученные методом АСС. Сравнительный анализ распределения частиц по размерам после ВСС и после АСС. * Н. В. Меньшутина и др. // Вестник МИТХТ, 2011, 6(1), с. 74 -78.
Обзор экспериментальных методов, применяемых для определения параметров процесса сублимационной сушки. Иллюстрация негативных эффектов, возникающих при недооценке важности определения этих параметров
Почему технология производства конкретного лекарственного препарата настолько консервативна? FDA (USA): для каждого препарата еще до его выпуска на рынок регламентируется какая упаковка будет выбрана и почему (материал флакона (стекло/полимер; темное/прозрачное), объем и форма, объем флакона по отношению к объему препарата, материал и форма крышки и т. д. Не говоря уже о наполнителях и их концентрации… И попробуйте что-нибудь поменять… 77% Сравнение коэффициентов теплопроводности различных флаконов Злые Вы… А почему? 75% 66% ( * одна из причин) Влияние формы крышки на интенсивность удаления льда. Эксперимент: 3 часа при Р=1 мбар. Без крышки: 100 % удаление.
Вместо предисловия… Увеличение числа компонентов (N) «растворителя» N = 1 Растворитель с относительно высоким положением (T, P) тройной точки 3 2 Вода – растворитель 1 Вода - растворитель 1 - растворитель 2 ОБЩЕЕ ДЛЯ ВСЕХ СЛУЧАЕВ: 1. Полиморфизм компонентов (растворители и растворенные вещества) исследуемых систем 2. Аморфизация компонентов исследуемых систем 3. Стеклование растворителя при охлаждении (глицерин) 4. Стеклование раствора при охлаждении (растворы сахаров, полимеров и т. д. ) 5. Образование твердых растворов
Увеличение числа компонентов (N) «растворителя» + 1 РВ = двухкомпонентная система N = 1 3 2 Растворитель с относительно высоким положением (T, P) тройной точки Может быть так: А может и так: Возможно существенное снижение температуры плавления эвтектической смеси по сравнению с температурами плавления исходных компонентов Ситуация осложняется при образовании в системе нескольких гидратов (в случае водных растворов) или сольватов 1 1. Взаимодействие «растворитель - РВ» Также бонусом идут: 1. Полиморфизм компонентов (растворители и растворенные вещества) исследуемых систем 2. Аморфизация компонентов исследуемых систем 3. Стеклование растворителя при охлаждении (глицерин) 4. Стеклование раствора при охлаждении (растворы сахаров, полимеров и т. д. ) 5. Образование твердых растворов (только для NH 4 F в случае водных растворов)
Увеличение числа компонентов (N) «растворителя» N = Вода – растворитель 1 1 2 3 Еще ничего не добавили, но уже есть проблемы… Дифрактограммы замороженного раствора ацетон-вода (30 масс. % воды) при различных температурах в условиях атмосферного (a) и пониженного (b) (P < 5· 10 -2 мм. рт. ст. ) давлений. Положения рефлексов гидрата ацетона КС-II и льда Ih приведены внизу рисунка * R 1 – лед Ih, R 2 – обогащенная ацетоном жидкость, R 3 – замороженная обогащенная водой жидкость. * Malsam J. , Aksan A. // J. Phys. Chem. B. , 2010, 45, 4238 -4245 * Ogienko А. G. , Boldyreva Е. V. , Manakov А. Yu. , Boldyrev V. V. , et al. // Pharmaceutical Research, 2011, 28, 3116 -3127.
Увеличение числа компонентов (N) «растворителя» N = 1 2 3 Еще ничего не добавили, но уже есть проблемы… Вода – растворитель 1 Фазовая диаграмма системы ТБСвода по данным * Kasraian K. , De. Luca P. P. // Pharm. Res. , 1995, 12, 484 А где еще один гидрат? Порошковые дифрактограммы быстро замороженных растворов ТБС-вода при различном содержании при атмосферном давлении. Положения рефлексов дигидрата ТБС и льда Ih приведены внизу рисунков; * - обозначены наиболее сильные рефлексы фазы ТБС· 7 Н 2 О. * ТБС = трет-бутиловый спирт * Зевак Е. Г. // Материалы диссертации
Увеличение числа компонентов (N) «растворителя» + 1 РВ = трехкомпонентная система N = 2 1 Вода – растворитель 1 3 Добавим… Может быть так: А может и так: ? Ацетон - вода Тетрагидрофуран - вода Дифрактограммы замороженных растворов парацетамола при различных температурах в условиях атмосферного и пониженного давлений. Положения рефлексов гидратов КС-II и льда Ih приведены внизу рисунков; * - рефлексы тригидрата парацетамола
Увеличение числа компонентов (N) «растворителя» + 1 РВ = трехкомпонентная система N = 1 2 3 Вода – растворитель 1 Возможно существенное снижение температуры плавления эвтектической смеси еще до добавления РВ Неполное образование двойного соединения (фазовый состав приготовленной замороженной смеси не соответствует таковому в конкретной точке на диаграмме) Метастабильные соединения 1. Взаимодействие «вода – растворитель 1» 2. Взаимодействие «вода - РВ» 3. Взаимодействие «растворитель1 - РВ» 4. Взаимодействие «вода – растворитель 2 - РВ» Образование тройных соедиений Также бонусом идут: 1. Полиморфизм компонентов (растворители и растворенные вещества) исследуемых систем 2. Аморфизация компонентов исследуемых систем 3. Стеклование растворителя при охлаждении (глицерин) 4. Стеклование раствора при охлаждении (растворы сахаров, полимеров и т. д. ) 5. Образование твердых растворов 4
Увеличение числа компонентов (N) «растворителя» + 1 РВ = четырехкомпонентная система N = Вода - растворитель 1 - растворитель 2 1 2 3 Еще ничего не добавили, но уже ничего не понятно…. Перебираем возможные варианты строения фазовой диаграммы с образованием ОДНОГО! КОНГРУЕНТНО ПЛАВЯЩЕГОСЯ тройного соединения. Допущение: РАССЛАИВАНИЯ нет; образования ТВЕРДЫХ РАСТВОРОВ нет.
