СТАБИЛИЗАЦИЯ РЕМИССИЙ У БОЛЬНЫХ ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИЕЙ ИМПЛАНТАТОМ НАЛТРЕКСОНА

СТАБИЛИЗАЦИЯ РЕМИССИЙ У БОЛЬНЫХ ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИЕЙ ИМПЛАНТАТОМ НАЛТРЕКСОНА: ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЙ АСПЕКТ Е. М. Крупицкий, Э. Э. Звартау, Е. А. Блохина, А. О. Кибитов, Е. В. Вербицкая, Н. П. Алексеева, Н. М. Бушара, А. А. Тюрина, В. Я. Палаткин, Д. В. Масалов, А. М. Бураков, Т. Н. Романова, Т. Ю. Славина, Г. Ю. Сулимов, Т. Костен, Д. Ниелсен, Д. Вуди НИПНИ им. В. М. Бехтерева, Санкт-Петербург ННЦ Наркологии, Москва University of Pennsylvania Baylor College of Medicine

NALTREXONE Разные лекарственные формы: 1. Пероральная 2. Имплантируемая 3. Иньекционная

ВВЕДЕНИЕ В наших предыдущих исследованиях было показано, что пероральный налтрексон является умеренно эффективным средством лечения опийной наркомании (Krupitsky et al, J. Substance Abuse Treatment, 2004, 2006; Krupitsky et al, Drug and Alcohol Dependence, 2013) Однако результаты лечения требовали дальнейшего совершенствования терапии антагонистами опиатов. Основная проблема – комплаенс.

Есть ли возможность улучшить результаты лечения опийной наркомании налтрексоном?

ГИПОТЕЗА 1: ГИПОТЕЗА 2: Возможно, пролонгированные лекарственные формы налтрексона помогут решить эту проблему? Возможно, эффективность фармакотерапии налтрексоном зависит от генетических особенностей?

Способ применения и дозы ПРОДЕТОКСОН®, таблетки для имплантации, налтрексон 1000 мг

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ ПО ФАРМАКОКИНЕТИКЕ ПРОДЕТОКСОНА Отбор проб плазмы крови производился через 1 неделю, 1 и 2 месяца после имплантации препарата

МЕТОДЫ: ОБЩИЙ ДИЗАЙН · 306 пациентов с героиновой наркоманией после дезинтоксикации были РАНДОМИЗИРОВАНЫ в одну из трех групп (со стратификацией по гендерному признаку). · Трехклеточный дизайн: Налтрексонимплантат (1000 мг, 3 раза через 2 месяца) + Плацебо перорально (НИ+ОП) (N=102) Пероральный налтрексон + Плацебо имплантат (3 раза через 2 месяца) (ПИ+ОН) (N=102) Плацебо перорально + Плацебо имплантат (ПИ+ОП) (N=102) · Всем пациентам раз в две недели проводилась психотерапия в · · соответствии с руководством, разработанном в Пенсильванском университете Контроль мочи на наркотики, комплайенса по рибофлавину в моче, побочных эффектов и клинико-психологическое обследование проводилось раз в две недели. Продолжительность программы лечения – 6 мес. Дизайн исследования: двойное слепое рандомизированное плацебо контролируемое клиническое исследование с двойной маскировкой. Расчетный объем мощности выборки – 306 больных

Кривые выживаемости Каплана-Мейера

Завершение программы лечения (6 мес) 53% 60% 50% НИ+ОП > ПИ+ОП (р<0, 001) 40% НИ+ОП > ПИ+ОН (р<0, 001) 30% 16% 11% 20% 10% 0% PO+PI ON+PI PO+NI

Генетический анализ ГИПОТЕЗА 2: Возможно, эффективность фармакотерапии налтрексоном зависит от генетических особенностей? Цель фармакогенетического исследования: выявить влияние полиморфных вариантов генов-кандидатов на эффективность терапии налтрексоном. Выбор генов-кандидатов на основе патогенетического подхода: 1. Гены опиоидных рецепторов (мишени налтрексона) 2. Гены дофаминовой системы (этиопатогенез наркомании)

Генетический анализ: гены-кандидаты Гены опиодных рецепторов: мю-рецептор OPRM 1 и каппа-рецептор OPRK 1) Гены ферментов ДА системы: фермент катаболизма моноаминов катехолорто-метил-трансферазы COMT фермент синтеза НА из ДА дофамин-бетагидроксилазы DBH Гены ДА рецепторов: (D 2 и D 4) Ген транспортера (трансмембранного переносчика) дофамина DAT

РЕЗУЛЬТАТЫ Эффекты отдельных генов, не зависящие от группы лечения Эффекты сочетаний двух генов, зависящие от группы лечения Эффекты сочетаний трёх генов, не зависящие от группы лечения Эффекты сочетаний трёх генов, зависящие от группы лечения

Эффекты отдельных генов, не зависящие от группы лечения: Ген транспортера (трансмембранного переносчика ) дофамина DAT: локус VNTR 40 bp. Ген дофаминового рецептора D-4: локус DRD 4120 bp Ген дофаминового рецептора D-2: D локус RD 2 Nco. I

Ген транспортера (трансмембранного переносчика ) дофамина DAT: локус VNTR 40 bp Анализ выживаемости Каплана-Мейера (удержания в программе лечения – т. е. в ремиссии). Гомозиготы 99 (синяя линия) имеют более высокий риск рецидива зависимости по сравнению с другими аллельными вариантами (гетерозиготами 910 и гомозиготами 1010 – красная линия) гена DATVNTR 40 bp (р=0, 09; Лог-ранг критерий).

Ген дофаминового рецептора D-4: локус DRD 4120 bp Носители L-аллеля данного гена (гомозиготы LL и гетерозиготы LS) имели достоверно больший шанс рецидива зависимости по сравнению с гомозиготами SS (р=0, 05; ТКФ). Эти результаты подтверждаются данными пошагового регрессионного анализа (модель Кокса). Носители S-аллеля (гомозиготы SS и гетерозиготы LS – зеленая линия) имеют меньший риск рецидива

Ген дофаминового рецептора D-2: DRD 2 Nco. I Гомозиготы СС данного гена имели более высокий шанс завершить программу лечения по сравнению с гомозиготами ТТ и гетерозиготами ТС (р=0, 05; ТКФ. Отношение шансов OR = 2, 86; 95% ДИ: 1, 09 - 7, 52; р<0, 05).

Эффекты сочетаний двух генов , не зависящие от группы лечения: Сочетание генов OPRK 1 и DRD 2 Ncol Прочие сочетания (9 пар)

Сочетание генов OPRK 1 и DRD 2 Ncol Среди гомозигот СС и гетерозигот СТ гена OPRK 1, гомозиготы ТТ гена DRD 2 Ncol имели более высокую вероятность завершения программы лечения по сравнению с гомозиготами СС и гетерозиготами СТ гена DRD 2 Ncol (р=0, 004; ТКФ). Эти данные были подтверждены анализом выживаемости Каплана-Мейера): Среди больных, гомозигтных (СС) или гетерозигтных (СТ) по гену OPRK 1, гомозиготы ТТ гена DRD 2 Ncol (синяя линия) имеют более высокую вероятность завершения программы лечения по сравнению с другими аллельными вариантами (гетерозигтоами СТ и гомозиготами СС – красня линия) гена DRD 2 Ncol (р=0, 016; Лог-ранг критерий).

Эффекты других сочетаний двух генов на вероятность завершения программы лечения Аллельный вариант первого гена Второй ген Аллельные варианты второго гена Вероятность завершения программы лечения p (ТКФ) OPRK 1 (CC & CT) DRD 2 C 957 T CC Выше 0, 021 TT & TC Ниже CC Выше TT & TC Ниже TT Выше CC & CT Ниже CC Выше TT & TC Ниже CC & CT Выше TT Ниже TT & TC Выше CC Ниже OPRM 11 (CC) OPRM 13 (AA) COMT 1 (GG & GA) DRD 4120 bp (SS) DRD 4521 ct (TT) DRD 2 Taq. I (TT) DRD 2 C 957 T DRD 2 Taq. I DRD 2 C 957 T DRD 2 Nco. I DRD 2 C 957 T DRD 4521 ct DRD 2 C 957 T DBHFau 0, 048 0, 021 0, 046 0, 041 0, 048 0, 021 0, 049

Эффекты сочетаний двух генов, зависящие от группы лечения Сочетание аллельных вариантов генов OPRK 1 и DRD 2 Ncol

Сочетание аллельных вариантов генов OPRK 1 и DRD 2 Ncol Анализ выживаемости Каплана-Мейера (удержания в программе лечения – т. е. в ремиссии) в группе перорального налтрексона (ПИ+ОН). Среди больных, гомозиготных (СС) или гетерозиготных (СТ) по гену OPRK 1, гомозиготы ТТ гена DRD 2 Ncol (синяя линия) имеют более высокую вероятность завершения программы лечения по сравнению с другими аллельными вариантами (гетерозигтоами СТ и гомозиготами СС – красная линия) гена DRD 2 Ncol (р=0, 03; критерий Вилкоксона).

Сочетание аллельных вариантов генов OPRK 1 и DRD 2 Ncol Анализ выживаемости Каплана-Мейера (удержания в программе лечения – т. е. в ремиссии) в группе двойного плацебо (ПИ+ОП). Среди больных, гомозиготных (СС) или гетерозиготных (СТ) по гену OPRK 1, гомозиготы ТТ гена DRD 2 Ncol (синяя линия) имеют меньшую вероятность завершения программы лечения по сравнению с другими аллельными вариантами (гетерозиготами СТ и гомозиготами СС – красная линия) гена DRD 2 Ncol (р=0, 01; критерий Вилкоксона).

Эффекты сочетаний трех генов, не зависящие от группы лечения Сочетание генов DBHFau, DRD 2 C 957 T и DRD 4521 ct Сочетание генов OPRM 13, COMT, OPRK 1 Сочетание OPRK 1 генов OPRM 11, COMT,

Сочетание генов DBHFau, DRD 2 C 957 T и DRD 4521 ct Пошаговый регрессионный анализ (модель Кокса). Носители следующих комбинаций аллелей генов дофамин-бета-гидроксилазы DBH, D-2 и D-4 подтипов рецептора дофамина (зеленая линяя) имели меньшую вероятность завершения программы лечения, чем носители других аллельных вариантов данных трёх генов (синяя линяя): DBHFau (CT+TT), DRD 2 C 957 T (CT+TT), DRD 4521 ct (CT+TT), (отношение шансов OR = 1, 432 (1, 1 - 1, 9); p=0, 013).

Влияние генотипов трех генов на завершение программы лечения: Кривые выживаемости Каплана -Мейера (p=0. 03) (p=0. 02)

Эффекты сочетаний трех генов, зависящие от группы лечения Сочетание генов OPRM 13, COMT, OPRK 1 Сочетание OPRK 1 генов OPRM 11, COMT,

Влияние генотипов трех генов на завершение программы лечения: Коэффициенты неопределенности (I)

Влияние генотипов трех генов на завершение программы лечения: Коэффициенты неопределенности (II)

Выводы: v Имплантат налтрексона (Продетоксон) более эффективен в терапии опийной наркомании, чем пероральная форма налтрексона и плацебоимплантат

Выводы: v Генотипирование позволяет определить респондеров в отношении лечения опийной наркомании налтрексоном: v 1. гены ДА системы определяют эффективность терапии НЕ ЗАВИСИМО от лекарственной формы препарата v 2. сочетания генов ДА системы и опиоидных рецепторов определяют эффективность терапии как НЕ ЗАВИСИМО от формы препарата, так и специфично для имплантата налтрексона v 3. Предварительное проведение генотипирования ПЕРЕД назначением препарата может индивидуализировать терапию и повысить эффективность лечения

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!!!