Stuart J Connolly et al MAY 14 2009

Stuart J Connolly et al. MAY 14, 2009 VOL. 360 NO. 20 ACTIVE-A ATRIAL FIBRILLATION CLOPIDOGREL TRIAL WITH IRBESARTAN FOR PREVENTION OF VASCULAR EVENTS ANA GARCÍA CAMPOS. MIR IV Cardiología Complejo Hospitalario Universitario A Coruña

HIPÓTESIS Clopidogrel + AAS reducirá el riesgo de eventos cardiovasculares mayores comparado con AAS sola en pacientes con FA a los que no se quiere anticoagular.

ANTICOAGULANTES Y ANTIAGREGANTES EN FA • ACTIVE-W: AVit. K superior a Clopidogrel + AAS en prevención de eventos vasculares • > Hemorragia con Clopidogrel + AAS • SPORTIF: AAS + ACO no es superior a ACO en prevención de ictus, embolismo o IAM. • > Hemorragia mayor con AAS + ACO • Comparación Riesgo/Beneficio: • Variable según grupo de pacientes

ACTIVE-A Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico (580 centros en 33 países) 7. 554 pacientes

INCLUSIÓN ACTIVE-A y ACTIVE-W • FA en el momento de la inclusión ó • ≥ 2 episodios de FA intermitente en los últimos 6 meses sin historia de enfermedad cardiovascular • + de alto riesgo para ictus: Y al menos un factor – – – ≥ 75 años HTA a tratamiento Ictus, AIT o embolismo sistémico previo FEVI<45% Enfermedad vascular periférica 45 -74 años y DM / EAC

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ACTIVE-A y ACTIVE-W • Otra indicación de tratamiento con antagonistas de vitamina K o Clopidogrel. • Presencia de algún factor de riesgo para hemorragia: – Úlcera péptica documentada en los 6 meses previos. – Historia de hemorragia intracerebral – Trombocitopenia significativa (plaquetas < 50. 000 x 109 /litro) – Abuso de alcohol

ELEGIBLES Candidatos a tratamiento con Antagonistas Vit K ACTIVE I ACTIVE W No candidatos a Tratamiento con Antagonistas Vit K ACTIVE A NO CANDIDATOS A TTO CON Antagonistas de Vit K • Riesgos específicos de sangrado ü imposibilidad de cumplir con la monitorización del INR ü predisposición a caídas y TCE ü HTA persistente > 160/100 ü sangrado importante previo durante anticoagulación oral ü abuso importante de alcohol en 2 años previos ü úlcera péptica documentada entre 6 y 12 meses previos ü trombocitopenia ü necesidad de tto a largo plazo con AINEs. • Por indicación de su médico • Preferencia del paciente

7554 pacientes CLOPIDOGREL 75 mg/d + AAS 75 -100 mg/d n=3772 ACTIVE A PLACEBO + AAS 75 -100 mg/d n=3782 SEGUIMIENTO 3. 8 años Hasta noviembre 2008 -1 mes - el primer año /3 meses - desde el 2º año /6 meses

OBJETIVOS • OBJETIVO PRIMARIO cualquier EVENTO CARDIOVASCULAR MAYOR – IAM – Ictus – Embolismo sistémico (no en SNC) – Muerte de causa cardiovascular • OBJETIVOS SECUNDARIOS: – Componentes individuales del objetivo primario – Compuesto Objetivo Primario + Hemorragia mayor

DEFINICIONES • ICTUS: aparición súbita de un déficit neurológico focal de duración mayor a 24 horas • MUERTE CARDIOVASCULAR: cualquier muerte no claramente debida a una causa no vascular. • HEMORRAGIA MAYOR: cualquier sangrado evidente que requiere trasfusión de al menos dos unidades de sangre o cualquier sangrado evidente que cumple criterios de hemorragia grave (presencia de cualquiera de lo siguiente: hemorragia fatal, descenso de la hemoglobina de 5. 0 g/dl o mayor, hipotensión que requiere agentes inotrópicos, sangrado intraocular que lleva a pérdida sustancial de la visión, necesidad de intervención quirúrgica, hemorragia intracraneal sintomática, o que precisa trasfusión de cuatro unidades de sangre o más). • SANGRADO MENOR: cualquier sangrado no mayor asociado con la modificación del régimen del fármaco del estudio.

CARACTERÍSTICAS BASALES Grupos n Sexo masculino Historia de HTA Historia de Ictus o AIT Diabetes Mellitus Arteriopatía periférica Insuficiencia Cardiaca Congestiva Marcapasos CHADS 2 (score) 0 1 2 3 4 5 6 Historia de FA, tipo Permanente Paroxística Persistente 1) Clopidogrel + AAS n % 3772 2) AAS n 3782 % 2212 3217 499 734 105 58, 6% 85, 3% 13, 2% 19, 5% 2, 8% 2185 3210 493 728 114 57, 8% 84, 9% 13, 0% 19, 2% 3, 0% 1240 473 32, 9% 12, 5% 1256 465 33, 2% 12, 3% 105 1360 1263 622 301 103 14 2, 8% 36, 1% 33, 5% 16, 5% 8, 0% 2, 7% 0, 4% 101 1338 1315 623 279 103 22 2, 7% 35, 4% 34, 8% 16, 5% 7, 4% 2, 7% 0, 6% 2408 844 509 63, 8% 22, 4% 13, 5% 2406 824 546 63, 6% 21, 8% 14, 4%