Увеличение числа компонентов (N) «растворителя» + 1 РВ = четырехкомпонентная система N = Вода - растворитель 1 - растворитель 2 3 2 1 Еще ничего не добавили, но уже ничего не понятно…. Тройные соединения Неполное образование двойных и тройных соединений (фазовый состав приготовленной замороженной смеси не соответствует таковому в конкретной точке на диаграмме) Порошковые дифрактограммы замороженных растворов ТГФ-ТБС-вода при различных температурах. Положения рефлексов клатратного гидрата КС-II, дигидрата ТБС и льда Ih приведены внизу рисунков; * - обозначены наиболее сильные рефлексы фазы ТБС· 7 Н 2 О. Метастабильные соединения * Зевак Е. Г. // Материалы диссертации
Увеличение числа компонентов (N) «растворителя» N = 1 Вода - растворитель 1 - растворитель 2 1. Взаимодействие «вода – растворитель 1» 2. Взаимодействие «вода-растворитель 2» 3. Взаимодействие «растворитель1 - растворитель2» 4. Взаимодействие «вода - растворитель1 – растворитель 2» 3 2 Добавили, лучше б не добавляли…. 11 + все комбинации соответствующих двух-, трех- и четырех- компонентных систем с участием РВ. Также бонусом идут: 1. Полиморфизм компонентов (растворители и растворенные вещества) исследуемых систем 2. Аморфизация компонентов исследуемых систем 3. Стеклование растворителя при охлаждении (глицерин) 4. Стеклование раствора при охлаждении (растворы сахаров, полимеров и т. д. ) 5. Образование твердых растворов
Берем однокомпонентный растворитель (чистый) Стартовая точка: -10 °С: β-глицин + лед Ih а + b - а Твердая фаза, находящаяся в равновесии с раствором: α - глицин b Твердая фаза после проведения сублимационной сушки: β - глицин Не только потеря высокодисперсного состояния, но и самого продукта!!!
Берем двухкомпонентный растворитель Берем смешанный растворитель 70/30 (по максимальной растворимости), и больше ничего не учитываем… Зачем? Обычно для повышения концентрации исходного раствора Ну и получаем… А могло быть так… Изотермы растворимости парацетамола в смеси ацетон-вода Масштабный отрезок 10 мкм.
Берем двухкомпонентный растворитель (на самом деле думаем, что берем однокомпонентный…) Результат отрицательный: Слипание дисперсных частиц; перекристаллизация. Фазовая диаграмма системы 1, 4 -диоксан – вода. Положение метастабильной эвтектики показано пунктиром. Итогом неправильного хранения подобных растворителей может быть увеличение содержания воды до 5 масс. % и более. Что приведет к появлению жидкой фазы при более низких температурах, чем определенная нами критическая температура первой стадии сушки (для 2 серии образцов мелоксикама (a, b; c, d), полученные сублимационной сушкой замороженного распылением в жидкий азот раствора в 1, 4 диоксане (с различным содержанием воды). Первая стадия сушки: +5°С. Масштабный отрезок: а – 10 мкм; b, d – 5 мкм; c – 15 мкм.
Берем двухкомпонентный растворитель Причины: 1. Создание ТДС «ЛВ-носитель» плохорастворимого в воде ЛВ (хотя бы знаем, на что идем) 2. Взяли ДМСО “as is” Иллюстрация зависимости растворимости ЛВ в смешанном растворителе ДМСО-вода в зависимости от содержания воды. Очень жесткие (и мало выполнимые) требования к температуре первой стадии сушки!!! Результат отрицательный: * Rasmussen D. H. , Mac. Kenzie A. P. Nature, 1968, 220, 1315
Выбор параметров охлаждения (скорость + концентрация) 4 1 2 3 Медленное охлаждение (! не бесконечно медленное) приведет к образованию: 1: Крупные кристаллы льда + смесь мелких кристаллов льда и кристаллогидрата Ni(NO 3)2· 9 H 2 O 2: Смесь мелких кристаллов льда и Ni(NO 3)2· 9 H 2 O 3: Сростки крупных кристаллов Ni(NO 3)2· 6 H 2 O и Ni(NO 3)2· 9 H 2 O, смесь мелких кристаллов льда и Ni(NO 3)2· 9 H 2 O Медленное охлаждение растворов Ni(NO 3)2 различной концентрации 4: Крупные кристаллы Ni(NO 3)2· 4 H 2 O, смесь мелких кристаллов Ni(NO 3)2· 4 H 2 O и Ni(NO 3)2· 6 H 2 O Задача: заброс ФТ системы в субсолидусную область с желательно меньшим количеством сосуществующих фаз!!!
