Стандарты биологической терапии ревматоидного артрита Д. Е. Каратеев г. Москва
Цели терапии ревматоидного артрита J Предотвращение деструкции, деформации суставов и нарушения их функции J Подавление симптоматики (боль, скованность в суставах и пр. ) J Достижение клинической ремиссии J Сохранение качества жизни J Увеличение продолжительности жизни
Что считать хорошим результатом терапии РА? • Хороший клинический ответ (Major Clinical Response) ≈ ACR 70 • Низкая активность болезни (DAS 28≤ 3, 2) • Ремиссия (DAS 28≤ 2, 6) • Улучшение функции (HAQ<1, 5) и качества жизни • Предотвращение прогрессирования деструкции: – Замедление нарастания рентгенологических индексов (Sharp, Larsen) – Отсутствие появления новых эрозий – Стабилизация или улучшение по данным МРТ FDA Guidance for Industry. Clinical Development Programs for Drugs, Devices, and Biological Products for the Treatment of Rheumatoid Arthritis (RA). 1999 Birbara C. A. Management of inadequate response to TNF-α antagonist therapy in rheumatoid arthritis: what are the options? . The Internet Journal of Rheumatology. 2008
Оценка ответа на лечение по критериям EULAR (на основе DAS 28) Уменьшение DAS 28 >1, 2 0, 6 -1, 2 <0, 6 <3, 2 Хороший эффект Удовлетворите льный эффект Без эффекта 3, 2 -5, 1 Удовлетворите льный эффект Без эффекта >5, 1 Удовлетворите льный эффект Без эффекта Конечное значение DAS 28
Соотношение шансов (OR-“odds ratio”) данные 26 исследований (выбраны из 9436), проведенных в отношении 5 препаратов (инфликсимаб, ACR 20 адалимумаб, этанерцепт, абатасепт, анакинра), у ACR 50 больных РА с ACR 70 неэффективностью предшествовавшей терапии к 24 и 52 неделям лечения ГИБП 24 нед. 52 нед. 3, 69 3, 31 4, 26 3, 6 4, 21 4, 06 S. P. Venkateshan et al. 2009
Комбинированная терапия МТ и ГИБП существенно повышает относительный риск развития клинической ремиссии (DAS 28) у больных ранним РА в течение 1 года по сравнению с моно-МТ Мета-анализ 7 РКИ, n=2763 Kuriya B. et al. Efficacy of Initial Methotrexate Monotherapy Versus Combination Therapy with a Biologic Agent in Early Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis of Clinical and Radiographic Remission. ACR Congress 2009
Комбинированная терапия МТ и ГИБП может повышать относительный риск отсутствия рентгенологического прогрессирования (ΔTSS<0, 5) у больных ранним РА в течение 1 года по сравнению с моно-МТ Мета-анализ 7 РКИ, n=2763 Kuriya B. et al. Efficacy of Initial Methotrexate Monotherapy Versus Combination Therapy with a Biologic Agent in Early Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis of Clinical and Radiographic Remission. ACR Congress 2009
Моноклональные антитела к ФНО-α Гуманизированные Человеческие Химерические Мышиные 100% человеческий белок 5%-10% белка мыши Адалимумаб 25% белка мыши 100% белка мыши Инфликсимаб Adalimumab Голимумаб (Adalimumab)
% больных, достигших DAS 28 <2. 6 PREMIER: достижение ремиссии по критерию EULAR у больных ранним РА (n=799) *p<0. 001 for adalimumab + MTX vs MTX alone and adalimumab alone Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006; 54: 26– 37
PREMIER изменения счета Шарпа Aдалимумаб + MT Изменения по сравнению с исходными значениями 12 Aдалимумаб 10 10. 4 MT 8 6 **5. 5 5. 7 4 3. 5 ** 2 2. 1 0 0 0 *0. 8 26 ** 3 * *1. 3 52 78 1. 9 104 * p<0. 001 для адалимумаба + MT vs монотерапией MT и монотерапией адалимумабом ** p<0. 001 для адалимумаба vs MT
