СРЕДСТВА ВЛИЯЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ Синтез медиатора Метаболизм медиатора Депонирование медиатора Экстранейрональный захват медиатора Нейрональный Экзоцитоз захват медиатора Взаимодействияе медиатора с рецепторами Синаптическая передача

Норадренергическая передача в головном мозге Кора Регуляция: • эмоций • аппетита • циклов сна и бодрствования • болевой чувствительности Гиппокамп Мозжечок Гипоталамус

Дофаминергические пути головного мозга • Регуляция двигательных функций • Регуляция функций гипоталамогипофизарной системы • Регуляция поведенческих и психических функций • Реализация рвотного рефлекса • Участие в форирование зависимости (система вознаграждения) D - рецепторы D 1 D 5 G-белки Активация аденилатциклазы D 2 D 3 D 4 Угнетение аденилатциклазы; активация калиевых каналов; угнетение кальциевых каналов

Серотонинергические пути головного мозга • Регуляция циклов сна и бодрствования • Регуляция психических функций • Регуляция настроения • Регуляция памяти • Регуляция аппетита • Болевой чувствительности • Терморегуляции • Регуляция секреции гормонов

Основные типы серотониновых рецепторов Семейство Тип 5 -HT 1 Gi/Go-связанные 5 -HT 2 Gq/G 11 -связанные 5 -HT 3 лиганд-открываемые Na+ and K+ катионный каналы 5 -HT 4 Gs-связанные 5 -HT 5 A G-белок-связанные; основная связь показана с Gi/o 5 -HT 6 Gs-связанные 5 -HT 7 Gs-связанные Механизм действия снижение клеточного уровня c. AMP повышение клеточного уровня инозитол трифосфата (IP 3) и Диацилглицерина (DAG) деполяризация мембраны повышение клеточного уровня c. AMP ингибирование активности аденилатциклазы. [1] повышение клеточных уровней c. AMP

Холинергические пути головного мозга Ацетилхолин М-холинорецепторы N-холинорецепторы Øпресинаптические Øпостсинаптические Регуляция: • двигательных функций • памяти • обучения • пробуждения

Аминокислоты – медиаторы и модуляторы синаптической передачи в ЦНС Возбуждающие аминокислоты • Глутамат • Аспартат Тормозные аминокислоты • ГАМК • Глицин • β-Аланин

Гамма-аминомасляная кислота ГАМКА ГАМКС Связаны с ионными каналами

ГАМКВ - рецептор Связан с G-белками

Эндогенная опиоидергическая система Опиоидные пептиды: • Лейцин-энкефалин • Метэнкефалин • β-Эндорфин • Динорфины • Эндоморфины Опиоидные рецепторы: μ, δ, κ Связаны с G-белками Регуляция: Эмоций §Болевой чувствительности §Дыхательного и кашлевого рефлекса §Секреции гормонов §Моторики кишечника Участие в формировании зависимости И др.

Эндогенная каннабиоидная система

Локализация каннабиноидных СВ 1 -рецепторов в путях проведения боли

Ванилоидный рецептор (TRPV 1, transient receptor potential vanilloid) • 1846 г. Из острого красного перца выделено вещество, при действии которого на слизистую полости рта человек ощущает жжение. Оно получило название капсаицин (греч. “capsicum” – кусать) • 1920 г. Установлена молекулярная структура капсаицина – 8 -метил-N-ванилин 6 -нонамид. Отсюда – “ванилоиды”. • 1967 г. Показано, что действие капсаицина реализуется за счет активации нейронов, “ответственных” за восприятие болевых ощущений • 1997 г. Клонирован ванилоидный рецептор TRPV 1 Ванилоидные рецепторы экспрессируются ноцицепторами, активируются неспецифическими стимулами, способными вызывать боль (тепло, ацидоз и пр. ), а также под действием специфических лигандов (ванилоидов) Животные-мутанты, лишенные гена этих рецепторов, утрачивают болевую чувствительность. Эндогенными лигандами ванилоидных рецепторов являются N-арахидоноилдофамин, анандамид.