Выбор параметров охлаждения (скорость) 1: Единственный эндотермический эффект, отвечающий эвтектической кристаллизации всего раствора. 2: Т 1– кристаллизация части воды с образованием льда; Т 2 – кристаллизация оставшейся части раствора, обогащенной растворенным веществом по отношению к исходному. 3: Т 1– кристаллизация части воды с образованием льда; стеклование оставшейся части раствора, обогащенной растворенным веществом по отношению к исходному. Кривые ДТА, скорости охлаждения: 1: 1 K/мин; 2: 5 K/мин; 3: 20 K/мин; Три варианта замораживания, в зависимости от скорости охлаждения 1) Малые скорости охлаждения: (~ 1 - 5 K/мин) Квазиравновесная кристаллизация 2) Высокие скорости охлаждения: (~ 5 - 104 K/мин) Кристаллическая фаза + стеклообразная фаза 3) Сверхвысокие скорости охлаждения: (> 104 K/мин) Стеклообразная фаза Замораживание растворов Ni. SO 4 эвтектической концентрации с различной скоростью * Третьяков Ю. Д. и др. Основы криохимической технологии. М. : Высшая школа, 1978
Выбор параметров охлаждения (скорость) Использование малых скоростей охлаждения дает возможность сократить время первой стадии сушки Электронные микрофотографии образцов лактозы, полученные сушкой 1% раствора, замороженного со скоростью: (а): 1 K/мин; (b): 150 K/мин. Использование больших скоростей охлаждения дает возможность получить высокопористый продукт Изменение морфологии высушенного образца ( «коллапс» ) (а), и отсутствие изменения (b) даже при хранении в условиях высокой влажности. .
Определение критических параметров сушки Температура расстекловывания (glass transition temperature, TG) - температура, при достижении которой происходит переход стеклообразной фазы в метастабильную жидкость, из которой при дальнейшем повышении температуры может происходить крио-кристаллизация растворителя, или растворенного вещества, или промежуточных соединений (ТС). Особенностью криокристаллизации является то, что она протекает при более низких температурах, чем кристаллизация эвтектики (TE) (ТМ – метастабильное продолжение кривой ликвидус). Sample A: неправильно выбранные условия сушки Sample B: правильно выбранные условия сушки Диаграмма состояния системы лактоза-вода (упрощенно).
Определение критических параметров сушки (методами микроскопии и термического анализа) Удаление растворителя из высоковязкого «сиропа» (+ при низких температурах) протекает значительно медленнее, что делает проведение сублимационной сушки практически невозможным. Превышение ТС в процессе сушки; Правильно выбранные условия; Превышение ТЕ в процессе сушки Визуальное определение критической температуры сушки: Freeze-Drying Microscopy «Cублимационная сушка in vivo» Диаграмма состояния системы ПВП-вода (ДСК). Электронные микрофотографии образцов: А: Превышение ТС в процессе сушки; В: Правильно выбранные условия. * http: //www. biopharma. co. uk
Определение критических параметров сушки (методами микроскопии и термического анализа) Принципиальная схема установки: 1 – жидкостный криотермостат; 2 - вакуумируемая ячейка с охлаждаемым держателем; 3 - вакуумный насос; 4, 5 - система регулирования температуры (парами холодного азота); 6 - сосуд Дьюара; 7 - измеритель температуры; 8 – видеокамера; 9 - монитор
Определение критических параметров сушки Микроскопия in vivo замороженного раствора Na. Cl: что происходит после превышения ТЕ. Наблюдение за процессом образования аморфного состояния и кристаллизации раствора маннита при нагревании после замораживания до -30°С.
