СТАРЕНИЕ ОРГАНИЗМА И ПРОБЛЕМА АКТИВНОГО ДОЛГОЛЕТИЯ Лекция 12

ПЛАН ЛЕКЦИИ 1.Геронтология, гериатрия, геронтопсихология, прогерия 2. Основные теории старения 3. Гены старения и смерти у человека 4. Молекулярные механизмы старения 5. Клеточное старение 6. Нейроэндокринная теория старения 7. Старение и канцерогенез 8. Биомаркеры старения 9. Геропротекторы 10. Перспективы геронтологии

Определения Геронтология (geros-старец) наука о закономерностях старения -И.И. Мечников 1903 Гериатрия - клиническая геронтология И.Л.Нашер,1909 Прогерия - патологическое преждевременное старение Междисциплинарная наука, включающая биологию старения,клиническую геронтологию, геронтопсихологию и социальную геронтологию (герогигиену)

ЖИЗНЬ –ГЕНОМ в белковой шубе, Сшитой точно на заказ, Он кроит, латает, губит Судьбы каждого из нас ЖИЗНЬ –ГЕНОМ, в белках нашедший Облик чувственного тела Божья искра в бесконечной Убегающей Вселенной 17 09 2006 Енисей «ЖИЗНЬ – процесс реализации уникальной информации генома через взаимодействующие системы комплексов индивидуальных белков» В.С.Баранов, 2006

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ТЕОРИИ CТАРЕНИЯ Теория программированной смерти Август Вейсман Теория накопления мутаций Питер Медавар Теория антагонистической плейотропии Джордж Вилльямс

Life clock ЧАСЫ ЖИЗНИ

ДЕТЕРМИНАНТЫ ДОЛГОЖИТЕЛЬСТВА Наследственность - 20-30% до 40% Внешняя среда >70% В среднем жизнь сокращается на 10 лет благодаря : > 75% - избыточному весу > 33% - ожирению > курению > отсутствию физической активности Fraser & Slavik Arch.Intern Med. 2001 Ten years of life: is it a matter of choice?

ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ Любая теория старения должна ответить на три основных вопроса: Почему с возрастом происходит прогрессивное и необратимое угасание физиологических функций? Почему продолжительность жизни и скорость старения различаются внутри и между видами? Почему ограничения калорийности питания замедляет темпы старения и увеличивает среднюю продолжительность жизни?

ОСНОВНЫЕ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ Молекулярные теории Мутации ДНК, катастрофы ошибок (Kirkwood,1989) Макромолекулы и теория сшивок ( Wautier,Schmid, 2004) Свободо-радикальная (митохондриальная)теория (SOD1,SOD2,CАT) (Н.М. Эмануэль, 1956) 2.Клеточные теория Теория Хайфлика-Мурхеда 1961 Теломерная гипотеза (А.М.Оловникова,1971) 3.Нейроэндокринная теория ( В.М.Дильман,1965)

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ Старение –побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – теория В.М.Дильмана 50-60г.ХХв. Нарушения регуляции гипоталамуса – повышение порога его чувствительности к гонадотропинам Увеличение с возрастом уровня гонадотропина Ключевая роль в адаптации принадлежит системе гипоталамус – гипофиз - надпочечники Система гормон роста –IGF-1 – инсулин –глюкоза ЭПИФИЗ- биологические часы организма- МЕЛАТОНИН – ЭПИТАЛАМИН– экстракт эпифиза ЭПИТАЛОН- тетрапептид Ala-Glu-Asp-Gly стимулирует эпифиз Мелатонин, Эпиталон – геропротекторы-стимул иммунной системы

КЛЕТОЧНЫЕ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ 1.Теория Хайфлика-Мурхеда Гипотетический счетчик старения – число клеточных делений (всего около 60) 2.Теломерная теория старения А.М.Оловников Теломеры (TTAGGG)n– «шагреневая кожа» жизни 1985 –теломераза - TERT-ген Межвидовые различия ТР (7-15 000 человек 150 000-мыши ). Укорочение Т при каждом делении 20-60 пар оснований. 3.Апоптоз –программированная гибель клеток P53—Bcl2 (рецептор IGF1)

Редусомная гипотеза старения А.М.Оловников Ин-т биохимической физики РАН «Биохимия» 2003,68,1,7-41 Клиническая геронтология 2005,№1,50-69 «Теломерная модель старения ( теория маргинотомии) должна быть отринута в связи с тем, что она неверна»: нет зависимости продолжительности жизни организмов от длины теломеры ( у мышей теломеры длиннее , чем у человека) при укорочении теломеры не затрагиваются структурные гены в клетках мозга, ответственных за старение, нет теломеразы «Укороченные теломеры - только невинные свидетели старения»

Что такое редусомы? РЕДУСОМЫ - гипотетические короткие (10-15 т.п.о) линейные двуспиральные ДНК, являющиеся копиями фрагментов ДНК гетерохроматина Располагаются перихромосомно в спец. местах (гнездах) субтеломерных районов хромосом. Закономерно укорачиваются с возрастом, что ведет к снижению их экспрессии и является причиной старения организма. Отсутствуют в половых и в стволовых клетках Возникают в раннем эмбриогенезе при дифференцировке клеток, различны в разных тканях (всего около 200 типов), сохраняются при делении клеток Имеют ori- репликации, лишены центромеры Теломераза не только предохраняет теломерные концы хромосом, но и защищает от укорочения редусом

ВОПРОСЫ Почему до сих пор редусомы не найдены? Почему их ДНК копии не выявлены при секвенировании? Почему эти гипотетические структуры нельзя перенести в геном? Как их соотнести с уже открытыми классами микро РНК (miRNA, siRNA), cинтезируемые на интронах, модулирующие функции генома на уровне трансляции и структуры хроматина и контролирующие план строения организма?

ПРИЧИНЫ СТАРЕНИЯ РЕЗЮМЕ Повреждение ДНК и ошибки её репарации Нарушения работы (экспрессии) генов Оксидативный стресс ( Свободные радикалы) Нарушения функций митохондрий Нарушение спектра и функций белков Нарушения процесса окисления липидов Нарушение процессов гликозилирования Нейро - гуморальная дизрегуляция

КАЖДЫЙ СТАРЕЕТ ПО-СВОЕМУ Хронологический возраст человека не равен его биологическому возрасту Каждый орган, каждая система организма имеет свой биологический возраст Человек – мозаик органов разного возраста Различия биологического возраста органов и систем – имеют генетическую основу Старение можно затормозить, корректируя баланс нейромедиаторов, гормонов, образ жизни, питание

БИОМАРКЕРЫ СТАРЕНИЯ ВОЗРАСТ: Биологический, Календарный, Психологический, Интеллектуальный, Социальный Более 40 тестов старения: Масса тела к росту – степень ожирения Уровень липопротеидов и триглицеридов Уровень холестерина Количество сахара через 2 часа после 100г глюкозы Величина артериального давления

СРЕДНИЙ ВОЗРАСТ НАЧАЛА УГАСАНИЯ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ Гастропауза - 40 лет Пульмопауза - 50 лет Тимопауза - 40 лет Менопауза - 40 лет Генопауза ДНК- 40 лет Остеопауза - 30 лет БИОПАУЗА МОЗГА допамин - 30 лет ацетилхолин - 40 лет GABA -- 50 лет серотонин – 60 лет Эпифиз – 20 лет (мелатонин) Гипофиз - 30 лет

СТАРЕНИЕ – МЕДЛЕННАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ ТРАНСКРИПТОМА 1. Старение ассоциировано с прогрессивным нарастанием функциональной неполноценности молекулярных и клеточных процессов 2. Возрастные изменения обусловлены нарушением экспрессии особых генов -генов «старения» – Age Regulated Genes (ARG) 3. В почках идентифицировано 447ARG, из них 257 сопряжены с увеличением экспрессии , 190- со снижением экспрессии Возрастные экспрессионные профили ARG соответствуют морфологическим и физиологическим изменениям в почках ARG разных органов и тканей частично перекрываются -из 447 ARG в почках 227 являются ARG и в других тканях 6. Экспрессионные генетические профили у молодых имеют больше сходства, чем у пожилых 7. Экспрессионный генетический профиль коррелирует с возрастом Rodwell G.E.J. et al.A transcriptional aging profile in the human kidney. PLoSBiology 2004,2,12,

ОСНОВНЫЕ ТИПЫ «ГЕНОВ СТАРЕНИЯ» (Age Regulated Genes) Гены «биологических часов» Гены «слабого звена» (гены«предрасположенности»)

ГЕНЫ «БИОЛОГИЧЕСКИХ ЧАСОВ»

Гены семейства Sirtuin - новые гены долголетия 1.Повышение стабильности, репарации ДНК (Ku70,MyoD) 2.Координация реакции на стресс 3.Активация репаративных процессов 4.Повышение скорости энергообмена 5. Ацетилирвание гистонов Н2,Н4,Н1 (Р300) 6.Воздействие на факторы транскрипции (ФТ) p53- ФТ-апоптоза,PGC- дыхание и развитие мышц,NF-kB-ФТ- реакция воспаление , рост клеток,NCoR-метаболизм жиров

МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПУТИ БЕЛКА Sirt-1