Стрептококова інфекція групи В у новонароджених Костюк О.О.

Стрептококова інфекція групи В у новонароджених Костюк О.О. К.м.н., доцент каф. неонатології НМАПО ім. П.Л.Шупика

Важливі факти GBS визначений як найбільш важливий патоген 1970-х років Понад 7500 випадків GBS сепсису та менінгітів реєструються щорічно у новонароджених Наслідки перинатальної GBS інфекцій Неонатальна захворюваність/смертність, інвалідність Материнська захворюваність Витрати – $300 мільйонів/рік

Захворювання, викликані СГВ у вагітних та породіль: 1. Хоріамніоніт 2. Сепсис 3. Інфекції сечовивідного тракту 4. Менінгіт 5. Абдомінальний абсцес 6. Ендокардит 7. Ендометрит/параендометрит (в США 12 на 1000 пологів) 8. Материнська бактеріємія СГВ. Ознаками і симптомами є підвищена температура, слабкість, болючість матки, лихоманка і виділення (0.8 на 1000 пологів Institute of Medicine, 1985)

Фактори ризику: фактори високого ризику : Хоріоамніоніт СГВ бактеріурія під час даної вагітності Ректовагіальна колонізація матері СГВ Підвищення температури у матері в пологах до 38.0° C чи вище Передчасні пологи або розрив плідних оболонок менше, ніж 37 тижнів гестації Народження попередньої дитини з проявами раннього СГВ сепсису Тривалий безводний період (18 годин та більше) Adapted from Schrag S, Gorwitz R, Fultz-Butts K, Schuchat A. Prevention of perinatal group B streptococcal disease. Revised guidelines from CDC. MMWR Recomm Rep 2002; 51(RR-11):1-22.

продовження фактори низького ризику: Гарячка > 37,8 ° Оцінка за Apgar менше 7 на 5 хв. (без очевидних причин) Амніотична рідина мутна (з моменту початку пологів) Незрозуміла (неаргументована) недозрілість плода, недоношеність Патологічні показники кардіотокограми

продовження фактори ризику у новонароджених: Пошкодження шкіри, незрілість імунного захисту у недоношених немовлят (>32 тижні) Центральні лінії, наприклад при використанні пупкового катетера > 10 днів Колонізація новонароджених СГВ (під час вагітності та пологів) Недостатня кількість медичного персоналу (медичних сестер/на одного новонародженого) Неадекватна обробка рук медичним персоналом та відвідувачами

Передача від матері до дитини GBS колонізована мати Не колонізований новонароджений Колонізований новонароджний асимптомний Early-onset сепсис, пневмонія, менігіти 50% 50% 98% 2%

Клінічні прояви інфекції СГВ у новонароджених: А. Ранні прояви (до 7 днів): Недоношеність, ЗВУР Респіраторні розлади (частота - 54%). Сепсис без первинного вогнища (27%). Менінгіт (15%) . Інфекція сечовидільної системи (7%) Зниження толерантності до їжі.

Photo courtesy of Dr. Carol Baker Baylor College of Medicine, Houston, TX

Photo courtesy of Dr. Carol Baker Baylor College of Medicine, Houston, TX

продовження Метаболічні розлади (ацидоз і/або гіпотензія). Результати загальноклінічних аналізів: лейкопенія/нейтропенія з зсувом лейкоцитарної формули вліво Пустули на шкірі. Розмір пустул 2-3 мм, еритема не спостерігається (на волосиситій частині голови, шиї, верхній частині тулуба, на руках

продовження В. Пізні прояви (після 7-ї доби життя): Сепсис (46%) Менінгіт (37%) Інфекція сечовідної системи (7%) Остеоартрит (6%) Захворювання дихальних шляхів (4%)

Дії лікаря, при підозрі на інфекцію СГВ під час вагітності та в пологах: При наявності (1) високих або (2) низьких факторів ризику Слід виконати: для матері: Вагінальний мазок на носійство СГВ: Мазок досліджують у всіх вагітних в термін 35 – 37 тижнів. Якщо мазок позитивний: на початку пологів або після відходження вод призначають:

Показання до проведення антибіотикопрофілактики в пологах

Антибіотикопрофілактика в пологах проти СГВ не призначається у випадках:

Розрив плідних оболонок в терміні гестації менше 37 тижнів з високим ризиком початку пологів

При відсутності клінічних факторів ризику – не призначати лікування н\н Якщо велика кількість посівів негативні – перевірити: Якість забору матеріалу для посіву Застосувати розширені методи виявлення СГВ N.B.: 20 – 60% жінок є асимптомними носіями СГВ!!