Определение критических параметров сушки (регистрация фазовых превращений при проведении сублимационной сушки с использованием СИ ) Внешний вид станции Принципиальные схемы камеры для проведения исследований и держателя образцов. Применение синхротронного излучения для регистрации фазовых превращений, происходящих при контролируемом повышении температуры замороженных водных растворов фосфатных буферов с добавлением глицина * R. Suryanarayanan et al. // Pharmaceutical Research, 2009, 26, 1596
Определение критических параметров сушки (регистрация фазовых превращений при проведении сублимационной сушки с использованием СИ )
Определение критических параметров сушки Проблема: Кристаллизация используемого наполнителя (маннит) вызывает кристаллизацию льда, что приводит к разрушению флакона при сублимационной сушке (-25°С). Охлаждение 9, 1 % раствора D-маннита с различными скоростями (А: 5 K/мин; B: 0, 5 K/ мин) и последующим нагреванием Решение: Медленное охлаждение предотвращает образование стеклообразной фазы, кристаллизация которой вызывает разрушение флакона вследствие значительного изменения объема. * Milton N. et al. // J. Pharm. Sci. , 2007, 96, 1848
Практическое применение метода сублимационной сушки для получения метастабильных полиморфных модификаций, упаковочных комплексов молекулярных кристаллов, твердых дисперсных систем (двух- и более компонентных) и высокодисперсных порошков различных веществ
Высокодисперсные порошки Сублимационная сушка не только для фармацевтической и пищевой промышленности… Криохимическая технология Технология, основанная на сочетании низко- и высокотемпературного воздействия. Представляет собой комплекс процессов, среди которых основным является быстрое замораживание растворов солей материалообразующих компонентов, позволяющее сохранить присущую исходному раствору высокую химическую гомоненность в твердой фазе. Используется для получения твердофазных реагентов и материалов, обладающих специфическими магнитными (ферриты), электрическими (твердые электролиты, пьезокерамика), химическими (катализаторы, адсорбенты), оптическим и механическими (прозрачная оксидная керамика) свойствами и т. д. *http: //www. ceramtec. ru http: //www. zdnet. com
Схема криохимической технологии оксидных материалов Приготовление растворов индивидуальных солей Смешивание растворов Криокристаллизация Криоэкстрагирование Сублимационная сушка Криоосаждение Дегидратация солевого продукта Термическая обработка продуктов криохимического синтеза Приготовление пресс-порошка, формование, спекание, дополнительная термическая обработка – получение готового изделия *Третьяков Ю. Д. и др. Основы криохимической технологии
Криохимическая технология: применение Использование прекурсоров, полученных криохимическим способом Электронные микрофотографии образца нанопорошка La 9. 33 Si 6 O 26, полученного обжигом криогранул *A. Chesnaud et al. // Chem. Comm. , 2007, 1550
Криохимическая технология: применение Использование прекурсоров, полученных криохимическим способом Изучение процесса термолиза криогранул Только оптимальный подбор способа получения прекурсора и его последующего обжига приводит к желаемому результату. *Y. Rabinovitch et al. // J. Mat. Proc. Technol. , 2008, 199, 314
Криохимический синтез Смешанные кристаллы мелоксикама с карбоновыми кислотами Метод: Охлаждение раствора на лежащей в жидком азоте медной пластине + Сублимационная сушка Фрагмент структуры смешанного кристалла «мелоксикам : янтарная кислота» Образцы замороженного раствора мелоксикама и янтарной кислоты в 1, 4 -диоксане. «Стекло» и замершие капли после разделения.
Криохимический синтез Сравнение порошковых дифрактограмм полученных образцов ( 1 – получен сублимационной сушкой отобранного «стекла» , 2 - получен сублимационной сушкой твердой фазы, отделенной после отогрева «стекла» ) с теоретическими дифрактограммами, рассчитанными на основании кристаллографических данных для смешанного кристалла мелоксикама с янтарной кислотой (3) и чистого мелоксикама (4)
Небольшое отступление – высокодисперсный мелоксикам Удельная площадь поверхности (сорбция/десорбция N 2): Высокодисперсный мелоксикам (субл. сушка) – 12, 8 ± 0, 3 м 2/г. Смешанный кристалл (субл. сушка) - 17, 8 ± 0, 6 м 2/г. Смешанный кристалл (solvent drop grinding) - 5, 9 ± 0, 1 м 2/г. Исходная субстанция – 1, 16 ± 0, 01 м 2/г. Сравнение насыпных объемов высокодисперсного мелоксикама и исходной Кривые растворения образцов мелоксикама: 1 – высокодисперсный мелоксикам, полученный сублимационной сушкой замороженного субстанции. Навески по 0. 29 г. Объем раствора; 2 –исходный мелоксикам емкости ~20 мл. Примечание: это не фармакопейный тест (избыток ЛВ по отношению к взятому кол-ву растворителя).
Криохимический синтез Электронные микрофотографии образцов смешанных кристаллов мелоксикама с янтарной кислотой, полученных методом «замороженных растворов» (A, C), механохимическим методом (B) и исходного мелоксикама (D). Электронные микрофотографии образцов высокодисперсного мелоксикама, полученного сублимационной сушкой замороженных растворов. Масштабный отрезок: А – 2 мкм; В – 1 мкм.