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ ØСредства для общей анестезии (средства для наркоза) ØСнотворные средства ØПротивоэпилептические средства ØПротивопаркинсонические средства ØБолеутоляющие средства (анальгетики) ØАналептики ØПсихотропные средства: • Антипсихотические средства (нейролептики) • Антидепрессанты • Средства для лечения маний (нормотимические средства, «стабилизаторы настроения» ) • Анксиолитики (транквилизаторы) • Седативные средства • Психостимуляторы • Ноотропные средства

СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА ØОБЛЕГЧАЮТ ЗАСЫПАНИЕ ØОБЕСПЕЧИВАЮТ ДОСТАТОЧНУЮ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ СНА ØСРОК ИХ РЕГУЛЯРНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ОГРАНИЧЕН I. Средства, усиливающие ГАМКергические процессы в головном мозге 1. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов а) производные бензодиазепина (анксиолитики с выраженным седативным и снотворным действием) нитразепам диазепам феназепам б) «Небензодиазепиновые» агонисты бензодиазепиновых рецепторов золпидем зопиклон 2. Вещества, взаимодействующие с барбитуратным участком ГАМК комплекса барбитураты – для современной медицины представляют исторический интерес этаминал-натрий II. Антагонисты гистаминовых Н 1 -рецепторов, проникающие в ЦНС доксиламин (донормил), дифенгидрамин (димедрол) IV. Агонисты мелатониновых рецепторов в головном мозге мелатонин

Фазы сна на ЭЭГ

Нарушение физиологической структуры сна применении снотворных средств Общая продолжительность сна (100%) REM-сон (20 -25%) Феномен «отдачи» Прекращение приема Снотворное средство

Флумазенил мидазолам

Механизм действия агонистов бензодиазепиновых рецепторов Cl- BZрецептор Na+ (Ca 2+) + + _ _ Деполяризация невозможна! ГАМКАрецептор гиперполяризация мембрана нейрона ГАМК Агонисты бензодиазепиновых рецепторов

ГАМК-А-рецептор Агонисты бензодиазепиновых рецепторов Флумазенил Бензодиазепиновый рецептор Cl- Барбитуратный рецептор Производные барбитуровой кислоты

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА И БАРБИТУРАТОВ Производные бензодиазепина Стимуляция бензодиазепиновых рецепторов ГАМК-бензодиазепинбарбитурат-хлор-ионофорного комплекса Барбитураты Стимуляция барбитуратных рецепторов ГАМК-бензодиазепинбарбитурат-хлор-ионофорного комплекса Повышение чувствительности ГАМК-А- рецепторов к медиатору Увеличение поступления ионов хлора в клетку УСИЛЕНИЕ ГИПЕРПОЛЯРИЗАЦИИ МЕМБРАНЫ УГНЕТЕНИЕ АКТИВНОСТИ Нарушение функций других медиаторных систем НЕЙРОНОВ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА 1. Анксиолитический 2. Седативный 3. Снотворный 4. Миорелаксирующий 5. Противосудорожный (противоэпилептический) 6. Амнестический 7. Потенцирование действия депрессантов ЦНС, в т. ч. этанола

ЗАВИСИМОСТЬ ЭФФЕКТОВ ПРОИЗВОДНЫХ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ ОТ ДОЗЫ Д О З а 1. Седативный эффект 2. Снотворный эффект 3. Наркоз

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА И БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ Параметры Бензодиазепины Барбитураты Эффективность Нарушение структуры сна Широта терапевтического действия ++ + значительная +++ малая Привыкание + +++ Лекарственная зависимость Индукция микросомальных ферментов печени Кумуляция Нарушение функций внутренних органов + +++ +/- +++ + +/- ++ ++ Наличие специфического антагониста флумазенил (угнетают работу сердца, дыхание)

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА И НЕБЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ АГОНИСТОВ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Параметры Нитразепам Золпидем Механизм действия Стимулирует все подтипы бензодиазепиновых рецепторов Агонист 1 -рецепторов Эффективность Нарушение структуры сна Анксиолитическое действие Мышечнорасслабляющее действие Противосудорожное действие Наркогенный потенциал Усиление синдрома апное во сне Период полуэлиминации ++ ++ ++ +/- + +/++ + + 16 -48 час До 3 -х часов

Болезнь Паркинсона – хроническое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся поражением дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга. 1% населения до 60 лет, 5% - старше 60 лет Синдром паркинсонизма Причины: сосудистые поражения головного мозга; перенесенные инфекции, травмы черепа; интоксикации; применение лекарственных препаратов Причина неизвестна (возможно образование свободных радикалов О 2 при метаболизме ДА, что вызывает разрушение дофаминергических нейронов. Морфологически в мозге выявляются т. н. тельца Леви. ) Клинические проявления: ØГипокинезия (затрудненность движений) ØРигидность (повышенный тонус скелетных мышц) ØТремор (дрожание пальцев рук, головы) Возможны психические нарушения: брадифрения, депрессия.