продовження Для новонародженого: Бактеріологічний аналіз шлункового аспірату новонародженого (?) мазок з зовнішнього слухового проходу (?) Аналіз пуповинної крові: C-реактивний білок (позитивний на 12-й і 36-й годинах), заг. ан крові Бак. “посів” периферичної крові При погіршенні клінічного стану, наявності лейкопенії, тромбоцитопенії – перевести в головний клінічний центр регіону

продовження В клініці – люмбальна пункція, після якої призначається триплетна антибактеріальна терапія: N.B. А/б лікування слід підбирати у відповідності до результатів бактеріологічного аналізу

Порівняльна характеристика клінічних ознак ЕOD та LOD СГВ у новонароджених

Діагностика GBS Визначення культури Islam serum starch broth Todd-Hewitt broth Визначення антигенів Latex agglutination (LA) Enzyme immunoassay (EIA) Optical immunoassay (OIA) Визначення геному DNA hybridisation Real-time PCR

Чутливість та специфічність визначення пізньої антенатальної культури > N=826 Yancey et al., OB GYN 1996;88:811-5.

Рекомендації CDC’s щодо збору пренатальної Group B Strep культури Місце : піхва та пряма кишка Один мазок чи 2 окремих мазка Через анальний сфінктер Нижня 1/3 піхви Час взяття: 35-37 тижнів Збір матеріалу: NOT by speculum self collection an option

Рекомендації CDC щодо процесу взяття культури GBS Перенести мазки на транспортне середовище Далі – перенести на селективне середовище Допустимо використання комерційних брендів (i.e. Lim Broth або Trans-Vag середовище, збагачене 5% дефібринованою овечою кров`ю) Інкубувати середовище протягом 18-24 год. перенести на чашку з овечим агаром Спостерігати та ідентифікувати колонії B-hemolytic or nonhemolytic, Gram+, catalase-

Що таке ‘селективне середовище’? Середовище Todd-Hewitt збагачене: nalidixic acid (15 µg/ml) та colistin(10 µg/ml) nalidixic acid (15 µg/ml) та gentamicin (8 µg/ml) Можливо застосування інших середовищ (напр. Trans-Vag broth supplemented with 5% defribrinated sheep blood, Lim broth)

У випадку, якщо GBS не ідентифікується після 18-24 год. на агарі з овечої крові, повторити інкубацію та чекати ще 48год. Використати інші методи дослідження GBS антигену (напр. слайд-агглютинацію, genetic probes), CAMP test for presumptive identification Рекомендації CDC щодо процесу взяття культури GBS (прод.)

Визначення культури Conventional culture Enrichment culture Islam broth 24h 1-2h 24h 24h 1-2h 2-18h Culture on solid medium Culture on solid medium Broth subculture ID ID Indicator culture medium

GBS Colony Photo courtesy of Dr. Ellen Jo Baron, Stanford, CA

Порівняння зон гемолізу GBS & GAS GAS GBS Photo courtesy of Dr. Richard Facklam, CDC зона гемолізу Зона гемолізу

Порівняння гемолітичної активності in stabbed portions of agar plate для Group A,B,G, F Strep A F B G Photo courtesy of Dr. Richard Facklam, CDC

Мазки тесту аглютинації A positive agglutination A negative agglutination GBS is present GBS is not present Photo courtesy of Dr. Richard Facklam, CDC

Порівняння CAMP тесту позитивна GBS негативна GBS позитивна зона гемолітичної активності enhanced hemolytic activity. Photo courtesy of Dr. Richard Facklam, CDC Негативна зона гемолітичної активності Negative reaction of non-enhanced zone of hemolytic activity.

комерційний бета-лізин CAMP Test зона гемолітичної активності Zone of enhanced hemolytic activity Photo courtesy of Dr. Richard Facklam, CDC

Визначення антигену Покращення чутливості

Strep B OIA Allows direct visualisation of a physical change in the optical thickness of molecular thin films Captured antigen increases film thickness – visualised as a colour change

Strep B OIA Y Y Y Y Y Y Unreacted test Reacted test Y Y Y • • • • Silicon wafer Optical coating Antibodies Antigen White light White light Gold Purple

Визначення геному

Tests for GBS colonisation in third trimester or intrapartum or risk factors for GBS Placebo Intrapartum antibiotics + Randomisation Address the question of effectiveness of intrapartum anitbiotic prophylaxis in preventing neonatal GBS - Exclusion from study Antenatal Pregnant women Assessment for neonatal GBS Antenatal Intrapartum Neonatal Trial design among Cochrane reviews Trial designs for evaluation of screening and intrapartum antibiotics for preventing neonatal GBS Risk factors based screening and intrapartum antibiotic prophylaxis for GBS Assessment for neonatal GBS Trial design proposed following our HTA Addresses the question of effectiveness of rapid test based intrapartum screening in preventing neonatal GBS Antenatal Pregnant women Randomisation Intrapartum rapid test based screening and antibiotic prophylaxis for GBS for test positive women

Профілактика GBS захворювання Антибіотикопрофілактика в пологах Висока ефективність щодо профілактики ЕОD у жінок з ризиком трансмісії GBS до їх новонароджених Проблема: як краще ідентифікувати жінок групи ризику?