Криохимический синтез Сравнение динамики растворения образцов мелоксикама и смешанных кристаллов мелоксикама, приготовленных различными методами
Криохимический синтез Соединения включения с циклодекстринами Строение α-, β- и γ- циклодекстринов. * Seo E. J. et al. // Journal of Microencapsulation, 2010, 27(6), 496
Криохимический синтез Соединения включения с циклодекстринами Концентрация ЛВ в растворе в зависимости от времени * Pedersen M. // Drug Dev. Ind. Pharm. , 1997, 23(3), 331 Изменение концентрации циперметрина в растворе при растворении реактива и комплексов с β-циклодекстрином различного состава. * Orgovanyi J. et al. // J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. , 2009, 63, 53
Ненаркотические анальгетики: ибупрофен Цель: быстрорастворимые формы ибупрофена. Почему? Ибупрофен – нестероидное противовоспалительное средство (НПВС), обладающее анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Для лекарственных препаратов, имеющих в своем составе активный ингредиент II класса БКС, высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы является лимитирующей стадией попадания их в системный кровоток. Эти вещества являются классическими объектами исследований с целью создания улучшенных лекарственных форм, поскольку именно для них наибольшее значение имеют кристаллическое состояние, размер и морфология частиц исходной субстанции. 2010 год: Рынок ГЛС составил 202, 25 млрд. руб ибупрофен
Ненаркотические анальгетики: ибупрофен Цель: быстрорастворимые формы ибупрофена. Почему? Причина № 1. Исследование эффективности снятия боли в домашних условиях после неосложненных переломов рук у детей показали, что ибупрофен проявил себя не менее эффективно, чем парацетамол с кодеином. В группе ибупрофена результаты были несколько лучше, чем приеме парацетамола с кодеином, а также было меньше побочных эффектов (29, 5 % vs 50, 9 %). Снижение влияния мешающего действия боли при различных занятиях Сравнение количества побочных эффектов и их спецификация (термины: тошнота, рвота, сонливость, головокружение, запор) *Drendel A. L. et al. // Annals of Emergency Medicine, 2009, 54(4), 553 -560
Ненаркотические анальгетики: ибупрофен Цель: быстрорастворимые формы ибупрофена. Почему? Причина № 2. Уровень абсорбции при использовании растворимых таблеток ибупрофена выше, чем при использовании обычных. Однако, несмотря на эти преимущества, широко рекламируемые «шипучие таблетки» имеют ряд ограничений: их применение может вызвать осложнения у лиц с заболеваниями ЖКТ; их нельзя давать маленьким детям (отдельно отметим, что для этой группы пациентов (и их родителей) особенно важна скорость растворения и усвоения, а значит, и быстрое действие болеутоляющего/жаропонижающего средства). Эту нишу на рынке лекарственных форм ибупрофена занимают суспензии (обычно содержащие ~ 100 мг ибупрофена в 5 мл), наиболее удобные для приема внутрь самыми маленькими пациентами: их легко дозировать, терапевтическая доза лекарственного средства содержится в сравнительно малом объеме «носителя» , наличие маскирующих вкус добавок. Концентрация ибупрофена в плазме крови после введения различных препаратов ибупрофена *Dewland P. M. et al. // BMC Clinical Pharmacology 2009, 9: 19
Ненаркотические анальгетики: ибупрофен Выбор условий сушки Дифрактограммы замороженных растворов ибупрофена в смешанных растворителях «легкокипящая жидкость-вода» при различных температурах. Рассчитанные на основании монокристальных данных положения рефлексов клатратного гидрата 1, 4 -диоксана и ацетона КС-II, гексагонального льда и высокотемпературной полиморфной модификации 1, 4 диоксана приведены внизу рисунка. х – обозначены рефлексы ибупрофена.
Ненаркотические анальгетики: ибупрофен Образцы высокодисперсного ибупрофена (a), в сравнении с поликристаллическим образцом исходной субстанции (b). Масштабный отрезок: a - 50 мкм. ; b - 500 мкм. Дифракционный эксперимент, подтверждающий отсутствие преимущественной ориентации кристаллитов в частицах ибупрофена, полученных в данной работе (a, b – дифракционные картины образцов порошка высокодисперсного ибупрофена и исходной субстанции ) Удельная площадь поверхности (сорбция/десорбция N 2): Высокодисперсный ибупрофен – 2, 6 ± 0, 1 м 2/г. Исходная субстанция – 0, 05 ± 0, 01 м 2/г.
Ненаркотические анальгетики: ибупрофен Размер частиц ибупрофена, входящих в состав суспензий для детей ничем не отличается от исходных субстанций, используемых для приготовления лекарственных форм в виде таблеток … Сравнение размеров частиц ибупрофена, содержащихся в лекарственной форме в виде суспензии (один из продаваемых в России лекарственных препаратов) (a), и суспензий в силиконовом масле образцов исходной субстанции (b) и высокодисперсного ибупрофена, приготовленных из различных смесей растворителей (c - d).
Ненаркотические анальгетики: ибупрофен : =? : ? Выбор очевиден… : ) Динамика растворения образцов высокодисперсного ибупрофена и исходной субстанции * Решение о выдаче патента (от 25. 03. 2013) по заявке № 2012130383 от 17. 07. 2012 г. на получение патента РФ «Способ получения высокодисперсного ибупрофена» . Болдырева Е. В. , Огиенко А. Г. , Болдырев В. В. и др.
Ненаркотические анальгетики: парацетамол (также использовался как модельный объект при разработке ЛФ для использования в порошковых ингаляторах) Парацетамол (прессуемая моноклинная форма) 1, 4 -dioxane Легкокипящая жидкость – вода * ! (ацетон, этанол, диоксан, ТГФ) Литературные данные: “FGH Paracetamol” Fachaux, J. -M. ; Guyot-Hermann, A. -M. ; Guyot, J. -C. ; Conflant, P. ; Drache, M. ; Veesler, S. ; Boistelle, R. Pure Paracetamol for direct compression Part I. Development of sintered like crystals of Paracetamol. // Powder Technology 1995, 82, 123 -128. Изотермы растворимости парацетамола в смеси ацетон-вода * Granberg R. A. , Rasmuson Å. C. // J. Chem. Eng. Data, 2000, 45, 478
Начальный этап исследований На основании дифракционных исследований процессов, происходящих при отжиге замороженных растворов, был разработан способ получения высокодисперсных порошков моноклинной полиморфной модификации парацетамола, способных к прессованию без использования наполнителей !!! Основное требование: сосуществование только твердых фаз в процессе сушки !!! Технологические характеристики: 15 мкм + *Ogienko А. G. , Boldyreva Е. V. , Manakov А. Yu. , Boldyrev V. V. , et al. // Pharmaceutical Research, 2011, 28, 3116 -3127. * Патент РФ № 2449777. Огиенко А. Г. , Болдырева Е. В. , Манаков А. Ю. , Болдырев В. В. и др.
