Строение липопротеинов Состав и свойства липопротеинов Класс

Строение липопротеинов

Состав и свойства липопротеинов Класс ЛП Плотность, гмл Фракция липидов Белковая фракция % ТГ ХС ЭХ ФЛ СЖК % А В С Е Хиломикроны <0, 94 98 83 3 5 7 - 2 + + + - ЛПОНП 0, 94 -1, 006 90 51 7 12 18 2 10 - + + + ЛПНП 1, 006 -1, 063 78 10 8 37 22 1 22 - + + - ЛПВП 1, 063 -1, 21 48 6 3 14 24 1 52 + -

Аполипопротеины - регуляторы • Апо AI (печень, кишечник) – Активатор лецитин: холестерол ацилтрансферазы (LCAT) • Aпo AII (печень) – Ингибитор липазы печени, лиганд для связывания ЛПВП • Aпo A-IV (кишечник) – Активатор LCAT; модулятор липротеин липазы (LPL) • Aпo A-V (печень) – Прямая функция неизвестна, регулирует уровень ТГ

Аполипопротеины - регуляторы • Aпo C-I (печень) – Активатор LCAT, ингибитор поглощения печенью ТГБЛП • Aпo C-II (печень) – Активатор LPL, ингибитор поглощения печенью ТГБЛП • Aпo C-III (печень) – Активатор LPL, ингибитор поглощения печенью ТГБЛП

Аполипопротеины - лиганды • Aпo B-100 (печень) – Синтез ЛПОНП, лиганд ЛПНП-рецептора • Aпo B-48 (кишечник) – Синтез ХМ; синтезируется с aпo B-100 m. RNA путем специфического эдитинга • Aпo E (печень, макрофаги, мозг) – Лиганд рецептора апо. Е, мобилизация клеточного ХС

Богатые ТГ: хиломикроны Поверхностный слой ФЛ (5%) НЭХС (1%) Белок (1%) Гидрофобный кор ТГ (93%) ЭХС (1%)

Богатые ТГ: ЛПОНП Поверхностный монослой ФЛ (12%) НЭХС (14%) Белок (4%) Гидрофобный кор ТГ (65%) ЭХС (8%)

Богатые ЭХС: ЛПНП Поверхностный монослой ФЛ (25%) НЭХС (15%) Белок (22%) Гидрофобный кор ТГ (5%) ЭХС (35%)

Богатые ЭХС: ЛПВП Поверхностный монослой ФЛ (25%) НЭХС (7%) Белок (45%) Гидрофобный кор ТГ (5%) ЭХС (18%)

Гетерогенность ЛПВП Форма частицы Соотношение апо-ЛП Дискоид. Сферич. A-I ЛПВП Размер частицы A-I/A-II ЛПВП Липидный состав ТГ, ЭХС и ФЛ ЛПВП 2 b ЛПВП 2 a ЛПВП 3 b ЛПВП 3 c

Метаболизм хиломикронов Апо. С, апо. Е и ЭХС включаются из ЛПВП в Длинноцепочечные ЖК циркуляции реэстерифицируются в ТГ в кишечнике и Апо. А-I и апо. А-IV включаются в ХМ, включаются в содержащие апо. В 48, кишечнике и в секретирующиеся в Апо. С-II кофактор циркуляции из ЛПВП кровь из лимфы липопротеин-липазы Апо. ЛП включаются Ремнанты ЛПВП обратно в ХМ поступают в печень за счет рецептор опосредованного эндоцитоза

Транспорт ЖК

Биосинтез ЛПОНП

Метаболизм ЛПОНП Апо. С, апо. Е и ЭХС включаются из ЛПВП в циркуляции Апо. С-II кофактор липопротеин-липазы Апо. ЛП включаются обратно в ЛПВП Ремнанты ЛОПНП (IDL) поступают в печень за счет рецептор опосредованного эндоцитоза

Поглощение ремнантов ЛПОНП Ремнанты (IDL), содержащие апо. Е, поглощаются печенью После гидролиза липазой печени ремнанты теряют апо. Е и превращаются в ЛПНП

Метаболизм ЛПНП выводятся из циркуляции апо. В 100 рецепторами печени

Метаболизм ЛПНП X X Дефекты рецептора ЛПНП ведет к семейной гиперхолестренемии

Созревание ЛПВП Дискоидные ЛПВП образуются в печени и кишечнике После насыщения ХС тканей в циркуляции и действия лецитин: ХС ацилтрансферазы частицы приобретают сферическую форму

Метаболизм ЛПВП Насцентные ЛПВП (бедные липидами апо. А-I) образуются в печени и кишечнике ЭХС селективно удаляются печенью и стериодогенными органами Различные ферменты образуют субклассы ЛПВП Бедные липидами апо. А-I удаляются почками Лецитин: ХС ЛПВП насыщаются ХС ацилтрансфераза периферических тканей преобразует ХС в ЭХС

Конверсия субклассов ЛПВП

Метаболизм ХС в печени Пищевой ХС и ХС печени De novo синтез в печени абсорбция пул ХС печени ХС из печеночный клеток обратный транспорт катаболизм транспорт Эндогенный путь ЛП Экскреция в виде желчных кислот и свободного ХС

Клеточный метаболизм ЛПНП диссоциируют от и ЛПНП синтез В лизосоме ЛПНПсвободного ХС уменьшаетпоглощаются рецептором Увеличение пула расщепляется до аминокислот, ХСрецептора, липиды деэстерифицируются степень его эстерификации его поглощение, увеличивает возвращающегося на мембрану клетки

Стерол-регулирующий элемент X X X Расщепление SREBP активирующего белка

Метаболизм ХС в кишечнике Липиды адсорбируются из кишечника при мицеллярном транспорте НЭХС и растительные стеролы транспортируются в просвет кишечника

Роль LXR и FXR Желчные XC кислоты накапливаемый связываются с в клетках FXR окисляется в ингибирующий оксистерол Оксистерол ферменты активирует синтеза синтез желчных кислот ферментов синтеза желчных В кишечнике кислот LXR/FXR активируют секрецию ХС и секрецию желчных кислот обратно в печень

Рециркуляция ХС

Обратный транспорт ХС – периферические ткани SR-B 1: диффузия: Водная Связывание с АВС 1: Быстрый сигнальный ЛПВП ведет Медленная, в передаче путь передачи ХС из плазматической нерегулируемая, зависит клеточных компартментов мембраны от состава мембран

Развитие атеросклероза

Дисфункция эндотелия • • Увеличение проницаемости эндотелия (ЛП, опосредованные NO, антигиотензином II, эндотелином) Адгезия лейкоцитов (Lселектины, интегрины и др. ) Эндотелиальные молекулы адгезии (E-селектин, Pселектин, ICAM-1, VCAM-1) Миграция лейкоцитов через артериальную стенку опосредованно окисленным ЛПНП, MCP-1, IL-8, PDGF, MCSF.

Формирование жировой бляшки • Миграция гладкой мускулатуры стимулируется PDGF, FGF-2, TGF-B • Активация Т-клеток опосредовано TNF-a, IL-2, GM-CSF. • Образование пенистых клеток опосредованно ок. ЛПНП, TNF-a, IL-1 и M-CSF. • Адгезия и агрегация тромбоцитов стимулируемая интегринами, Pселектином, фибрином, TXA 2 и TF.

Формирование фиброзной бляшки • • • Фиброзная бляшка формируется в ответ на поражение стенки Фиброзная бляшка состоит из смеси лейкоцитов, липидов и остатков формирующих очаг некроза Очаг некроза усиливает протеолитическую активность и аккумуляцию липидов

Формирование нестабильного фиброзного диска • • • Thrombus Fibrous cap Фиброзная бляшка быстро приводит к тромбозу Происходит активация макрофагов с освобождением металлопротеиназ и других протеолитических ферментов Ферменты деградируют матрикс, что приводит к кровотечениям и отрыву тромба 1 mm Lipid core

Роль ЛП в развитии атеросклероза ЛПНП проникают через стенку артерии и модифицируются ЛПВП ингибируют Моноцит Просвет сосуда синтез Молекулы Просвет сосуда адгезии ЛПНП Ростовые факторы, металлопротеиназы, пролиферация, Окисление липидов ЛПНП ЦИТОКИНЫ деградация матрикса и Апо. В Поглощение Агрегация. ЛПНП модиф. Эндотелий MCP-1 Гидролиз ФХ до лизо-ФХ ЛПНП Эндотелий ЛПВП ингибируют окисление ЛПНП Другие химические модификации макрофагами Модиф. ЛПНП Модифицированные ЛПНП Стимуляция Пенистые клетки Макрофаг дифференцировки Провоспалительные мод. ЛПНП в моноцитов макрофаги ЛПВП стимулируют выход ХС Интима

Коррекция гиперлипидемии

Снижение риска развития ССЗ Фрукты (3. 8 vs 0. 6) Овощи (6. 8 vs 1. 5) Vit E (употр. vs неупотр. ) Маргарин (<1 ч. л. /мес. vs >4 ч. л. /д. ) Алкоголь (1 употр. /д. vs неупотр. ) Орехи (5 нед. vs неупотр. ) Фолиевая к-та (>545 vs <190) Клетчатка (23 г/д. vs 12 г/д. ) Зерновые (>1. 7 vs <0. 25) Насыщенные жиры (10. 7% vs 18. 8%) Общий жир (29. 1% vs 46. 1%) Яйца (<1/нед. vs >1/д. )