Строение и функционирование иммунной системы Задача иммунитета

Строение и функционирование иммунной системы

Задача иммунитета Функция иммунной системы заключается в обеспечении иммунного гомеостаза – то есть распознавании и уничтожении генетически чужеродного биологического материала при сохранении толерантности к собственным тканевым структурам и нутриентам 2

Органы иммунной системы (Р. М. Хаитов, 2006) 3

Органы иммунной системы Главные органы (центральные) Развитие и дифференцировка клеток не зависит от антигенного влияния Тимус Костный мозг Обладают регулирующими функциями Вторичные органы (периферические) Селезенка Лимфатические узлы Лимфоидная ткань, ассоциированная с органами и тканями Развитие и дифференцировка клеток зависит от антигенного влияния Начало функционирования связано с антигенной стимуляцией Обеспечивают развитие иммунного ответа

Тимические гормоны - тимозин, тимулин-связывающий пептид, тимопоэтины Ø Основные свойства тимических гормонов: 1. Влияние на зрелые Т-лимфоциты: - завершают созревание Т-клеток - усиливают способность Т-лимфоцитов вырабатывать ИЛ-2, ИНФ- - дифференцируют CD 4+ в направлении Th-1 - усиливают миграцию костномозговых предшественников в тимус Ø Регулирование секреции гормонов гипофиза, гипоталамуса, щитовидной железы, активности коры надпочечников и половых желез Ø Нейропептидная активность

Общие направления антимикробной резистентности Механизм Ключевые клетки и молекулы Эффект Воспаление Th 1, Макрофаги, система комплемента и интерфероны Лизис микробной клетки Фагоцитоз Th 17, Нейтрофилы Килинг Антителогенез Th 2, В-клетки и иммуноглобулины Опсонизация Цитотоксичность Натуральные киллеры Лизис инфицированной клетки 6

Факторы иммунной защиты ВРОЖДЕННЫЙ ЕСТЕСТВЕННЫЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ АНТИГЕННЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ ПРИОБРЕТЕННЫЙ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУНИТЕТ

Основные признаки врожденного иммунитета Ø НЕЙТРАЛИЗУЕТ, РАЗРУШАЕТ И ВЫВОДИТ ЧУЖЕРОДНЫЕ СУБСТАНЦИИ И КЛЕТКИ Ø БЫСТРЫЙ ОТВЕТ НА ЧУЖЕРОДНОЕ Ø НЕ РАСПОЗНАЕТ АНТИГЕННУЮ СТРУКТУРУ ЧУЖЕРОДНЫХ АГЕНТОВ Ø НЕ ЗАПОМИНАЕТ СТРОЕНИЕ АНТИГЕНОВ Ø ИНТЕНСИВНОСТЬ РЕАКЦИЙ НЕ ЗАВИСИТ ОТ КОЛИЧЕСТВА КОНТАКТОВ С АНТИГЕНОМ

Факторы врожденного иммунитета Пограничные ткани Ø КОЖА (физ. барьер, р. Н, жирные кислоты) Ø ОРГАНЫ ДЫХАНИЯ ( удалении частиц воздушным потоком, слизь бронхов, мерцательный эпителий) Ø ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ (соляная кислота желудка, ферменты, нормальная микрофлора кишечника) Ø УРОГЕНИТАЛЬНАЯ СИСТЕМА (р. Н, естественная микрофлора)

Факторы врожденного иммунитета Ø Макрофаги и дендритные клетки распознают TOLL-подобные рецепторы ( «звонящие о появлении чужеродного» ), запускают каскад провоспалительных цитокинов, которые активируют факторы местной защиты и запускают развитие приобретенного иммунитета

Патоген-ассоциированные молекулы (РАМР) поверхности микробов и рецепторы макрофагов, дендритных клеток, их распознающие (PRR)

Локализация и основные лиганды TLR Флагеллин ЛПС + Gram бактерии Флагеллин - Gram бактерии зимозан Мурамилдипептид TLR 7/8 NOD 1 NOD 2 TLR 9 ОДН Cp. G Одноцепочечная РНК ? TLR 10 TLR 3 Уропатогенные бактерии Профилин-подобный белок TLR 11 Двуцепочечная РНК TLR 6 TLR 2 TLR 5 TLR 4 TLR 2 TLR 5 TLR 6 TLR 4 TLR 1 TLR 2 TLR 6 Липопротеины Mycoplazma spp TLR 2 бактериальные липопротеины CD 14 пептидогликан

