Стабилизация растворов для инъекций
Стабильность Под стабильностью инъекционных растворов понимают неизменяемость состава и концентрации находящихся в растворе лекарственных веществ в течение установленных сроков хранения. Она в первую очередь зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ, которые должны полностью отвечать требованиям ГФ или ГОСТов.
Факторы, определяющие стабильность растворов 1. Химическая стабильность – способность ЛВ противостоять 4 реакциям разрушения: - гидролизу; - окислению (восстановлению); - фотолизису; - рацемизации и др. 2. Физическая – способность сохранять физические характеристики (цвет, прозрачность, растворимость). 3. Микробиологическая – способность поддерживать стерильность или ее определенный уровень.
Утрата стабильности происходит из-за воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды и зависит от: - физико-химических свойств ЛВ; - Значения р. Н раствора; - Присутствия ионов тяжелых металлов; - Кислорода, содержащегося в воде и в воздухе над раствором; - Температуры (в том числе при стерилизации); - Щелочности стекла флаконов.
В ряде случаев предусматривается особая очистка лекарственных веществ, предназначенных для инъекций. Неизменность лекарственных веществ достигается также путем соблюдения оптимальных условий стерилизации: - температуры, - продолжительности, - использования допустимых консервантов, позволяющих достигать необходимого эффекта стерилизации при более низкой температуре, - применения стабилизаторов, соответствующих природе лекарственных веществ.
Стабилизирующим фактором является оптимальная концентрация ионов водорода в растворе. Промежуток 5 -7 - зона наибольшей стабильности, но и жизнеспособности микроорганизмов. При р. Н 3 -4 и выше 9 многие микроорганизмы погибают, но такие растворы очень болезненны при введении и многие ЛВ в них подвергаются изменениям. Поэтому для каждого ЛВ на практике подбирают с помощью стабилизаторов оптимальное значение р. Н, которое позволяет сохранить их в неизменном виде при стерилизации и хранении, что отражается в соответствующей НТД.
Выбор стабилизатора зависит от физикохимических свойств лекарственных веществ. Условно их делят на три группы (по Кураковой и Прозоровском): • соли сильных оснований и слабых кислот (водные растворы имеют слабощелочную или щелочную среду); • соли сильных кислот и слабых оснований (водные растворы имеют слабокислую или кислую среду); • легкоокисляющиеся вещества.
Соли слабых оснований и сильных кислот Атропина сульфат, морфина гидрохлорид, скополомина гидробромид, адреналина гидрохлорид, стрихнина нитрат, новокаин, дибазол, дикаин, совкаин и др. При их гидролизе образуется малодиссоциирующее основание, а в растворе накапливаются ионы водорода. При нагревании раствора за счет выщелачивания стекла р. Н повышается. - Если основание слабое и мало растворимо в воде, то образуется осадок (новокаин). - Если основание относительно сильное или хорошо растворимо, то осадка может не быть, но фармакологическая активность снижается.
Для стабилизации лекарственных веществ, представляющих собой соли слабых оснований и сильных кислот, применяют 0, 1 М раствор хлористоводородной кислоты обычно в количестве 10 мл на 1 л стабилизируемого раствора. При этом р. Н раствора смещается в кислую сторону (до 3, 0). Объем и концентрация используемых растворов хлористоводородной кислоты зависит от свойств лекарственных веществ и не зависит от их концентрации, за исключением:
Растворы новокаина 0, 25% - 3 мл 0, 1 М раствора кислоты хлористоводородной 0, 5% - 4 мл 1, 0% - 9 мл 2, 0% - 4 мл + 0, 5 г натрия тиосульфата 5% раствор для введения в спинно-мозговой канал – готовят без стабилизатора в асептических условиях на стерильной воде для инъекций. Порошок новокаина предварительно стерилизуют при 120 °С 2 часа. Растворы фильтруют через мембранные фильтры. Срок годности раствора – 1 сутки.
В качестве стабилизаторов применяют и растворы щелочей (натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат), которые необходимо вводить в растворы веществ, представляющих собой соли сильных оснований и слабых кислот (кофеин— натрия бензоат, натрия тиосульфат и др. ) В щелочной среде, создаваемой указанными стабилизаторами, реакция гидролиза этих веществ подавляется.