• Мета-анализ данных 36 глобальных клинических исследований • Суммарно 19041 больной • Нозологии: РА, АС, псориаз, Пс. А, ЮИА, б-нь Крона
Серьезные нежелательные явления на фоне терапии АДА (на 100 пациентов-лет) при РА, Пс. А и АС, по Burmester и соавт. , 2009 Ревматоидный артрит Псориатический артрит Анкилозирующий спондилит Число больных 12345 837 1641 Пациентов/лет 18284. 3 997. 5 1255. 2 Серьезные инфекции 4. 65 2. 81 1. 11 Туберкулез 0. 29 0. 30 0 Оппортунистические инфекции 0. 09 0 0 Гистоплазмоз 0. 03 0 0 Лимфома 0. 12 0. 20 0. 08 Рак кожи (без меланомы) 0. 17 0 0. 08 Другие онкологические заболевания 0. 76 0. 30 0. 08 Демиелинизирующие заболевания 0. 05 0 0. 08 Волчаночно-подобный синдром 0. 07 0 0 Застойная сердечная недостаточность 0. 23 0 0. 16 Частота на 100 пациентов-лет:
Стандартизованная частота летального исхода у больных, получавших лечение АДА Женщины Мужчины Все больные
Почему блокаторы ФНО-альфа остаются препаратами первого ряда? • Наиболее длительный опыт применения (10 лет) • Наибольшая доказательная база (тысячи больных в клинических исследованиях, сотни тысяч в клинической практике) • Быстрое развитие клинического эффекта • Высокая частота клинической ремиссии • Доказанное торможение деструкции
Ответ на лечение ингибиторами ФНО в реальной практике был на 6 -44% ниже, чем в РКИ
Некоторое падение эффективности в процессе лечения характерно для всех ГИБП S. P. Venkateshan et al. 2008
Развитие вторичной неэффективности при лечении ИФЛ (по Wolbink G. et al. , 2006, с изменениями).
Эффективность ингибиторов ФНО при последовательном назначении Первый ингибитор ФНО 1, 00 0, 75 Второй ингибитор ФНО 0, 50 Третий ингибитор ФНО 0, 25 0 0 0, 5 1, 0 1, 5 2, 0 Годы Gomez-Reino JJ, и соавт. Arthritis Res Ther 2006; 8: R 29
Результаты переключения с одного ингибитора ФНО (ЭТА или ИНФ) на АДА (исследование Re. Act) Клиническая монография по препарату Хумира Mariette X et al. Ann Rheum Dis 2005; 64 (S 3): 424. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64 (S 3): 423. Bombardieri S. , et al. Rheumatology, 2007; 46: 1191– 119
Основные зарегистрированные в мире для лечения РА биологические препараты Мишень Препараты ФНО-альфа Инфликсимаб (Ремикейд), адалимумаб (Хумира), этанерсепт В-лимфоциты (CD 20) Ритуксимаб (Мабтера) ИЛ-1 Анакинра Костимуляция (СD 80, CD 86, CD 28) Абатасепт ИЛ-6 (рецептор) Тоцилизумаб
REFLEX ― дизайн исследования Screen/TNF Скрининг and/or DMARD отмена ФНО и/или DMARDs Рандомизация Randomization Период лечения ¯ ¯ · · Период наблюдения · · t Маб. Тера + MTX (Группа A) n=300 Метотрексат (MTX) x 3 месяцев Скрининг Визиты каждые 2 месяца Плацебо + MTX (Группа B) n=200 День Нед Нед 1 2 4 8 12 16 20 24 Месяц 24 Терапия «спасения» ¯ Маб. Тера : 1000 мг или плацебо В/В х 2 инфузии; Метилпреднизолон: 100 мг В/В перед инфузией Маб. Теры Преднизон: 60 мг на 2 -7 дни, по 30 мг на 8 -14 дни · Визит в клинику t Первичная временная точка оценки эффективности Гр A: Стандартная терапия Гр B: Маб. Тера + MTX
REFLEX ― ответ ACR 20 при ранее неадекватном ответе на анти ФНО терапию 24 недели Сопоставимый ответ ACR у пациентов с ранее неадекватным ответом на анти-ФНО терапию вследствие ее неэффективности или непереносимости Пациенты (%) 60 52 50 50 40 30 20 21 17 10 0 Анти-ФНО неэффективность Анти-ФНО непереносимость Плацебо Мабтера
REFLEX ― ответ по критериям ACR 24 недели 60 p<0. 0001 Пациенты (%) 51 50 40 p<0. 0001 27 30 20 p<0. 0001 18 12 10 5 1 0 ACR 20 Плацебо + MTX (n=201) ACR 50 ACR 70 Мабтера + MTX (n=298)