Ненаркотические анальгетики: парацетамол * * (теперь как модельный объект) T: от – 196 о. С, P: 1 атм. 4 -ая станция ВЭПП-3 ЦКП СЦСТИ *Огиенко А. Г. , Болдырева Е. В. и др. // Известия РАН Серия Физическая, 2013, 77(2), 153. T: от – 120 о. С, P: моделирование процесса сушки Bruker D 8 Advance с низкотемпературной приставкой ТТК 450 Anton Paar *Огиенко А. Г. , Болдырева Е. В. и др. // ДАН, 2012, 444, 514
Физико-химические основы метода Иллюстрация выбора оптимального соотношения растворителей и условий сушки * При охлаждении оба компонента исходного раствора связываются в одно твердое соединение, гидрат КСII, где молекулы воды образуют каркас, показанный на рисунке а) в виде упаковки полиэдрических полостей, построенный из молекул воды, где вершины – атомы кислорода, ребра – водородные связи, а в полостях размещены «гости» – молекулы растворителя; б) фазовая диаграмма системы тетрагидрофуран (ТГФ) – вода, состав образующегося в системе гидрата выделен цветом. * Температура первой стадии сушки лимитируется в общем случае TE подсистемы «гидрат – лед» (TE = 1. 4 o. C ); дополнительные ограничения обусловлены спецификой используемых веществ-носителей (TE, Tg)
Ненаркотические анальгетики: парацетамол * Характеризация новой высокодисперсной формы модельного ЛВ… Сравнение насыпных объемов высокодисперсного парацетамола и исходной субстанции. Навески по 1. 0 г. Объем емкости 20 мл. Агломерат частиц парацетамола в виде шара, получающийся при удалении растворителей сублимацией из замерзших капель Удельная площадь поверхности (сорбция/десорбция N 2): Высокодисперсный парацетамол – 2, 4 ± 0, 1 м 2/г. Исходная субстанция – 0, 13 ± 0, 01 м 2/г.
Ненаркотические анальгетики: парацетамол * Характеризация продукта Высокодисперсный образец Теоретическая дифрактограмма P 21/n a = 12. 93 (4) Å, b = 9. 40 (1) Å, c = 7. 10 (2) Å, β=115. 9 (2)o Субстанция
Ненаркотические анальгетики: парацетамол * Динамика растворения : ( Класс III Растворимость + Проницаемость - В обеих использованных средах (вода и 0. 1 M HCl), уже на 2 -ой минуте достигается 100%-ое растворение образцов высокодисперсного парацетамола, полученных новым методом, так что его концентрация в растворе при этом более, чем в 5 раз превышает концентрацию в растворе при растворении исходной субстанции, достигаемую за такое же время. Для сравнения, полное растворение исходной субстанции в тех же условиях достигается только через 20 минут после начала эксперимента. Динамика растворения образцов парацетамола в различных средах (a: вода; b: 0. 1 M HCl): 1 - полученный в данной работе, 2 - товарный реактив моноклинного парацетамола.
Ненаркотические анальгетики: парацетамол * Сверхпрочные таблетки !!! ими можно стрелять, и это единственное достойное применение : ) Вид таблеток после эксперимента: Вверху: коммерческая форма, Внизу: высокодисперсный парацетамол Сравнение прочности таблеток, приготовленных прессованием высокодисперсного парацетамола и исходной субстанции (сравнение с литературными данными). а: 1, 2 – поликристаллический образец ромбической формы (фракции: <200 мкм и 200 -400 мкм, соответственно); 3 – поликристаллический образец моноклинной формы (фракция: 200 -400 мкм); 4 - моноклинная форма, получен распылительной сушкой; 5 – моноклинная форма, получен в данной работе (растворитель: тетрагидрофуран – вода); 6 – исходная субстанция; 7 - моноклинная форма, получен в данной работе (растворитель: ацетон – вода). *Зевак Е. Г. , Огиенко А. Г. , Болдырева Е. В. и др. // Химическая технология, 2013, 14, 480
Ненаркотические анальгетики: парацетамол * СЭМ Необычная форма агломератов и частиц… СИ 200 МПа 300 МПа ? ? ? Таблетка, пучок ортогонален основанию Снимки сколов таблеток, приготовленных прессованием высокодисперсного парацетамола, при различных усилиях на поршне ! Целевого продукта в растворе: около 11 масс. % ! Порошок исходной субстанции
Ненаркотические анальгетики: парацетамол * Необычная форма агломератов и частиц… Образцы высокодисперсного парацетамола, полученные сублимационной сушкой замороженных растворов, по сравнению с поликристаллическим образцом исходной субстанции
Твердые дисперсные системы I. Твердые формы для вдыхания (1 ЛВ в композиции) Носитель: глицин Твердая форма для вдыхания (2, 5 мг. композиции содержат 50 мкг. ЛВ) Сальбутамол (основание) 100 мкм Будесонид Метод: диспергация в «матрице» легко растворимого «носителя» Проблемы: Агломерация микронизированных образцов, плохая смачиваемость, мало растворим в воде. Сравнение насыпных объемов полученной композиции и исходных субстанции. Навески по 465 мг. Объем емкости 20 мл. Примерно 180 разовых доз.