Факторы врожденного иммунитета Проходя между эпителиальными клетками лимфоциты образуют «физиологические раны» (ходы), дозирующие поступление антигенов в лимфоидную ткань. Ø Доза антигена чрезвычайно важна для передачи сигнала через TOLL-подобные рецепторы. Механизмы активации запускаются при преодолении пороговой дозы антигена Ø При нарушении целостности эпителия под воздействием повторных инфекций и других повреждающих факторов, антигенная нагрузка неизмеримо нарастает и ведет к перенапряжению, гиперплазии лимфоидной ткани, индукции апоптоза и истощению защитных механизмов Ø

Тимусстромальный лимфопоэтин OX 40 CD 80 Дендр. клетка Аллергены TLR 2, 3, 8, 9 Эпителий Фибробласты Fα Гл. мышцы TN IL 1 TSLP IL-4 Th 2 IL-13 Тучная клетка IL-4 IL-13 B-клетка -CSF 5, GM ILIL-3, вирусы, бактерии, грибы

Клеточные факторы врожденного иммунитета ФАГОЦИТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ: Ø ПОЛИМОРФНОЯДЕРНЫЕ ЛЕЙКОЦИТЫ Ø МОНОЦИТЫ Ø ТКАНЕВЫЕ МАКРОФАГИ Ø КЛЕТКИ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ, СТРОМЫ ОРГАНОВ Ø Функции фагоцитов: Ø Фагоцитарные реакции Ø Презентация антигена Ø Синтез провоспалительных цитокинов

Нейтрофилы 16

Нейтрофилы Ø Нейтрофилы привлекаются несколькими типами хемотаксинов (напр. лейкотриенами В 4) к месту повреждения тканей вне зависимости от их природы. Ø Это их свойство обеспечивает быстрый клеточный ответ при разнообразных видах повреждения, включая инфекции, травмы, инородные тела и ожоги. 17

Макрофаги – не просто фагоциты Экспрессируют молекулы класса ГКГ на своей поверхности и презентируют антиген. 2. Секретируют провоспалительные цитокины, включая ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ -8, которые участвуют в т. н. острофазовой реакции. 3. Реагируют на определенные цитокины (гамма-интерферон Т-клеток), которые их активируют, значительно повышают мощность фагоцитоза и способствуют агрегации в гранулемы. 1. 18

Этапы фагоцитоза

Хемотаксис 20

Хемотаксис Ø Целенаправленная активная миграция иммунокомпетентных клеток Ø Хемотаксины: лимфокины ( ИЛ 17, ИЛ 22) , компоненты активированного комплемента (С 3 а, С 5 в 67), бактериальные токсины, растворимые медиаторы мастоцитов и базофилов, комплексы «антиген-антитело» . 21

Аттракция: ATTRACTION притяжение (англ. ), прилипание, адгезия 22

Кислород-зависимые механизмы киллинга Реакция Фермент H 2 O 2 + Cl--> OCl-+ H 2 O Миелопероксидаза OCl - + H 2 O -> 1 O 2 + Cl - + H 2 O Миелопероксидаза 2 O 2 + 2 H + -> O 2 - + H 2 O 2 Супероксид - дисмутаза H 2 O 2 -> H 2 O + O 2 Каталаза 23

Кислород-независимые механизмы киллинга ЭФФЕКТОРНАЯ МОЛЕКУЛА ФУНКЦИЯ Катионные белки, в т. ч. катепсин Повреждение мембран микробных клеток Лизоцим Расщепление мукополипептидов мембран стенки микробных клеток Лактоферрин Лишение пролиферирующих микробных клеток железа Протеолитические и гидролитические ферменты Расщепление нежизнеспособных микробных клеток 24

Дендритная клетка 25

Распознавание Любая форма иммунного ответа начинается с распознавания чужеродного антигена, т. е. его связывания со специфическим рецептором на мембране зрелого лимфоцита Специфические рецепторы предсуществуют на мембранах лимфоцитов до встречи с антигеном. 26

Дендритная клетка Ø Дендритные клетки относят к числу антигенпрезентирующих клеток, они играют центральную роль в инициации первичного иммунного ответа. Ø Дендритная клетка «обучает» лимфоциты распознавать антиген и стимулирует антигенспецифическую пролиферацию. • Чучалин А. Г. НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

Дендритная клетка Ø Ø Присутствуют во всех тканях и органах. Основное место локализации – собственный слой слизистых оболочек кишечника, респираторного, желудочно-кишечного и урогенитального трактов, слой шиповатых клеток эпидермиса (интердигитальные ДК). Дендритные клетки тканей являются незрелыми и способны только к захвату и обработке антигена, который они несут в лимфоузел. Под влиянием цитокинов в лимфоузле происходит созревание дендритных клеток и они приобретают способность к презентации антигена при первичном иммунном ответе.