Исследование по регистру STURE: результаты переключения с первого ингибитора ФНО на второй либо на ритуксимаб (n=511) Через 6 мес. Ритуксимаб был эффективнее ИФЛ и равен по эффективности АДА и ЭТН Van Vollenhoven et. al. ACR 2008, abstr. 1995
Исследование по регистру STURE: результаты переключения со второго ингибитора ФНО на третий либо на ритуксимаб (n=194) Через 3 и 6 мес. Ритуксимаб был эффективнее ингибиторов ФНО Van Vollenhoven et. al. ACR 2008, abstr. 1995
Примерная схема преодоления терапевтической неудачи при назначении блокатора ФНО Первый блокатор ФНО Неэффективность Непереносимость Первичная Вторичная Другой биологический препарат Второй блокатор ФНО
Использование Ритуксимаба в клинической практике в качестве 1 -го ГИБП Регистр Страна Число % Ссылка больных RABBIT Германия 322 17% Strangfeld, 2008 CERERR A 9 стран Европы 756 12% Van Vollenhoven, 2008 AIR Франция 965 21, 8% Gottenberg, 2008
Эффективность Ритуксимаба в качестве препарата 1 -й линии у больных активным РА на фоне терапии МТХ 10 -25 мг/нед к 24 неделе лечения (исследование SERENE) n=509 Emery P. et al. ACR 2008, abstr. 364
Результаты применения ритуксимаба в качестве препарата первого ряда при раннем РА (исследование IMAGE) • 748 пациентов с ранним РА • Длительность болезни 0, 9 года • Высокая активность РА (DAS 28 >7 баллов)
Результаты назначения анти-ФНО после отмены ритуксимаба A. Remy, Ann Rheum Dis 2009; 68(Suppl 3): 437
Тоцилизумаб (Актемра) – антагонист ИЛ-6
Исследование RADIATE Ингибирование рецепторов интерлейкина-6 под действием тоцилизумаба обеспечивает улучшение у пациентов с ревматоидным артритом, рефрактерным к ингибиторам ФНО: 24 -недельное, многоцентровое, рандомизированное, плацебоконтролируемое исследование Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1516 1523.
ТЦЗ улучшал симптомы заболевания на 24 -й неделе независимо от количества предшествующих ингибиторов ФНО Пациенты с ответом ACR 20 (%) Плацебо + МТ (n=158) 60 один ингибитор ФНО ТЦЗ 4 мг/кг + МТ (n=161) два ингибитора ФНО RADIATE ТЦЗ 8 мг/кг + МТ (n=170) три ингибитора ФНО 53, 8% 50, 0% 48, 9% 50 40 34, 6% 28, 3% 30 22, 2% 20 10 0 n= 10, 5% 10, 9% 5, 6% 76 НО=неадекватный ответ 91 93 64 60 52 18 18 26 Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1516 1523.
RADIATE Большее количество пациентов достигли ремиссии по индексу DAS 28 на 24 -й неделе p=0, 0001 40 Пациенты (%) p=0, 05 30, 1% 30 20 10 7, 6% 1, 6% 0 Плацебо + МТ (n=158) ТЦЗ 4 мг/кг + МТ (n=161) ТЦЗ 8 мг/кг + МТ (n=170) Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1516 1523.
Исследование AMBITION Сравнение монотерапии тоцилизумабом и монотерапии метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом умеренной или высокой активности: исследование AMBITION G Jones, A Sebba, J Gu, M B Lowenstein, A Calvo, J J Gomez-Reino, D A Siri, M Tomsic, E Alecock, T Woodworth, M C Genovese Первая публикация в открытом интернет-доступе – журнал ARD, 17 марта 2009 г. (10. 1136/ard. 2008. 105197)
AMBITION: дизайн исследования Рандомизированное, двойное слепое, двойное маскированное, многоцентровое исследование Двойное слепое ТЦЗ 8 мг/кг (n=288) Пролеченные (N=673) ТЦЗ 8 мг/кг МТ 7, 5– 20 мг/нед (n=284) Подисследование Плацебо (n=101) Скрининг Открытое День 1 Рандомизация 8 недель ТЦЗ 8 мг/кг 24 недели Jones G, et al Ann Rheum Dis 2009 [epub]. Roche. Data on file.
