Средства влияющие на свёртывание крови гемостаз Свёртывание

Средства, влияющие на свёртывание крови (гемостаз)

Свёртывание крови (схема)

Свёртывание крови При свертывании крови происходит ферментативное превращение растворимого белка плазмы фибриногена (фактора I) в фибриновый полимер, сеть волокон нерастворимого белка. В этой реакции принимает участие фермент тромбин (фактор IIа), который протеолитически отщепляет от молекулы фибриногена небольшой пептидный фрагмент, в результате чего освобождаются участки связывания, что позволяет молекуле фибрина агрегировать в полимер. Затем с помощью глутамин-трансферазы (фактора XIII) образуются изопептидные связи боковых цепей аминокислот фибрина, что приводит к формированию нерастворимого фибринового сгустка (тромба). Свертывание крови может запускаться двумя различными путями: вследствие нарушения целостности ткани (внесосудистый путь) или процессами, которые начинаются на внутренней поверхности сосуда (внутрисосудистый путь). В обоих случаях запускается каскад протеолитических реакций: из неактивных предшественников ферментов (зимогенов, условно обозначаемых на схеме окружностями) путем отщепления пептидов образуются активные сериновые протеиназы (обозначаемые на схеме окрашенными кружочками с вырезанным сектором), которые в свою очередь действуют на другие белки. Оба реакционных пути нуждаются в ионах Са 2+ и фосфолипидах и оба завершаются активацией фактором Ха протромбина (фактора II) с образованием тромбина (IIа).

Травма сосуда

Активация адгезии и агрегации

Выброс биологически активных веществ и его последствия Выброс

Агрегация тромбоцитов Адгезия тромбоцитов к субэндотелиальному слою осуществляется за счет рецепторов к коллагену (гликопротеида Ia/IIа); образовавшееся соединение стабилизируется фактором фон Виллебранда, который образует мостик между волокнами коллагена и другим тромбоцитарным рецептором, гликопротеидом Ib/IX. Агрегация тромбоцитов между собой опосредуется фибриногеном; рецептором

Основным активатором внешнего механизма является тканевый активатор плазминогена, синтезирующийся в эндотелиальных клетках, и урокиназа. Внутренняя активация осуществляется преимущественно комплексом ф. XIIa с калликреином (так называемый XIIa - зависимый фибринолиз).

Классификация средств, влияющих на гемостаз Усиливающие гемостаз (гемостатики): Проагреганты Прокоагулянты Ингибиторы фибринолиза Угнетающие гемостаз Антиагреганты Антикоагулянты Фибринолитики (тромболитики)

Механизмы адгезии и активации тромбоцитов

Факторы, стимулирующие адгезию и агрегацию тромбоцитов АДФ — аденозиндифосфат; КА — катехоламины; С — серотонин

Проагреганты: Адроксон. Серотонин. Препараты кальция. Этамзилат (дицинон).

Этамзилат Гемостатическому действию, обусловленому активацией формирования тромбопластина в месте повреждения мелких сосудов и снижением образования в эндотелии сосудов простациклина Pg. I 2, способствует повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, что в конечном счете приводит к остановке или уменьшению кровоточивости. Стимулирует образование тромбоцитов и их выход из костного мозга. Обладая антигиалуронидазной активностью и стабилизируя аскорбиновую кислоту, препятствует разрушению и способствует образованию в стенке капилляров мукополисахаридов с большой мол. массой, повышает резистентность капилляров, снижает их хрупкость, нормализует проницаемость при патологических процесса. Уменьшает выход жидкости и диапедез форменных элементов крови из сосудистого русла, улучшает микроциркуляцию. Не обладает гиперкоагуляционными свойствами, не способствует тромбообразованию, не оказывает сосудосуживающего действия. Восстанавливает патологически измененное время кровотечения. На нормальные параметры системы гемостаза не влияет.