Пациент с болезнью Паркинсона. Рисунок из руководства 1886 года W. R. Gowers

Основные клинические формы паркинсонизма Акинетико-ригидная форма: повышение тонуса мышц , прогрессирующее замедлениее активных движений вплоть до обездвиженности. Появляются мышечные контрактуры. Характерна «поза манекена» ( «поза просителя» ). Дрожательно-ригидная форма: тремор конечностей, преимущественно их дистальных отделов, к которому присоединяется скованность произвольных движений. Дрожательная форма: наличие постоянного или почти постоянного средне- и крупноамплитудного тремора конечностей, языка, головы, нижней челюсти. Тонус мышц нормальный или несколько повышен. Темп произвольных движений сохранён.

Тельце Леви (коричневое пятно) в нейроне черной субстанции при болезни Паркинсона. Коричневый цвет придаёт окрашивающийся белок α-синуклеин.

Джеймс Паркинсон 1755 -1824

Жан Шарко

Больной болезнью Паркинсона. Рисунок Ж. Шарко

Арвид Карлссон

НИГРОСТРИАРНАЯ СИСТЕМА Дофаминергические влияния Холинерги- ческие влияния НОРМА ПАРКИНСОНИЗМ

Нигро-стриарная система ат ам ДА ут гл NM D 2 Дофаминергический нейрон черной субстанции DA АХ м 1 ГАМК Н О Р М А ДА- Дофамин ДОФА-Диоксифеналаланин NMDA – глутаматный рецептор D- Дофаминовый рецептор АХ –Ацетилхолин

Нигро-стриарная система ат ам ДА ут гл NM D 2 Дофаминергический нейрон черной субстанции DA АХ м 1 ГАМК ПАРКИНСОНИЗМ ДА- Дофамин ДОФА-Диоксифеналаланин NMDA – глутаматный рецептор D- Дофаминовый рецептор АХ –Ацетилхолин

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ослабляют или устраняют симптомы паркинсонизма I. Вещества, усиливающие дофаминергические механизмы в базальных ганглиях головного мозга ØПредшественник дофамина диоксифенилаланин Леводопа 1 ØАгонисты дофаминовых рецепторов (дофаминомиметики) Бромокриптин Прамипексол ØИзбирательные ингибиторы МАО-В Селегилин Разагилин ØИнгибиторы катехол-О- метилтрансферазы (КОМТ) - применяют в основном для коррекции побочных эффектов леводопы Толкапон Энтакапон (не проникает в ЦНС) II. Вещества, угнетающие глутаматергические механизмы в базальных ганглиях Антагонисты глутаматных NМDА-рецепторов Амантадин (мидантан) III. Вещества, угнетающие холинергические механизмы в базальных ганглиях (центральные холиноблокаторы) Тригексифенидил (циклодол) IV. НЕЙРОПРОТЕКТОРЫ - предотвращают или замедляют дегенеративные изменения нейронов Разагилин (необратимо ингибирует МАО-В) 1)ЛЕВОДОПА + КАРБИДОПА = СИНЕМЕТ, НАКОМ/ ЛЕВОДОПА + БЕНСЕРАЗИД = МАДОПАР ЛЕВОДОПА + КАРБИДОПА + ЭНТАКАПОН = СТАЛЕВО

Локализация действия противопаркинсонических средств Ингибиторы МАО-В (селегилин) МАО-В 2 D DA ДО NM ФА ДДК ат ам ДА ут гл Дофаминергический нейрон черной субстанции Леводопа (ДОФА) Агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин) Антагонисты NMDA – рецепторов (мидантан) АХ м 1 ДА- Дофамин ДОФА-Диоксифеналаланин ДДК – Дофадекарбоксилаза NMDA – глутаматный рецептор D- Дофаминовый рецептор АХ –Ацетилхолин ГАМК м-Холиноблокаторы (циклодол)