Предпосылки • До настоящего времени было проведено три исследования монотерапии – ERA (этанерцепт, N=632)1 – TEMPO (этанерцепт, N=682)2 – PREMIER (адалимумаб, N=686)3 • Ни одно из этих исследований не продемонстрировало превосходство над метотрексатом 1. Bathon JM, et al. N Eng J Med 2000; 343: 1586– 1593. 2. Klareskog L, и соавт. Lancet 2004; 363: 675– 681. 3. Breedveld F, et al. Arthritis Rheum 2006; 54: 26– 37.
AMBITION Лечение ТЦЗ отвечает критерию «не меньшей эффективности» и превосходит лечение МТ ТЦЗ 8 мг/кг (n=286) МТ (n=284) ТЦЗ 8 мг/кг (n=265) МТ (n=259) 80 Пациенты (%) 70 p<0, 0001 70, 6%† p=0, 0023 p=0, 0002 69, 9% 60 52, 5% 52, 1% 50 44, 1% 43, 4%† 40 33, 5% 32, 8% 30 28, 0% 27, 5%† 20 15, 1% 10 0 ACR 20 ACR 50 ACR 70 PP-популяция (не меньшая эффективность) Данные указаны для ответов ACR на 24 -й неделе †Нижний предел 95% ДИ для разницы в сравнении с МТ был >0 ACR 20 ACR 50 ACR 70 ITT-популяция (превосходство) Jones G, et al Ann Rheum Dis 2009 [epub]. Roche. Data on file.
ТЦЗ превосходил МТ в достижении DAS 28 ремиссии на 24 -й неделе, независимо от продолжительности заболевания (ITT) РА <2 лет 50 AMBITION РА ≥ 2 лет ТЦЗ 8 мг/кг (n=125) МТ (n=116) ТЦЗ 8 мг/кг (n=170) МТ (n=159) 41, 7%* Пациенты (%) 40 28, 0%† 30 20 10 18, 0% 7, 3% 0 *Средняя разница в сравнении с метотрексатом (95%-ный ДИ) = 24% (11– 37) †Средняя разница в сравнении с метотрексатом (95%-ный ДИ) = 24% (14– 34) Genovese M, et al. ACR 24 29 October, 2008; Poster: 988.
Рекомендации EULAR 2009 по лечению РА по материалам Конгресса EULAR в Копенгагене, 2009
Рекомендации (1) 1. 2. 3. 4. 5. 6. Как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу должно быть назначено лечение синтетическим БПВП. Цель лечения: Как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента, если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем частого и непосредственного мониторинга (каждые 1 -3 мес. ) Первый БПВП: Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА Альтернативные первые БПВП: В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости), следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции) Монотерапия или комбинация: Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП Глюкокортикоиды: ГК могут быть полезны в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП
Рекомендации (2) 7. Биологические препараты-1: Если после первоначального назначения БПВП цель терапии не достигнута, при наличии факторов неблагоприятного прогноза (РФ+/АЦЦП+, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни), должно быть обсуждено добавление ГИБП. При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза должно быть обсуждено переключение на другой синтетический БПВП 8. Биологические препараты-2: Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО, который должен комбинироваться с метотрексатом. 9. После неудачи терапии анти-ФНО: При неудаче (неэффективности или непереносимости) терапии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен второй ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб 10. Рефрактерный РА: При рефрактерном тяжелом РА, либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП, может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид
Рекомендации (3) 11. Стратегия: Стратегии интенсивного лечения должны применяться у каждого пациента, в первую очередь у больных с неблагоприятными прогностическими факторами 12. Снижение дозы-1: Если больной находится в стойкой ремиссии, доза ГК должна быть снижена, возможно обсуждение снижения дозы ГИБП, особенно если эта терапия комбинируется с синтетическим БПВП 13. Снижение дозы-2: В случае длительной устойчивой ремиссии может быть обсуждено осторожное титрование дозы БПВП, как общее решение врача и пациента 14. Больные с плохим прогнозом: У пациентов, имеющих факторы неблагоприятного прогноза и ранее не получавших БПВП, может быть обсуждено назначение метотрексата в комбинации с ГИБП 15. Прочие факторы: При подборе терапии, кроме активности болезни, должны учитываться такие факторы как прогрессирование рентгенологических изменений, сопутствующие заболевания и соображения безопасности лечения
Алгоритм достижения терапевтического успеха при ревматоидном артрите Ранний РА: Раннее назначение БПВП MTX 15– 20 мг/нед (на 1– 2 месяца) + ГК? DAS 28 улучшение >1. 2 или HAQ улучшение >0. 5 В течение 3 -4 месяцев НЕТ Длительно текущий РА: Если ранее была низкая доза: Оптимизировать БПВП (MTX) + ГК ДА SDAI <3. 3 или DAS 28 <2. 4 или HAQ <0. 5 4 мес. , нет рентгенологического прогрессирования Перейти на другой БПВП + ГК или Добавить биологический препарат Smolen, et al. Clin Exp Rheumatol 2003; 21(5 Suppl 31): S 209 -10 НЕТ ДА Продолжить БПВП, снизить ГК Добавить другой БПВП + ГК или Добавить биологический препарат
Рекомендации ASAS/EULAR по лечению болезни Бехтерева Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Обучение, нагрузки, физиотерапия, реабилитация, ассоциации пациентов и группы поддержки Периферическая форма Поражение позвоночника Сульфасалазин Местно кортикостероиды Ингибиторы ФНО А н а л ь г е т и к и О п е р а ц и я ASAS, Assessment in AS; EULAR, Европейская лига против ревматизма Zochling J, et al. Ann Rheum Dis. 2006; 65: 442 -452.
Выбор терапии псориаза и псориатического артрита Menter A. et al. , 2008
Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Под ред. Е. Л. Насонова. Москва, 2006.
Основные положения консенсуса 2008 г. Ингибиторы ФНО (инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт) • • • Показания: – РА, Пс. А, АС, полиартикулярная форма ЮА (АДА, ЭТА) – У большинства больных блокаторы ФНО назначаются в комбинации с метотрексатом, но также могут комбинироваться с другими БПВП, такими как лефлуномид, сульфасалазин – АДА и ЭТА могут назначаться в монотерапии – Комбинация с БПВП эффективнее, чем монотерапия (А) – блокаторы ФНО могут использоваться в качестве первого БПВП (A, D) Дозировки и определение ответа на терапию: – Эффект от лечения блокатором ФНО должен наступать при РА в течение 12 -24 недель (А, B), при АС – 6 -12 недель – в случае недостаточной эффективности показан пересмотр схемы лечения - повышение дозы, частоты введения препарата (ИФЛ), смена БПВП, переход на другой препарат Сравнительная эффективность: – Нет доказательств, что какой-либо блокатор ФНО эффективнее других препаратов из этой группы и должен использоваться первым (А, B) – Возможно переключение с одного блокатора ФНО на другой, но двойных -слепых исследований не проводилось (В, D)
Рекомендации ACR 2008 при использованию небиологических и биологических лекарственных средств при РА
Выбор лечения у больных РА с длительностью болезни ≤ 6 месяцев (рекомендации ACR 2008) Признаки неблагоприятного прогноза: • выраженные функциональные нарушения • внесуставные проявления • положительный тест на РФ • положительный тест на АЦЦП • эрозии в суставах по данным рентгенографии Биологическая терапия ингибиторами ФНО и метотрексатом рекомендуется при: • Длительно (3 -6 мес. ) высокой активности болезни • Высокой активности в течение менее чем 3 мес. при наличии признаков неблагоприятного прогноза Биологическая терапия не рекомендуется (показано лечение синтетическими БПВП или их комбинацией) при: • Низкой или средней активности РА • Высокой активности в течение менее чем 3 мес. при отсутствии признаков неблагоприятного прогноза • Наличии экономических ограничений
Развитие стандартов терапии ГИБП при РА в России • 2005 г. – в стандарты включен инфликсимаб • декабрь 2007 -январь 2008 г. – предложения по включению в стандарты ритуксимаба • 2009 г. – предложение по включению в стандарты адалимумаба и тоцилизумаба
Скачать презентацию Стандарты биологической терапии ревматоидного артрита Д Е Каратеев
4863ca64858cda76bc28acf95486d49c.ppt