Гемостатики-прокоагулянты Факторы свёртывания: Тромбин, фибриноген. Применяются местно. Например, гемостатические коллагеновые губки представляют собой пластины, покрытые слоем фибринового клея, содержащего коллаген, фибриноген, тромбин и апротинин. Антигемофильный глобулин - фактор VIII (лечение гемофилии А) Препараты кальция (ионы Са 2+ - IV фактор).

Викасол Витамин К — объединенное название для группы производных нафтохинона: Витамин К 1 (филлохинон) содержится в растениях (шпинат, цветная капуста, плоды шиповника, хвоя, зеленые помидоры, корка апельсина, зеленые листья каштана, крапива), выпускается под названием фитоменадион; Витамин К 2 (менахинон) синтезируется микрофлорой толстого кишечника; Витамин К 3 — синтетическое соединение метинон (его бисульфитное производное — водорастворимый препарат викасол).

Механизм действия витамина К Витамин К находится в печени в виде гидрохинона, эпоксида и хинона. В момент окисления гидрохинона в эпоксид активируется фермент эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, карбоксилирующий остатки глутаминовой кислоты. При карбоксилировании активируются факторы свертывания — II (протромбин), VII (проконвертин, аутопротромбин I), IX (аутопротромбин II) и X (аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра). Эпоксид витамина К восстанавливается в хинон ферментом НАД • Нзависимой эпоксидредуктазой, затем хинон восстанавливает в гидрохинон при участии хинонредуктазы

Кинетика факторов свертывания крови и противосвертывающих протеинов Факторы Название Период полуэлиминации, ч 50 — 60 II Протромбин VII Проконвертин, аутопротромбин I Аутопротромбин II 6 — 7 Аутопротромбин III, фактор Стюарта Прауэра 48 — 72 IX X Антикоагулянтные протеины С; S 18 — 30 — 6 — 8

Ингибиторы фибринолиза КИСЛОТА ε-АМИНОКАПРОНОВАЯ (АМИКАР) — производное лизина. Активный центр плазмина, взаимодействуя с лизином в молекулах фибрина и фибриногена, катализирует гидролиз этих белков. Кислота аминокапроновая по конкурентному принципу блокирует активный центр плазмина. При ее введении сохраняются фибрин и фибриноген, стабилизируются тромбы. Аналогичное действие оказывают КИСЛОТЫ n. АМИНОМЕТИЛБЕНЗОЙНАЯ (АМБЕН, ПАМБА) и ТРАНЕКСАМОВАЯ (ТРАНСАМЧА, ЭКЗАЦИЛ). Кислота аминометилбензойная в три раза, кислота транексамовая в 10 раз активнее кислоты εаминокапроновой как ингибиторы фибринолиза.

Антиферментные препараты Апронитин – белок неактивные комплексы с трипсином, плазмином, калликреином и гепарином. подавляет фибринолиз; уменьшает активацию фактора свертывания крови XII; тормозит продукцию кининов; ослабляет повреждающее влияние трипсина на поджелудочную железу при панкреатите. Препараты: апротинин из поджелудочной железы крупного рогатого скота (ПАНТРИПИН, ГОРДОКС), околоушной железы (КОНТРИКАЛ) и легких (ИНГИТРИЛ).

Локализация действия антитагрегантов

Антиагреганты Ингибиторы синтеза тромбоксана (ацетилсалициловая кислота) Тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрель) Блокаторы GP рецепторов IIb/IIIa (абциксимаб, тирофибан, эпифибатид)

Ацетилсалициловая кислота

Клопидогрель Плюсы: Эффективнее аспирина. Действует у пациентов с резистентностью к аспирину. Не даёт поражение ЖКТ. Минусы: Более высокая цена. Комбинация клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты обладает ещё более высокой антиагрегантной активностью.