МЕТАБОЛИЗМ ЛЕВОДОПЫ ЛЕВОДОПА (L-ДОФА) Дофамин ДОФА-декарбоксилаза Ингибиторы: Карбидопа Бенсеразид - Стимулирующее действие КОМТ 3 -метокси 4 -гидрокси. L-фенилаланин Ингибиторы: Энтакапон Толкапон - Угнетающее действие

ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛЕВОДОПЫ (L-ДОФА) Желудочно-кишечный тракт Кровь, периферические ткани 1% L-ДОФАдекарбоксилаза + МАО 90% Мозг ДОФАдекарбоксилаза + КОМТ 9%

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕВОДОПЫ • Неврологические нарушения (дискинезии) • Бессонница • Психические нарушения (депрессия, страх, психозы и др. ) • Нарушения функций пищеварительного тракта (тошнота, рвота) • Нарушения функций сердечно-сосудистой системы (ортостатическая гипотензия, сердечные аритмии)

КОРРЕКЦИЯ НЕКОТОРЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕВОДОПЫ ØИнгибирование периферической ДОФА-декарбоксилазы (карбидопа, бенсеразид) ØИнгибирование КОМТ (толкапон) ØБлокирование дофаминовых рецепторов периферических тканейьи пусковой зоны рвотного центра продолговатого мозга (домперидон 1) ØБлокирование дофаминовых рецепторов головного мозга (клозапин 2) 1 не проникает через ГЭБ; применяют при побочных эффектах со стороны жкт (тошнота, рвота). 2 в 10 раз активнее блокирует Dч-, чем D 2 -рецепторы; применяют для лечения психозов, связанных с применением леводопы.

ЦНС ДОФА-декарбоксилаза ЛЕВОДОПА ГЭБ ДОФАМИН Г ДОФАМИН ЛЕВОДОПА Периферические ткани ЦНС ДОФА-декарбоксилаза ЛЕВОДОПА ГЭБ ДОФАМИН Г ЛЕВОДОПА Периферические ткани ДОФА-декарбоксилаза КАРБИДОПА

Действие леводопы (а) и леводолы в сочетании с карбидопой (б) ГЭБ – гематоэнцефаллический барьер; минус – угнетающее действие. Интенсивность красного цвета условно отражает концентрацию дофамина в ЦНС и периферических тканях.

Сравнительная эффективность противопаркинсонических средств Препараты Леводопа Агонисты дофаминовых рецепторов Ингибиторы МАО-В Ингибиторы КОМТ Антагонисты NMDAрецепторов Холиноблокаторы Эффективность

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА А. Средства для систематического лечения эпилепсии I. При фокальной (парциальной) форме эпилепсии (эпилептическое возбуждение в ограниченной части головного мозга) кабамазепин, натрия вальпроат, фенитоин (дифенин), фенобарбитал, ламотриджин, клоназепам II. При генерализованной форме эпилепсии (эпилептическое возбуждение распространяется на многие части головного мозга) Ø при больших судорожных припадках натрия вальпроат, карбамазепин, фенитоин (дифенин), фенобарбитал, ламотриджин Ø при малых припадках натрия вальпроат, этосуксимид, клоназепам, ламотриджин Ø при миоклонус-эпилепсии клоназепам, натрия вальпроат, ламотриджин Б. Средства для купирования эпилептического статуса диазепам, фенобарбитал-натрий, клоназепам, фенитоин натрий, тиопентал-натрий -

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Na+ Блокируют каналы мембран нейронов Усиливают ГАМКергические механизмы в мозге БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ (клоназепам, КАРБАМАЗЕПИН диазепам и др. ) ФЕНИТОИН НАТРИЯ ВАЛЬПРОАТ ЛАМОТРИДЖИН ФЕНОБАРБИТАЛ НАТРИЯ ВАЛЬПРОАТ Угнетают глутаматергические механизмы в мозге ЛАМОТРИДЖИН Блокируют Са++ каналы Т-типа мембран нейронов ЭТОСУКСИМИД НАТРИЯ ВАЛЬПРОАТ СНИЖАЮТ ПАТОЛОГИЧЕСКИ ПОВЫШЕННУЮ ВОЗБУДИМОСТЬ НЕЙРОНОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА