Средства, влияющие на свёртывание крови (гемостаз)

Средства, влияющие на свёртывание крови (гемостаз)

Свёртывание крови (схема)

Свёртывание крови При свертывании крови происходит ферментативное превращение растворимого белка плазмы фибриногена (фактора I) в фибриновый полимер, сеть волокон нерастворимого белка. В этой реакции принимает участие фермент тромбин (фактор IIа), который протеолитически отщепляет от молекулы фибриногена небольшой пептидный фрагмент, в результате чего освобождаются участки связывания, что позволяет молекуле фибрина агрегировать в полимер. Затем с помощью глутамин-трансферазы (фактора XIII) образуются изопептидные связи боковых цепей аминокислот фибрина, что приводит к формированию нерастворимого фибринового сгустка (тромба). Свертывание крови может запускаться двумя различными путями: вследствие нарушения целостности ткани (внесосудистый путь) или процессами, которые начинаются на внутренней поверхности сосуда (внутрисосудистый путь). В обоих случаях запускается каскад протеолитических реакций: из неактивных предшественников ферментов (зимогенов, условно обозначаемых на схеме окружностями) путем отщепления пептидов образуются активные сериновые протеиназы (обозначаемые на схеме окрашенными кружочками с вырезанным сектором), которые в свою очередь действуют на другие белки. Оба реакционных пути нуждаются в ионах Са 2+ и фосфолипидах и оба завершаются активацией фактором Ха протромбина (фактора II) с образованием тромбина (IIа).

Агрегация тромбоцитов Адгезия тромбоцитов к субэндотелиальному слою осуществляется за счет рецепторов к коллагену (гликопротеида Ia/IIа); образовавшееся соединение стабилизируется фактором фон Виллебранда, который образует мостик между волокнами коллагена и другим тромбоцитарным рецептором, гликопротеидом Ib/IX. Агрегация тромбоцитов между собой опосредуется фибриногеном; рецептором служит гликопротеид IIb/IIIa.

Схема фибринолиза

Классификация средств, влияющих на гемостаз Усиливающие гемостаз (гемостатики): Проагреганты Прокоагулянты Ингибиторы фибринолиза Угнетающие гемостаз Антиагреганты Антикоагулянты Фибринолитики (тромболитики)

Проагреганты: Карбазохром (адроксон). Серотонин. Препараты кальция. Этамзилат (дицинон).

Этамзилат Гемостатическому действию, обусловленому активацией формирования тромбопластина в месте повреждения мелких сосудов и снижением образования в эндотелии сосудов простациклина Pg. I 2, способствует повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, что в конечном счете приводит к остановке или уменьшению кровоточивости. Стимулирует образование тромбоцитов и их выход из костного мозга. Обладая антигиалуронидазной активностью и стабилизируя аскорбиновую кислоту, препятствует разрушению и способствует образованию в стенке капилляров мукополисахаридов с большой мол. массой, повышает резистентность капилляров, снижает их хрупкость, нормализует проницаемость при патологических процесса. Уменьшает выход жидкости и диапедез форменных элементов крови из сосудистого русла, улучшает микроциркуляцию. Не обладает гиперкоагуляционными свойствами, не способствует тромбообразованию, не оказывает сосудосуживающего действия. Восстанавливает патологически измененное время кровотечения. На нормальные параметры системы гемостаза не влияет.

Гемостатики-прокоагулянты Факторы свёртывания: Тромбин, фибриноген. Применяются местно. Например, гемостатические коллагеновые губки представляют собой пластины, покрытые слоем фибринового клея, содержащего коллаген, фибриноген, тромбин и апротинин. Антигемофильный глобулин - фактор VIII (лечение гемофилии А) Препараты кальция (ионы Са 2+ - IV фактор).

Викасол Витамин К — объединенное название для группы производных нафтохинона: Витамин К 1 (филлохинон) содержится в растениях (шпинат, цветная капуста, плоды шиповника, хвоя, зеленые помидоры, корка апельсина, зеленые листья каштана, крапива), выпускается под названием фитоменадион; Витамин К 2 (менахинон) синтезируется микрофлорой толстого кишечника; Витамин К 3 — синтетическое соединение метинон (его бисульфитное производное — водорастворимый препарат викасол).

Механизм действия витамина К Витамин К находится в печени в виде гидрохинона, эпоксида и хинона. В момент окисления гидрохинона в эпоксид активируется фермент эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, карбоксилирующий остатки глутаминовой кислоты. При карбоксилировании активируются факторы свертывания — II (протромбин), VII (проконвертин, аутопротромбин I), IX (аутопротромбин II) и X (аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра). Эпоксид витамина К восстанавливается в хинон ферментом НАД • Н- зависимой эпоксидредуктазой, затем хинон восстанавливает в гидрохинон при участии хинонредуктазы

Кинетика факторов свертывания крови и противосвертывающих протеинов Факторы Название Период полуэлиминации, ч II Протромбин 50 — 60 VII Проконвертин, 6 — 7 аутопротромбин I IX Аутопротромбин II 18 — 30 X Аутопротромбин III, 48 — 72 фактор Стюарта — Прауэра Антикоагулянтные 6 — 8 протеины С; S

Ингибиторы фибринолиза КИСЛОТА ε-АМИНОКАПРОНОВАЯ (АМИКАР) — производное лизина. Активный центр плазмина, взаимодействуя с лизином в молекулах фибрина и фибриногена, катализирует гидролиз этих белков. Кислота аминокапроновая по конкурентному принципу блокирует активный центр плазмина. При ее введении сохраняются фибрин и фибриноген, стабилизируются тромбы. Аналогичное действие оказывают КИСЛОТЫ n- АМИНОМЕТИЛБЕНЗОЙНАЯ (АМБЕН, ПАМБА) и ТРАНЕКСАМОВАЯ (ТРАНСАМЧА, ЭКЗАЦИЛ). Кислота аминометилбензойная в три раза, кислота транексамовая в 10 раз активнее кислоты ε- аминокапроновой как ингибиторы фибринолиза.

Антиферментные препараты Апротинин – белок, образующий неактивные комплексы с трипсином, плазмином, калликреином и гепарином. подавляет фибринолиз; уменьшает активацию фактора свертывания крови XII; тормозит продукцию кининов; ослабляет повреждающее влияние трипсина на поджелудочную железу при панкреатите. Препараты: апротинин из поджелудочной железы крупного рогатого скота (ПАНТРИПИН, ГОРДОКС), околоушной железы (КОНТРИКАЛ) и легких (ИНГИТРИЛ).

Антиагреганты Ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол) Ингибиторы синтеза тромбоксана (ацетилсалициловая кислота) Тиенопиридины (клопидогрель) Блокаторы GP рецепторов IIb/IIIa (абциксимаб)

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота

Дипиридамол Ингибирует фосфодиэстеразу - ↑ ц. АМФ в тромбоцитах, что приводит к торможению их агрегации. Ингибирует аденозиназу - ↑ аденозина - ↑ активности аденилатциклазы - ↑ ц. АМФ. Стимулирует высвобождение простациклина, угнетается образование тромбоксана A 2. Аденозин влияет на гладкую мускулатуру сосудов и препятствует высвобождению катехоламинов, оказывает выраженное коронарорасширяющее действие.

Клопидогрель Плюсы: Эффективнее аспирина. Действует у пациентов с резистентностью к аспирину. Не даёт поражение ЖКТ. Минусы: Более высокая цена. Комбинация клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты обладает ещё более высокой антиагрегантной активностью.

Механизм действия клопидогрела

Абциксимаб АБЦИКСИМАБ (Рео. Про) — химерные антитела, состоящие из Fab-фрагментов мышиных антител против гликопротеина IIb/IIIa в комплексе с константным участком иммуноглобулина человека с7 ЕЗ. Содержит последовательность аминокислот аргинин-глицин-аспарагин, которая необратимо блокирует рецепторы llb/llla на тромбоцитах

Антикоагулянты (классификация) Прямые: Ø связанные с антитромбином III (гепарины и гепариноиды, фондапаринукс). Ø несвязанные с антитромбином III (гирудин и его аналоги, дабигатран). Непрямые (варфарин и другие антагонисты витамина К).

Гепарин ГЕПАРИН (лат. hepar — печень) – сульфатированный глюкозаминогликан, состоящий из остатков N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты (или ее изомера L-идуроновой кислоты), синтезируется тучными клетками. На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гликозаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), — гепарана сульфат и дерматана сульфат. Они обладают свойствами слабых антикоагулянтов. Активный центр гепарина представлен пентасахаридом следующего состава: N-ацетилглюкозамин-6 -О-сульфат — D-глюкуроновая кислота — N-сульфатированный глюкозамин-3, 6 -О-дисульфат — L- идуроновая кислота — 2 -О-сульфат — N-сульфатированный глюкозамин-6 -О-сульфат. Такой пентасахарид находится примерно в 30 % молекул гепарина.

Механизм действия гепарина Гепарин служит матрицей для связывания антитромбина III с факторами свертывания и изменяет стереоконформацию его активного центра. В комплексе с гепарином антитромбин III инактивирует факторы свертывания группы сериновых протеаз — IIа (тромбин), IХа (аутопротромбин II), Ха (аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра), ХIа (плазменный предшественник тромбопластина), ХIIа (фактор Хагемана), а также калликреин и плазмин. Гепарин ускоряет протеолиз тромбина в 1000 — 2000 раз.

Механизм действия гепарина

Влияние гепарина на агрегацию Антиагрегационное действие за счет: антитромбиновой активности и увеличения отрицательного заряда тромбоцитов и эритроцитов. Ингибирование тромбина уменьшает активацию тромбцитов. Увеличение агрегации тромбоцитов за счет активации гликопротеиновых рецепторов GP IIb/IIIa.

Плейотропные эффекты гепарина Антиатеросклеротический Антиишемический Иммунодепрессивный Антигистаминный Снижает проницаемость сосудов Уменьшает синтез альдостерона Усиливает активность паратгормона Обезболивающий эффект Противовирусный и противомикробный эффект

Низко-молекулярные гепарины (НМГ)

НМГ Препарат Коммерческие Молекулярная Отношение Период названия масса, к. Да активности полуэлиминаци против фактора и, мин Ха и против тромбина ДАЛЬТЕПАРИН- ФРАГМИН 5 2: 1 119 — 139 НАТРИЙ НАДРОПАРИН- ФРАКСИПАРИН 4, 5 3, 2: 1 132 — 162 КАЛЬЦИЙ РЕВИПАРИН- КЛИВАРИН 4 3, 5: 1 ? НАТРИЙ ЭНОКСАПАРИН КЛЕКСАН 4, 5 3, 7: 1 129 — 180 -НАТРИЙ АРДЕПАРИН 6, 2 2: 1 200 ЛОГИПАРИН 4, 85 1, 9: 1 111 ПАРНАПАРИН 5 2, 4: 1 ? САНДОПАРИН 6, 3 ?

Побочные эффекты гепарина Кровотечения (антидот – протамина сульфат, 1 мг на 100 ЕД гепарина) Время, прошедшее после Доза протамина сульфата инъекции гепарина в расчете на 100 МЕ гепарина 15 -30 мин 1 -1, 5 мг 30 -60 мин 0, 5 -0, 75 мг Свыше 2 ч 0, 25 -0, 375 мг Гепарининдуцированные тромбоцитопении 1 и 2 типов. При длительной терапии (6 месяцев и более) – остеопороз. Гипоальдостеронизм. Аллергические реакции. Ретромбозы. Гепаринорезистентность (чаще всего связана с недостатком антитромбина III)

Иммунная ГИТ

Гепарининдуцированные тромбоцитопении Характеристика ГИТ 1 тип ГИТ 2 тип Механизм Неиммунный Иммунный ≥ 100 x 109/л / ≥ 50% ≤ 100 x 109/л / ≤ 50% Количество Тр от исходного уровня В течение первых 4 В течение 5— 14 Манифестация дней Тромбозы Редко Часто Назначение Лечение Отмена гепарина альтернативных антикоагулянтов

Гепарининдуцированная тромбоцитопения 2 -го типа возникает между 4 -20 -м днем после введения гепарина с максимумом выраженности на 10 -й день у больных, получавших гепаринотерапию впервые. При повторном введении гепарина она может возникать уже в первые дни после введения лекарства. Эта тромбоцитопения обусловлена иммунными механизмами, спровоцированными гепаринами, ответственными за выработку специфических антител к тромбоцитам. Данные антитела выявляются почти у 7, 5% больных, получавших нефракционированный гепарин, производимый из продуктов, полученных от свиней, и только у 2, 5 % лиц, получавших низкомолекулярные гепарины.

Фондапаринукс Избирательно связываясь с антитромбином III, фондапаринукс потенциирует (примерно в 300 раз) исходную нейтрализацию фактора Ха антитромбином III. Нейтрализация фактора Ха прерывает каскад коагуляции, ингибирует активацию тромбина и, следовательно, тромбообразование. Фондапаринукс не инактивирует уже образовавшийся тромбин и не влияет на тромбоциты. Вследствие 100%–ной биодоступности после подкожного введения и периода полужизни 17 ч препарат достаточно назначать один раз в день. Фондапаринукс не влияет на результаты обычных коагуляционных тестов.

Сулодексид (Вессел Дуэ Ф) Экстракт из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней. Содержит 80% гепариноида (быстродвижущаяся фракция) и 20% дерматан сульфата. Обладает умеренным антикоагулянтным и ангиопротективным эффектами. Показания: ангиопатии с повышенным риском тромбообразования (в т. ч. микро- и макроангиопатии при сахарном диабете).

Антагонисты витамина К Препарат Коммерческие Период Начало Продолжительно названия полуэлиминации, действия, ч сть действия ч после отмены, ч Производные 4 -оксикумарина ВАРФАРИН КУМАДИН 42 12 — 72 36 — 72 ПАНВАРФИН НЕОДИКУМАРИ ПЕЛЕНТАН 2 12 — 24 — 48 Н ТРОМЕКСАН (ЭТИЛ БИСКУМАЦЕГАТ) СИНКУМАР НИТРОФАРИН 9 24 — 48 — 72 (АЦЕНОКУМАРО ТРОМБОСТОП Л) Производные фенилиндандиона АНИЗИНДИОН МАРАДОН 11 24 — 72 1 — 6 дней ФЕНИЛИН ДАНИЛОН 10 8 -10 24 -72 (ФЕНИНДИОН)

Непрямые антикоагулянты (антагонисты витамина K) Препятствуют карбоксилированию остатков глутаминовой кислоты «печёночных» факторов свёртывания (II, VII, IX, X); антикоагулянтных протеинов С и S. Акарбоксифактор II является антагонистом протромбина и получил название PIVKA — protein induced by vitamin K absence.

МНО – показатель, рассчитывающийся при определении протромбинового времени для единообразия в оценке влияния антикоагулянтов на протромбиновое время и назначении доз антикоагулянтов. В норме: МНО = 0, 8 - 1, 15 Обычно при лечении антикоагулянтами МНО держат в пределах 2, 0 - 3, 0, но в отдельных случаях (н-р, после вставления механических клапанов сердца) верхняя граница МНО может достигать 4, 5

Прямые ингибиторы тромбина

Прадакса Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным пролекарством. После приема внутрь быстро всасывается и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, превращается в дабигатран. Дабигатран конкурентный, обратимый, прямой ингибитор тромбина. Показания: для профилактики венозных тромбоэмболии у больных после ортопедических операции.

Варфарин и лекарственные взаимодействия Действие варфарина усиливают этиловый спирт, аллопуринол, амиодарон, ацетилсалициловая кислота, азопропазон, цефамандол, хлоралгидрат, хлорамфеникол, циметидин, ко-тримоксазол, даназол, дипиридамол, дисульфирам, эритромицин, этакриновая кислота, фенофибрат, этилестрол, глюкагон, кетоконазол, меклофенамат, мефенамовая кислота, метронидазол, миконазол, норэтандролон, оксифенбутазон, парацетамол, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак, сульфинпиразон, сульфаниламиды, тетрациклины, токоферол. Эффективность Варфарина снижают аминоглутетимид и глутетимид, барбитураты, карбамазепин, гризеофульвин, пероральные контрацептивные средства, фитоменадион, примидон, рифампицин, спиронолактон и колестирамин. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP 2 C 9, включая аллели CYP 2 C 9*2 и CYP 2 C 9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Побочное действие антагонистов витамина К Кровотечения (вплоть до летального исхода) «Кумариновые» некрозы Гепатит Поражение почек (гематурия) Нейтропения (фенилин) Ингибиторы печёночного метаболизма

Кинетика факторов свертывания крови и противосвертывающих протеинов Факторы Название Период полуэлиминации, ч II Протромбин 50 — 60 VII Проконвертин, 6 — 7 аутопротромбин I IX Аутопротромбин II 18 — 30 X Аутопротромбин III, 48 — 72 фактор Стюарта — Прауэра Антикоагулянтные 6 — 8 протеины С; S

Кумариновые некрозы

Фибринолитики Препарат Происхождение Преимущества Недостатки Фибриннеспецифические тромболитики Стрептокиназа Белок, полученный из культуры Хорошо изучена, не создает Осуществляет β-гемолитического стрептококка риск реокклюзии и медленный и менее группы С кровоизлияния в мозг полный тромболизис, вызывает аллергию, артериальную гипотензию и кровотечения Урокиназа Фермент, полученный из Не вызывает аллергию, не При высокой стоимости культуры почек эмбриона создает риск реокклюзии и тромболитическая человека кровоизлияния в мозг активность такая же, как у стрептокиназы Фибринспецифические тромболитики Алтеплаза Биосинтетический препарат Обеспечивает Характеризуется человеческого тканевого высокоэффективный сложным режимом активатора плазминогена тромболизис, хорошо введения, создает изучена, не вызывает высокий риск аллергию и кровоизлияние в реокклюзии мозг

Тенектеплаза (Метализе) Препарат тенектеплаза, получен с применением рекомбинантной ДНК– технологии. В результате структурных модификаций получена молекула с более продолжительным плазменным периодом полувыведения, повышенной специфичностью к фибрину и большей устойчивостью к ингибитору первого типа активатора плазминогена (PAI– 1) по сравнению с естественным ТАП. Стало возможно болюсное введение тромболитика.