Абциксимаб АБЦИКСИМАБ (Рео. Про) — химерные антитела, состоящие из Fab-фрагментов мышиных антител против гликопротеина IIb/IIIa в комплексе с константным участком иммуноглобулина человека с7 ЕЗ. Содержит последовательность аминокислот аргинин-глицин-аспарагин, которая необратимо блокирует рецепторы llb/llla на тромбоцитах

Антикоагулянты (классификация) Прямые: Ø связанные с антитромбином III (гепарины и гепариноиды, фондапаринукс). Ø несвязанные с антитромбином III (гирудин и его аналоги, ксимелагатран, мелагатран). Непрямые (варфарин и другие антагонисты витамина К).

Гепарин ГЕПАРИН (лат. hepar — печень) – сульфатированный глюкозаминогликан, состоящий из остатков N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты (или ее изомера L-идуроновой кислоты), синтезируется тучными клетками. На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гликозаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), — гепарана сульфат и дерматана сульфат. Они обладают свойствами слабых антикоагулянтов. Активный центр гепарина представлен пентасахаридом следующего состава: N-ацетилглюкозамин-6 -О-сульфат — D-глюкуроновая кислота — N-сульфатированный глюкозамин-3, 6 -О-дисульфат — Lидуроновая кислота — 2 -О-сульфат — N-сульфатированный глюкозамин-6 -О-сульфат. Такой пентасахарид находится примерно в 30 % молекул гепарина.

Механизм действия гепарина Гепарин служит матрицей для связывания антитромбина III с факторами свертывания и изменяет стереоконформацию его активного центра. В комплексе с гепарином антитромбин III инактивирует факторы свертывания группы сериновых протеаз — IIа (тромбин), IХа (аутопротромбин II), Ха (аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра), ХIа (плазменный предшественник тромбопластина), ХIIа (фактор Хагемана), а также калликреин и плазмин. Гепарин ускоряет протеолиз тромбина в 1000 — 2000 раз.

Механизм действия гепарина

Прямые ингибиторы тромбина

Плейотропные эффекты гепарина Антиатеросклеротический Антиишемический Иммунодепрессивный Антигистаминный Снижает проницаемость сосудов Уменьшает синтез альдостерона Усиливает активность паратгормона Обезболивающий эффект Противовирусный и противомикробный эффект

Низко-молекулярные гепарины (НМГ)

НМГ Препарат Коммерческие названия ФРАГМИН ДАЛЬТЕПАРИННАТРИЙ НАДРОПАРИН- ФРАКСИПАРИН КАЛЬЦИЙ КЛИВАРИН РЕВИПАРИННАТРИЙ КЛЕКСАН ЭНОКСАПАРИН -НАТРИЙ АРДЕПАРИН Молекулярная масса, к. Да 5 Отношение Период активности полуэлиминаци против фактора и, мин Ха и против тромбина 2: 1 119 — 139 4, 5 3, 2: 1 132 — 162 4 3, 5: 1 ? 4, 5 3, 7: 1 129 — 180 6, 2 2: 1 200 4, 85 1, 9: 1 111 ПАРНАПАРИН 5 2, 4: 1 ? САНДОПАРИН 6, 3 ? ? ЛОГИПАРИН

Побочные эффекты гепарина Кровотечения (антидот – протамина сульфат, 1 мг на 100 ЕД гепарина) Гепарининдуцированные тромбоцитопении 1 и 2 типов. При длительной терапии (6 месяцев и более) – остеопороз. Гипоальдостеронизм. Аллергические реакции. Ретромбозы. Гепаринорезистентность (чаще всего связана с недостатком антитромбина III)

Гепарининдуцированная тромбоцитопения 2 -го типа возникает между 4 -20 -м днем после введения гепарина с максимумом выраженности на 10 -й день у больных, получавших гепаринотерапию впервые. При повторном введении гепарина она может возникать уже в первые дни после введения лекарства. Эта тромбоцитопения обусловлена иммунными механизмами, спровоцированными гепаринами, ответственными за выработку специфических антител к тромбоцитам. Данные антитела выявляются почти у 7, 5% больных, получавших нефракционированный гепарин, производимый из продуктов, полученных от свиней, и только у 2, 5 % лиц, получавших низкомолекулярные гепарины.

Фондапаринукс Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс потенциирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает каскад коагуляции, ингибирует активацию тромбина и, следовательно, тромбообразование. Фондапаринукс не инактивирует уже образовавшийся тромбин и не влияет на тромбоциты. Вследствие 100%–ной биодоступности после подкожного введения и периода полужизни 17 ч препарат достаточно назначать один раз в день. Фондапаринукс не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов.

Антагонисты витамина К Препарат ВАРФАРИН НЕОДИКУМАРИ Н (ЭТИЛ БИСКУМАЦЕГАТ) СИНКУМАР (АЦЕНОКУМАРО Л) Коммерческие Период Начало названия полуэлиминации, действия, ч ч Производные 4 -оксикумарина КУМАДИН 42 12 — 72 ПАНВАРФИН Продолжительно сть действия после отмены, ч 36 — 72 ПЕЛЕНТАН ТРОМЕКСАН 2 12 — 24 24 — 48 НИТРОФАРИН ТРОМБОСТОП 9 24 — 48 48 — 72 Производные фенилиндандиона АНИЗИНДИОН ФЕНИЛИН (ФЕНИНДИОН) МАРАДОН ДАНИЛОН 11 24 — 72 10 8 -10 1 — 6 дней 24 -72

Непрямые антикоагулянты (антагонисты витамина K) Препятствуют карбоксилированию остатков глутаминовой кислоты «печёночных» факторов свёртывания (II, VII, IX, X); антикоагулянтных протеинов С и S. Акарбоксифактор II является антагонистом протромбина и получил название PIVKA — protein induced by vitamin K absence.

Варфарин и лекарственные взаимодействия Действие варфарина усиливают этиловый спирт, аллопуринол, амиодарон, ацетилсалициловая кислота, азопропазон, цефамандол, хлоралгидрат, хлорамфеникол, циметидин, ко-тримоксазол, даназол, дипиридамол, дисульфирам, эритромицин, этакриновая кислота, фенофибрат, этилестрол, глюкагон, кетоконазол, меклофенамат, мефенамовая кислота, метронидазол, миконазол, норэтандролон, оксифенбутазон, парацетамол, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, сульфинпиразон, сульфаниламиды, тетрациклины, токоферол. Эффективность Варфарина снижают аминоглутетимид и глутетимид, барбитураты, карбамазепин, гризеофульвин, пероральные контрацептивные средства, фитоменадион, примидон, рифампицин, спиронолактон и колестирамин. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP 2 C 9, включая аллели CYP 2 C 9*2 и CYP 2 C 9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Побочное действие антагонистов витамина К Кровотечения (вплоть до летального исхода) «Кумариновые» некрозы Гепатит Поражение почек (гематурия) Нейтропения (фенилин) Ингибиторы печёночного метаболизма

Фибринолитики Препарат Происхождение Преимущества Недостатки Фибриннеспецифические тромболитики Стрептокиназа Урокиназа Белок, полученный из культуры Хорошо изучена, не создает Осуществляет β-гемолитического стрептококка риск реокклюзии и медленный и менее группы С кровоизлияния в мозг полный тромболизис, вызывает аллергию, артериальную гипотензию и кровотечения Фермент, полученный из Не вызывает аллергию, не При высокой стоимости культуры почек эмбриона создает риск реокклюзии и тромболитическая человека кровоизлияния в мозг активность такая же, как у стрептокиназы Фибринспецифические тромболитики Алтеплаза Биосинтетический препарат человеческого тканевого активатора плазминогена Обеспечивает высокоэффективный тромболизис, хорошо изучена, не вызывает аллергию и кровоизлияние в мозг Характеризуется сложным режимом введения, создает высокий риск реокклюзии