Дендритная клетка В фолликулах лимфоузла находятся фолликулярные дендритные клетки, которые имеют много рецепторов к Ig и компонентам комплемента, участвующих в представлении иммунных комплексов В-лимфоцитам (вторичный иммунный ответ).

Функции дендритной клетки: 1. захватывание различных антигенов 2. презентация антигенов Т-клеткам, контроль за дифференцировкой Т-лимфоцитов 3. синтез цитокинов, развитие острого воспаления, ограничение зоны воспаления 4. регуляция вторичного иммунного ответа

Антиген ДК Tn -12 IL β + 6 F- LTG I F- β IL- 4 Транскрипционные факторы: T-BET RORC 2 Th 17 TNF-α, IL-2, INF-γ TG Нейтрофильное воспаление FOXP 3 GATA 3 Treg Th 2 Нормальный иммунитет Антитела

Клеточные факторы врожденного иммунитета ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ (NK-КЛЕТКИ) Ø ОБЕСПЕЧИВАЮТ ПРОТИВОВИРУСНУЮ И ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ ЗАЩИТУ МЕХАНИЗМЫ ЦИТОТОКСИЧНОСТИ: Перфорин-зависимая цитотоксичность Киллер-активирующий рецептор распознает антигенные структуры на мембране клетки; Киллер-ингибирующий рецептор распознает молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС) I класса Антителозависимая цитотоксичность обеспечивается через Fc-рецепторы, которые связывают Ig. G на клетках Ø

Естественные киллеры 33

Гуморальные факторы врожденного иммунитета Ø - - КОМПОНЕНТЫ КОМПЛЕМЕНТА Система из каскада белков (около 20), концентрация в плазме 3 -4 г/л Классический путь активации –через С 1 q при связывании с min 2 С 1 комплексами аг + ат (Ig. M) Альтернативный путь активации. С 3 d связывается непосредственно с С 3 поверхностью микроорганизмов, эндотоксинами, полисахаридами

Гуморальные факторы врожденного иммунитета КОМПОНЕНТЫ КОМПЛЕМЕНТА Ø С 1 -ингибитор – подавляет активацию по классическому пути Ø С 3 - опсонирует микроорганизмы Ø С 4 - взаимодействует С ИК, подавляет их выпадение Ø С 3 а и С 5 а – анафилатоксины- усиливают дегрануляцию тучных клеток и базофилов, гистамин-опосредованные реакции Ø С 5 а – хематрактант для гранулоцитов и моноцитов, способствует их агрегации, активирует тромбоциты Ø

Компоненты комплемента

Гуморальные факторы врожденного иммунитета Ø ОСТРОФАЗОВЫЕ БЕЛКИ ФИБРИНОГЕН, С-РЕАКТИВНЫЙ БЕЛОК , СЫВОРОТОЧНЫЙ АМИЛОИДНЫЙ ПРОТЕИН, МАНОЗОСВЯЗЫВАЮЩИЙ БЕЛОК МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ Ø Ø ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ (ФНОα, β, ИЛ-1; ИЛ-6; хемокины (ИЛ-8) Низкомолекулярные регуляторные белки Образуются локально, короткое время полужизни, пикомолярные концентрации Действуют паракринно (вблизи места синтеза) и аутокринно (взаимодействуют с клетками через специфические рецепторы). Оказывают плейотропный эффект

Гуморальные факторы врожденного иммунитета Ø МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ Ø Ø Ø Интерфероны ( ИФН, INF ) Функция - распознавание и элиминация чужеродных нуклеиновых кислот (вирусы, неопластические клетки) путем блокировки трансляции генетической информации Эффекты: - противовирусный - антипролиферативный - иммуномодулирующий INF - - лейкоцитарный - индуцирует синтез противовирусных белков, индукторами являются клетки злокачественных опухолей, вирусы INF - - фибробластный - индуцируется вирусной РНК, сапрофитными и патогенными микроорганизмами INF - - иммунный, 2 типа, чувствителен к кислотам синтезируется Th-1, активирует макрофаги, ингибирует клеточную пролиферацию