Твердые дисперсные системы I. Твердые формы для вдыхания (1 ЛВ в композиции (сальбутамол)) Характеризация композиций комплексом физико-химических методов: СЭМ Удельная площадь поверхности: Композиция 1 (2, 1% сальбутамола) – 24, 4 ± 0, 5 м 2/г. Композиция 2 (17, 6 % сальбутамола, далее «концентрат» ) – 29, 1 ± 0, 6 м 2/г. Глицин – 9, 8 ± 0, 1 м 2/г. Глицин (реактив) – 0, 02 ± 0, 01 м 2/г. * Zevak E. G. et al. // RDD Europe 2013, vol. 2, 329
Твердые дисперсные системы I. Твердые формы для вдыхания (1 ЛВ в композиции Сравнение насыпных объемов полученных композиций и исходных субстанций товарного реактива будесонида и αглицина А: образцы композиции будесонид-глицин (2, 3 масс. % будесонида) (слева) и исходных товарного реактива будесонида и α-глицина (справа). Навески по 0. 14 г. В емкости 7 мл. содержится более 60 разовых доз по 50 мкг. ; Б: образцы композиции будесонид-глицин (9, 7 масс. % будесонида) (слева) и исходных товарного реактива будесонида и α-глицина (справа) (будесонид)) Электронные микрофотографии образцов композиции будесонид-глицин (2, 3 масс. % будесонида)) и отдельных фрагментов, образовавшихся при разрушении агломератов. В отличие от порошков микронизированных субстанций, либо готовых форм, получаемых другими методами (например, механическим диспергированием), наши композиции не склонны к агрегации при хранении и характеризуются чрезвычайно низкой насыпной плотностью. Это дает возможность их дозирования с высокой точностью в порошковых ингаляторах.
Твердые дисперсные системы I. Твердые формы для вдыхания (1 ЛВ в композиции (будесонид)) Характеризация композиций комплексом физико-химических методов: РФА Сравнение порошковых дифрактограмм исходных субстанций и полученных образцов. а – поликристаллический образец будесонида; b – поликристаллический образец исходного αглицина; с - образец β–глицина, полученного в тех же условиях, что и вышеуказанные фармацевтические композиции; d –- фармацевтическая композиция будесонида с глицином. * Заявка № 2013135822 от 30. 07. 2013 на получение патента РФ «Высокодисперсная фармацевтическая композиция будесонида с бета-глицином и способ ее получения» Огиенко А. Г. , Зевак Е. Г. , Болдырева Е. В. и др.
Твердые дисперсные системы I. Твердые формы для вдыхания (1 ЛВ в композиции (сальбутамол)) Характеризация композиций комплексом физико-химических методов: РФА Отсутствие на дифрактограммах образцов композиций иных рефлексов, кроме соответствующих фазе β‑глицина, говорит об отсутствии иных кристаллических фаз в композициях. Отсутствие систематического сдвига рефлексов в область малых углов исключает возможность образования твердого раствора сальбутамола на основе β‑глицина. Порошковые дифрактограммы : а) поликристаллического образца сальбутамола, приготовленного перекристаллизацией из этанола; б) фармацевтической композиции «сальбутамол-глицин» ( «концентрат» ); в) фармацевтической композиции «сальбутамол-глицин» в форме порошка для в капсульных порошковых ингаляторах; г) образца β–глицина, полученного в тех же условиях, что и вышеуказанные фармацевтические композиции.
Характеризация композиций комплексом физикохимических методов: ДСК Плавление чистого сальбутамола (синий) и физической смеси сальбутамола (17 масс. % сальбутамола) с бета-глицином (красный). Пик плавления сальбутамола (159, 4°С), хорошо видимый в случае физической смеси (17 масс. % сальбутамола), не просматривается в обоих типах композиций, что свидетельствует об отсутствии в них индивидуальной кристаллической фазы сальбутамола. Плавление чистого будесонида (синий) и фармацевтической композиции «будесонид-глицин» .
Сравнение устойчивости композиций: фазовый переход β - α при нагревании 67 -117 o. C 200 мкм Boldyreva E. V. et al. // J Cryst Growth, 2002, 241, 266 -268. ! ! Minkov V. S. , Drebushchak V. A. , Ogienko A. G. , Boldyreva E. V. “Decreasing particle size helps to preserve metastable polymorphs. A case study of DL-cysteine” // Cryst. Eng. Comm, 2011, V. 13(13), p. 4417 -4426. 150 -200 o. C
200 -225 o. C Сравнение устойчивости композиций: фазовый переход β - α при нагревании Основной результат: подтверждение гипотезы о равномерном распределении ЛВ в композициях Второстепенный результат: данный метод может представлять интерес для фармацевтической промышленности как способ создания высокоэффективных лекарственных форм на основе метастабильных полиморфных модификаций с более длительным сроком хранения.
Определение размеров частиц: 1. Зачем это надо? 2. Что это дает? Последовательность действий: 1. Получили некий порошок 2. Диспергировали (ультразвуковая ванна / пневматика) 3. Что-то там измерили (лазерная дифракция / микроскопия) 4. Далее: а) как это интерпретировать? б) как это поможет охарактеризовать наш образец? Ни как! в) какое отношение эти данные имеют к реальному Ни как! состоянию наших объектов и возможности доставки Ни какое! активного ингредиента композиции в легкие? Ключевой момент: Для стандартных образцов (полученных методами механического помола, SD, SCF), анализируемых стандартными методами, требуется предварительное разрушение агломератов до частиц предположительно исходного размера и стабилизация полученного состояния во времени (ПАВы для стабилизации суспензии; ударное воздействие сжатым воздухом с последующим микроанализом «впечанных» на пластину частиц порошка и т. д. ).
Твердые дисперсные системы I. Твердые формы для вдыхания (1 ЛВ в композиции (сальбутамол)) Определение респирабельной фракции daer. = d • ρ ½ а Каскадный импактор Андерсена dшара ~ 50 мкм RF: 59, 0 ± 5, 3% ED: 87, 6 ± 2, 1% Профиль аэродинамического распределения частиц композиции «сальбутамол-глицин» для использования в капсульных порошковых ингаляторах. С одной стороны, геометрические размеры получающихся агломератов достаточно велики (30 -70 мкм), что эффективно предотвращает агрегацию при хранении, а с другой - их пористая структура обеспечивает эффективное разбиение на отдельные фрагменты с приемлемым для доставки в легкие аэродинамическим диаметром вследствие чрезвычайно низкой насыпной плотности.
Твердые дисперсные системы I. Твердые формы для вдыхания (1 ЛВ в композиции (сальбутамол)) Определение респирабельной фракции + СЭМ Микрофотографии фрагментов пористых агломератов нанокомпозитов «сальбутамол-глицин» , иллюстрирующие предполагаемый механизм значительного увеличения респирабельной фракции полученной композиции (б, в). Масштабный отрезок: a – 1 мкм; b – 600 нм. При касании отдельным сферическим агломератом (или его фрагментом, образовавшегося при вращении капсулы в ингаляторе либо в воздушном потоке) влажной поверхности слизистых оболочек происходит прилипание только непосредственно контактирующих с поверхностью фрагментов, что не препятствует дальнейшему движению агломерата и обуславливает значительное снижение потери ЛВ при аэрозолизации по сравнению с частицами микронизированных субстанций. * Зевак Е. Г. , Огиенко А. Г. , Болдырева Е. В. и др. // Нанотехнологии и охрана здоровья, 2013
Твердые дисперсные системы I. Твердые формы для вдыхания (1 ЛВ в композиции (сальбутамол)) Электронные микрофотографии образцов высокодисперсной композиции «сальбутамол-лактоза» (a, b), высокодисперсной лактозы, полученной в тех же условия (c, d), исходных субстанций лактозы и микронизированного сальбутамола (f). Удельная площадь поверхности: «Композиция» : 36, 9 ± 0, 6 м 2/г. Лактоза: (контроль) – 12, 2 ± 0, 4 м 2/г; (субстанция) – 0, 14 ± 0, 02 м 2/г.
Твердые дисперсные системы I. Твердые формы для вдыхания (1 ЛВ в композиции (сальбутамол)) Характеризация композиций комплексом физико-химических методов: РФА+КР Аморфизация обоих компонентов композиции!!! Порошковые дифрактограммы полученных образцов Результаты экспериментов с использованием спектроскопии КР: а – поликристаллический образец сальбутамола, приготовленный перекристаллизацией из этанола; b – фармацевтическая композиция «сальбутамоллактоза» ( «концентрат» ); c – образец лактозы, полученной в тех же условиях, что и композиция «сальбутамол-лактоза» ( «концентрат» ); d – поликристаллический образец моногидрата лактозы (реактив).
Твердые дисперсные системы I. Твердые формы для вдыхания (1 ЛВ в композиции (сальбутамол)) Создание твердой лекарственной формы для вдыхания I вариант (грубодисперсный носитель) a-d – образцы готовой формы для вдыхания, комбинация подходов В+ (С+D); e – микронизированная субстанция АРI (склонность к агломерации); f – физическая смесь микронизированной субстанции API и носителя (лактоза моногидрат) Длительность механического воздействия: 15 сек. : ОК 60 сек. и более: : (
Твердые дисперсные системы I. Твердые формы для вдыхания (1 ЛВ в композиции (сальбутамол)) Создание твердой лекарственной формы для вдыхания II вариант (высокодисперсный носитель) a-f – образцы готовой формы для вдыхания, комбинация подходов (В+С)+ (С+D); * Патент РФ № 2504370 «Способ получения высокодисперсных фармацевтических композиций сальбутамола» . Опубликовано 20. 01. 2014. Бюл. № 2. Болдырева Е. В. , Огиенко А. Г. , Болдырев В. В. и др.
Приглашаем студентов для прохождения практики… Локация: Научно-образовательный центр «Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии» НГУ Лаборатория клатратных соединений ИНХ СО РАН Контакты : andyzcx +7 953 77 28 406 andreyogienko@gmail. com
Скачать презентацию Сублимационная сушка физико-химические аспекты аппаратное обеспечение и практическое
Субл_сушка_.ppt