CARACTERÍSTICAS BASALES Grupos n Duración FA < 6 meses a 2 años > 2 años Historia de Cardiopatía Isquémica IAM CABG EAC Hallazgos ECG al inicio Fibrilación auricular Flutter auricular Ritmo sinusal Hipertrofia ventricular izquierda Uso de medicación al inicio Antagonistas de vitamina K (AVK) AAS Clopidogrel Antiarrítmicos 1) Clopidogrel + AAS n 3772 % 2) AAS n 3782 % 958 784 2027 25, 4% 20, 8% 53, 7% 951 839 1990 25, 1% 22, 2% 52, 6% 525 195 267 13, 9% 5, 2% 7, 1% 553 212 316 14, 6% 5, 6% 8, 4% 2813 28 763 602 74, 6% 0, 7% 20, 2% 16, 0% 2777 31 809 628 73, 4% 0, 8% 21, 4% 16, 6% 314 3131 72 847 8, 3% 83, 0% 1, 9% 22, 5% 331 3115 78 890 8, 8% 82, 4% 2, 1% 23, 5%

CARACTERÍSTICAS BASALES Grupos 1) Clopidogrel + AAS n n 3772 Razón para inclusión en ACTIVE A Riesgo específico de sangrado & 870 Juicio médico de inconveniencia de AVK 1871 El paciente elige no tomar AVK 969 Región América del Norte 375 Europa del Oeste e Israel 1150 Europa del Este 1235 Sudamérica 786 Asia - Pacífico 164 Sudáfrica 62 % 2) AAS n 3782 % 23, 5% 861 23, 0% 50, 4% 1886 50, 4% 26, 1% 995 26, 6% 9, 9% 30, 5% 32, 7% 20, 8% 4, 3% 1, 6% 363 1181 1238 776 158 66 9, 6% 31, 2% 32, 7% 20, 5% 4, 2% 1, 7%

RESULTADOS Grupos Resultados Clopidogrel + AAS (n=3772) AAS (n=3782) nº Riesgo % / año nº eventos % / año eventos Relativo IC 95% NNT (1/(%F%P) Valor P RA (IF-IP) RRR (IF-IP/IP) -0, 8% -10, 5% 832 6, 8% 924 7, 6% 0, 89 (0, 81 -0, 98) 0, 01 Cualquier ictus 296 2, 4% 408 3, 3% 0, 72 (0, 62 -0, 83) <0, 001 111 -0, 9% -27, 3% Isquémico 235 1, 9% 343 2, 8% 0, 68 (0, 57 -0, 80) 111 -0, 9% -32, 1% Hemorrágico 30 0, 2% 22 0, 2% 1, 37 (0, 79 -2, 37) 0, 0% De tipo incierto 41 0, 3% 51 0, 4% 0, 81 (0, 54 -1, 22) 1000 -0, 1% -25, 0% Fatal 70 0, 5% 93 0, 7% 0, 75 (0, 55 -1, 03) 500 -0, 2% -28, 6% Ictus (según gravedad) No incapacitante 107 0, 9% 153 1, 2% 0, 70 (0, 54 -0, 89) 0, 004 333 -0, 3% -25, 0% Incapacitante o fatal 198 1, 6% 267 2, 1% 0, 74 (0, 62 -0, 89) 0, 001 200 -0, 5% -23, 8% IAM 90 0, 7% 115 0, 9% 0, 78 (0, 59 -1, 03) 0, 08 500 -0, 2% -22, 2% Embolismo de localización diferente a SNC 54 0, 0% Muerte de causa vascular 600 4, 7% 599 4, 7% 1, 00 0, 0% Muerte de cualquier causa 825 6, 4% 841 6, 6% 0, 98 -0, 2% -3, 0% Objetivo primario Ictus 0, 4% 56 0, 4% 0, 96 (0, 66 -1, 40) 125 0, 84 (0, 89 -1, 12) 0, 97 (0, 89 -1, 08) 0, 69 500

RESULTADOS

RESULTADOS

SUBGRUPOS: OBJETIVO PRIMARIO

SUBGRUPOS: OBJETIVO PRIMARIO

SANGRADO Grupos Variable Sangrado mayor Grave Fatal Sangrado menor Cualquier sangrado Localización del sangrado mayor Grastrointestinal Gastrointestinal con trasfusión Intracraneal Extracraneal Clopidogrel + AAS n 251 190 42 408 1014 132 117 54 % / año 2. 0% 1. 5% 0. 3% 3. 5% 9. 7% 1. 1% 0. 9% 0. 4% n 162 122 27 175 651 68 61 29 % / año 1. 3% 1. 0% 0. 2% 1. 4% 5. 7% 0. 5% 0. 2% 200 1. 6% 134 1. 1% Riesgo Relativo IC 95% Valor P 1. 57 (1. 29 -1. 92) 1. 57 1. 56 2. 42 1. 68 1. 96 1. 93 (1. 25 -1. 98) (0. 96 -2. 53) (2. 03 -2. 89) (1. 52 -1. 85) (1. 46 -2. 63) (1. 42 -2. 63) 1. 87 (1. 19 -2. 94) <0. 001 0. 07 <0. 001 0. 006 1. 51 (1. 21 -1. 88) <0. 001

CONCLUSIONES • En pacientes con FA de alto riesgo en los que no es adecuada la anticoagulación oral, la asociación de Clopidogrel y AAS (comparada con AAS sola), reduce la incidencia de eventos vasculares mayores, pero aumenta la incidencia de hemorragia mayor y no reduce la mortalidad. – A considerar en pacientes de edad intermedia (65 -75 años) en los que no se indica anticoagulación oral por razón distinta a riesgo elevado de sangrado