10% и 20% растворы кофеин-бензоата натрия стабилизируют путем прибавления 4 мл 0, 1 М раствора натрия гидроксида на 1 л. Растворы натрия нитрита – 2 мл на 1 л. Растворы натрия тиосульфата – готовят на свежеполученной прокипяченной (для удаления углерода диоксида) воде для инъекций с прибавлением 20, 0 натрия гидрокарбоната на 1 л раствора.
В ряде случаев для стабилизации легко окисляющихся веществ (кислота аскорбиновая, новокаинамид, викасол, глюкоза, сульфацилнатрия, тиамина бромид) применяют следующие технологические приемы: 1. В растворы добавляют антиоксиданты — вещества, значительно легче окисляющиеся, чем лекарственные вещества или прерывающие радикальный окислительный процесс на той или иной стадии. В качестве антиоксидантов предложены производные фенола, ароматические амины, производные серы низкой валентности (натрия сульфит, натрия метабисульфит, ронголит, тиомочевина, унитиол и др. ), токоферолы.
2. Прибавляют комплексные стабилизаторы – антиоксиданты и вещества, позволяющие создать оптимальное р. Н в растворе. 3. Вводят в растворы комплексоны для связывания ионов тяжелых металлов и предотвращения образования токсичных радикалов (ЭДТА, трилон Б, тетацин-кальций). 4. Используют свежепрокипяченную в течение 30 минут и охлажденную воду для инъекций. 5. Флаконы заполняют доверху. Возможно их насыщение углекислотой в токе инертного газа для вытеснения кислорода. 6. Фильтруют растворы через мембранные или бумажные обеззоленные фильтры (не содержат солей кальция, магния и железа).
7. Готовят растворы быстро во избежание воздействия света и кислорода воздуха. 8. Для отпуска используют светонепроницаемую тару.
Растворы кислоты аскорбиновой из-за сильнокислой реакции среды при введении вызывают болевые ощущения. 1. Для нейтрализации кислоты прибавляют в растворы натрия гидрокарбонат в стереохимическом соотношении: 5% растворы – 23, 85 на 1 литр 10% - 47, 7 2. Стабильность раствора натрия аскорбината повышают за счет введения 2, 0 антиоксиданта натрия сульфита безводного. 3. Воду заранее кипятят и охлаждают. 4. Флаконы темного стекла заполняют доверху и хранят в темном месте.
Растворы глюкозы 1. Глюкозу берут в большем количестве, с учетом содержания кристаллизационной воды. 2. Дополнительное требование к «глюкозе для инъекций» - апирогенность. 3. Используют свежепрокипяченную и охлажденную воду для инъекций. 4. Добавляют стабилизатор Вейбеля (5% объема раствора глюкозы независимо от концентрации). Стабилизатор Вейбеля: Натрия хлорид прокаленный 5, 2 Раствор кислоты хлористоводородной 8, 3% 4, 4 мл Воды для инъекций до 1 л Срок годности стабилизатора 1 сутки.
Растворы натрия гидрокарбоната 1. Используют натрия гидрокарбонат «х. ч» или «ч. д. а» . Если нет натрия гидрокарбоната требуемой чистоты, то в качестве комплексообразователя добавляют трилон Б: 3% растворы – 0, 02% трилона Б 5% - 0, 03% 7% - 0, 042% 2. Растворение производят при 15 -20°С в закрытом сосуде без интенсивного взбалтывания. 3. Приготовленный раствор наливают во флаконы нейтрального стекла и герметично укупоривают резиновыми пробками и металлическими колпачками «под обкатку» . Другие виды укупорки не допустимы. 4. Флакон заполняют на 2/3 объема во избежание разрыва во время стерилизации. 5. Разгрузку автоклава производят через 20 -30 минут после достижения « 0» .
Растворы натрия гидрокарбоната 6. Растворы можно использовать только после охлаждения, но не ранее, чем через 2 часа, предварительно перевернув флакон несколько раз для растворения углекислого газа над раствором.
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Стабилизация растворов для инъекций Стабильность Под стабильностью
Инъекционные растворы. Стабилизацияю.ppt