Гуморальные факторы врожденного иммунитета Ø МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЕ ФАКТОРЫ (ГМ-КСФ; Г-КСФ; М-КСФ) Ø МЕДИАТОРЫ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ: - КИНИНЫ, - МЕДИАТОРЫ ТУЧНЫХ КЛЕТОК И БАЗОФИЛОВ (ГИСТАМИН, СЕРОТОНИН, ГЕПАРИН) - ПРОДУКТЫ РАСЩЕПЛЕНИЯ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ (ЭЙКОЗАНОИДЫ): ПРОСТАГЛАНДИНЫ И ЛЕЙКОТРИЕНЫ) Ø

Общая схема защитных реакций слизистых оболочек

Развитие воспалительного процесса на слизистой

Антигенпрезентирующие клетки ТИП КЛЕТОК ЛОКАЛИЗАЦИЯ МАКРОФАГИ Моноциты Кровь Гистиоциты Соединительная ткань Альвеолярные макрофаги Легкие Клетки Купфера Печень Микроглия Центральная нервная система Остеокласты Кости ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ Слизистые оболочки и кожа В-ЛИМФОЦИТЫ Лимфатические узлы 43

Основные признаки приобретенного иммунитета Ø РАСПОЗНАЕТ АНТИГЕННУЮ СТРУКТУРУ ЧУЖЕРОДНЫХ АГЕНТОВ Ø ЗАПОМИНАЕТ АНТИГЕННУЮ СТРУКТУРУ ЧУЖЕРОДНЫХ АГЕНТОВ Ø ОТВЕТ РАЗВИВАЕТСЯ ОТСРОЧЕННО Ø СКОРОСТЬ И ИНТЕНСИВНОСТЬ РЕАКЦИЙ ЗНАЧИТЕЛЬНО ВЫШЕ ПРИ ПОВТОРНЫХ, ЧЕМ ПРИ ПЕРВИЧНОМ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ

Т-клетка 45

КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА Лимфоциты Т-лимфоциты В-лимфоциты CD 3 - зрелые CD 19 CD 4 - хелперы CD 20, CD 22 Th 0 Th 1, Th 2 CD 8 -цитотоксические клетки CD 4/CD 8 - ИРИ Mаркеры активации CD 25 (r. IL 2), HLA-DR

ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ХЕЛПЕРНЫХ КЛОНОВ Fox. P 3 Тх0 IL-12 IL-18 IL-4 TSLP IL-23 IL-33 IL-1α/β T-bet IL-2 TSLP Treg CD 4+CD 25+ IL-10 TGFb IL-27 GATA-3 C-maf Тх1 Тх2 Tx 17 Tx 10 IFN-γ IL-2 TNF IL-4 IL-5 IL-13 IL-17 IL-10 Клеточный Гуморальный Воспаление. Регуляция иммунитет. Аутоиммунитета Аллергия

CD 4+ рег. Т-клетки • естественные • индуцированные (адоптивные) Функции: § Поддерживают толерантность к аутоантигенам § Подавляют иммунный ответ против опухолевых клеток, трансплантационных антигенов, инфекционных патогенов § Избыток Рост опухоли § Персистенция инфекции Недостаток § аутоиммунные и аллергические заболевания, § трансплантационные реакции § патология беременности

КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА Дифференцировка лимфоцитов

Развитие иммунного ответа

СХЕМА КЛОНАЛЬНОЛЙ ЭКСПАНСИИ ПРИ ИММУННОМ ОТВЕТЕ Клетки различных лимфоцитарных клонов Антиген Клетки клона, реагирующего на антиген Т-клетки клона, специфичесчки распознающие комплекс МНС-пептид, численностью ок. 104 Проходят 6 -8 циклов деления. В результате их численность достигает 10 6 и выше.

Путь антигена и антител после местного инфицирования Просвет Эпителий слизистой оболочки Мышечная пластинка Кровеносный сосуд Селезёнка Lamina propria Ig. A s Ig. A Антиген Местный защитный вал Ig. G+M Кожа

ГУМОРАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА В-лимфоциты CD 19, CD 20, CD 22 Плазматические клетки Ig. A Ig. M Ig. G Ig. E Ig. D

Секреторный Ig. A

Функция секреторного Ig. A Ø Защита слизистых от проникновения микробов в ткани Ø Бактерицидная и противовирусная активность Предотвращение адгезии вирусов и бактерий к поверхности слизистой Ø Связывание и нейтрализация токсинов Ø Агглютинация микроорганизмов Ø Ингибирование репликации вирусов Ø Период полураспада составляет 6 дней Ø