Current Estimates of Annual GBS Early-Onset Disease in the U.S. (2001 provisional, from ABCs/EIP Network) 1720 cases still occurring annually 70 - 90 deaths Remains leading infectious cause of neonatal morbidity and mortality ~4,400 cases prevented per year

Why is screening more protective than the risk-based approach? Broader coverage of at-risk population Antibiotic effectiveness in this cohort, based on birth survey data: 89% (64-97%) Captures colonized women without obstetric risk factors (18% of all deliveries) Schrag et al, NEJM 2002, 347:233-9

Рекомендації (CDC '96, ACOG '96, AAP '97) Метод, який ґрунтується на скринінгу: визначення культури у 35-37 тижнів гестації, призначення антибіотикопрофілактики в пологах носіям GBS та при передчасних пологах навіть у випадку негативної GBS культури або Метод, який ґрунтується на факторах ризику: призначення антибіотикопрофілактики в пологах жінкам з групи ризику – передчасні пологи, передчасний розрив плідних оболонок >18 год., або гарячка в пологах (T>38C) Обидві стратегії передбачають призначення антибіотиків у випадку GBS бактерійурії, або народження попередньої дитини з GBS захворюванням

GBS Disease in Infants Before Prevention Efforts A Schuchat. Clin Micro Rev 1998;11:497-513.

Early-Onset Neonatal GBS Disease Before Prevention Efforts A Schuchat. Clin Micro Rev 1998;11:497-513.

Побічні ефекти АПП: Concerns about adverse consequences of intrapartum antibiotics Алергічні реакції: анафілаксія трапляється досить рідко Резистентність: кліндаміцин та еритроміцин досить часто демонструють резистентність приn GBS Changes in incidence or resistance of other pathogens: data are complex…

Agents for intrapartum prophylaxis Recommended agents for women with documented penicillin allergy: Not at high risk for anaphylaxis: cefazolin At high risk for anaphylaxis: Clindamycin or erythromycin if susceptibility testing feasible Vancomycin if erythromycin or clindamycin not options Rationale: concern about treatment failure due to increasing resistance among GBS to erythromycin and clindamycin

Planned Cesarean Deliveries IAP not routinely recommended in this circumstance In absence of labor and amniotic membrane rupture, risk for transmission very low Retrospective, single hospital study Review of CDC active surveillance data Individual risks and inconvenience of IAP appear to balance or outweigh benefits Prenatal screening still recommended because labor or membrane rupture might occur before scheduled surgery

Threatened Preterm Delivery Suggested algorithm for management of threatened preterm delivery (labor or rupture of membranes at <37 weeks’ gestation) which does not proceed rapidly to delivery: Culture and start IV antibiotics Culture negative at 48 hrs: stop antibiotics Culture positive: no data on duration of antibiotics before active labor, when active labor begins give IAP Culture negative and undelivered within 4 wks: re-screen

Things that remain the same Penicillin first-line agent for IAP (ampicillin an acceptable alternative) If culture results unknown at delivery, IAP if risk factors (fever, ROM >18 hrs, preterm) present Women with bacteriuria during pregnancy or previous infant with GBS disease should receive IAP Prenatal treatment only for symptomatic or asymptomatic GBS urinary tract infections

Ключові позиції: Профілактичне призначення антибіотиків під час пологів у матерів груп ризику знижує ризик інфекції у новонароджених ** Ризик інфекції у новонароджених суттєво знижується при ексклюзивно грудному вигодовуванні **** Ризик інфекції у немовлят суттєво знижується введенням практики правильного миття рук та запобіганням недостатності персоналу **

Ключові позиції: Новонародженим з ризиком раннього розвитку інфекції ( до 7 днів) слід призначати пеніцилін або гентаміцин ** Пацієнти (будь-якого віку) з важким сепсисом , особливо з септичним шоком, мають отримувати довенні імуноглобуліни. Однак, недостатня кількість доказів їх ефективності у новонароджених дещо обмежує застосування цих препаратів *****

Key GBS Resources 2002 GBS guidelines http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5111a1.htm Schrag et. al, NEJM 2002; Vol. 347 (4):233-239 American College of Obstetricians and Gynecologists http://www.acog.org American Academy of Pediatrics http://www.aap.org Public Health Foundation - http://www.phf.org CDC's GBS Internet page http://www.cdc.gov/groupbstrep