Стресс и стресс-реакции клетки
1936 г. Ганс Селье (1907 -1982) Стресс (от англ. stress – напряжение) – неспецифический ответ организма на действие поражающего фактора (стрессора). Так как стресс-реакции в стрессора основном имеют адаптивное значение, Г. Селье обозначил их как «общий адаптационный синдром»
Фазы стресс-ответа 1 Фаза тревоги Проявляются симптомы повреждения и защитная реакция биологической системы (устранение повреждений). 2 Фаза резистентности Биологическая система адаптируется к новым условиям, происходит относительная стабилизация функциональной активности. 3 Фаза истощения Наблюдается при отсутствии адаптации к новым условиям, либо при длительном воздействии стрессора. Нарушается гомеостаз, метаболизм отклоняется в сторону катаболизма.
Клеточный стресс-сигналинг Стресс-фактор Сенсор Трансдуктор Транскрипционный фактор Эффектор
Функции механизмов стресс-ответа клетки 1 Предотвращение • Детоксикация свободных радикалов и ксенобиотиков 2 Репарация • Репарация ДНК • Восстановление нативной структуры белков 3 Удалениие • Протеолиз • Автофагия • Апоптоз 4 Замещение • Синтез макромолекул de novo • Пролиферация клеток • Дифференцировка стволовых клеток
Изменения в клетке при стрессе. Образование и предотвращение повреждений макромолекул
Химические мутагены Питание Ионизирующее излучение УФ-излучение Генотоксический стресс Метаболический стресс Эпигенетические изменения Клеточное старение Высокие / низкие температуры Прооксиданы Ксенобиотики Протеотоксический стресс Стресс эндоплазматической сети Клеточная гибель Липотоксический стресс
Метаболический стресс Стресс-факторы Изменение свойств мембран Нарушение работы митохондрий Высвобождение Ca 2+ Недостаток энергии Нарушение структуры хроматина Эпигенетические изменения Дерегуляция ферментов Изменение свойств цитоплазмы Активация дыхания Изменение метаболизма Токсиканты Клеточное старение Повреждение макромолекул Клеточная гибель
Свободные радикалы moikompas. ru blog. targethealth. com
Дыхательная (электронтранспортная) цепь
Свободнорадикальные процессы в митохондриях aging-genes. livejournal. ru
Общее воспаление Метаболизм в митохондриях Внешние стрессфакторы Свободные радикалы Стресс-сигналинг Воспалительный и иммунный ответ Перекисное окисление липидов мембран Регуляция деления и гибели клеток Окислительные модификации белков (карбонилирование, сульфоксидация, гликирование, гликоксидация) Перекрестные сшивки Высвобождение медиаторов воспалений и токсинов Белковые агрегаты Мутагенез Повреждение ДНК Окисление оснований и разрывы ДНК Блокирование репликации и транскрипции
Антиоксиданты • • Ферменты: Супероксиддисмутаза Каталаза Глютатион пероксидаза Тиоредоксин пероксидаза Витамины: • β-каротин • α-токоферол • Аскорбиновая кислота astiro-medtext. blogspot. com • • Другие вещества: Мелатонин Карнозин Карцинин Хелатные агенты
Дектоксикация свободных радикалов и ксенобиотиков moikompas. ru
Продукты гликозилирования Перестройка Амадори Wolff Pathway • Гликолиз • Метаболизм • Расщепление жирных кислот • Расщепление аминокислот Фруктозамин (продукты Амадори) Альдимин (основание Шиффа) Глюкоза + Белок АФК Namiki Pathway АФК Глиоксаль Метилглиоксаль + Белок ‒ Гликирование (реакция Мейяра) ‒ Глиоксилирование ‒ Полиоловый путь Конечные продукты гликозилирования
Продукты гликозилирования Перестройка Амадори Wolff Pathway • Гликолиз • Метаболизм • Расщепление жирных кислот • Расщепление аминокислот Фруктозамин (продукты Амадори) Альдимин (основание Шиффа) Глюкоза + Белок АФК Namiki Pathway АФК Глиоксаль Метилглиоксаль Глутатион + Белок Глиоксалаза 1 Глиоксалаза 2 Конечные продукты гликозилирования
Дектоксикация токсинов Экзотоксины (ксенобиотики): промышленные загрязнители, агрохимия, сигаретный дым, лекарства, пищевые добавки Электрофильные ФАЗА 1: Модификация Токсичные вторичные продукты ФАЗА 2: Конъюгация Растворимые в воде молекулы Токсины Эндотоксины бактерий Конечные продукты метаболизма Гидрофобные • Цитохром Р 450 -зависимые монооксигеназы (окисление по сере и азоту, гидроксилирование, эпоксилирование, восстановление нитро- и азогрупп, деалкилирование по азоту, сере и кислороду, десульфутурация, дегалогенирование) • Алкоголь- и альдегидрогеназы • Ксантиноксидазы • Аминоксидазы • Глутатион-S-трансферазы (конъюгация с глутатионом) • Сульфотрансферазы (сульфатирование) • N-ацетилтрансферазы (ацетилирование) • Метилтрансферазы (метилирование) • Уридин дифосфатглюкуронозил трансферазы (глюкуронидирование) • Эпоксидгидролазы (превращение эпоксида в диолы) • Конъгация с аминокислотами (глицином, таурином, глутамином, орнитином, агритином) Выведение из клетки и организма
Стресс-сигналинг Стресс-фактор Сенсор Трансдуктор Транскрипционный фактор Эффектор JNK AMPK SIRT 1 SNK-1 ASK 1 PPAR FOXO MEKK RXRA супероксиддисмутазы, каталаза, пероксидазы, редуктазы, глиоксалазы, оксидазы, дегидрогеназы, трансферазы и т. д.