СРЕДСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА Подготовила Джабер Далия

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА Подготовила: Джабер Далия МЛ-301

Поддержание жидкого состояния крови n Агрегатное (жидкое) состояние крови обеспечивается динамическим равновесием свертывающей и противосвертывающей систем. Жидкое состояние крови поддерживается: 1. естественными антикоагулянтами: ü группой антитромбопластинов, тормозящих действие протромбиназы (антитромбин III, альфа-2 -макроглобулин, или антитромбин IV). ü гепарином, продуцируемом тучными клетками и базофилами 2. системой фибринолиза, которая начинает действовать одновременно с ретракцией сгустка. n

Гемостаз – физиологический процесс, направленный на остановку кровотечения из поврежденных сосудов n n n 2 основных компонента процесса гемостаза: Тромбоциты Гуморальные факторы Адгезия тромбоцитов к поврежденным тканям (специфическим макромолекулам в эндотелии) Активация тромбоцитов Агрегация Образование plugs Активация гуморальных факторов свертывания под влиянием агрегированных тромбоцитов Усиление гуморального каскада свертывания Образование фибринового сгустка, его стабилизация и деградация

n Нарушение клеточного (тромбоцитарного) звена гемостаза приводит преимущественно к нарушениям в артериальной системе n Нарушение гуморального звена гемостаза преимущественно к нарушениям в венозной системе

Клинические проявления нарушений свертываемости крови n Геморрагии n Тромбозы n Сочетанное нарушение – ДВС (диссоциированного внутрисосудистого свертывания синдром)

Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза: Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты) n Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты) n Фибринолитические средства (тромболитические средства) n

Антитромботические препараты Антикоагулянты, антиагреганты и фибринолитики (тромболитики) применяют для лечения потенциально угрожающих жизни состояний: n Мозгового инсульта (МИ) n Инфаркта миокарда (ИМ) n Тромбоэмолии легочной артерии n ДВС – синдрома n Тромбоза глубоких вен n Гангрены и др.

АНТИАГРЕГАНТЫ

Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тромбоксанпростациклин. Оба соединения образуются из циклических эндопероксидов, являющихся продуктами превращения арахидоновой кислоты, и действуют соответственно на тромбоксановые и простациклиновые рецепторы.

Тромбоксан А 2 повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выраженную вазоконстрикцию; синтезируется в тромбоцитах. Механизм повышения агрегации тромбоцитов связан со стимуляцией фосфолипазы С вследствие активирующего влияния тромбоксана на тромбоксановые рецепторы. Это увеличивает образование инозитол 1, 4, 5 трифосфата и диацилглицерола и таким путем повышается содержание в тромбоцитах Са.

Прямо противоположную роль играет простациклин. Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. В больших концентрациях он угнетает адгезию тромбоцитов к субэндотелиальному слою сосудов. Синтезируется в основном эндотелием сосудов. Его действие заключается в том, что он стимулирует простациклиновые рецепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание ц. АМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са снижается).

I. Угнетение активности тромбоксановой системы: 1. Снижение синтеза тромбоксана а. Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая) б. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен) 2. Блок тромбоксановых рецепторов (дальтробан) 3. Вещества смешанного действия (ридогрел; 1 б+2)

II. Повышение активности простациклиновой системы 1. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (эпопростенол)

III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами 1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан) Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствующие стимулирующему действию на них АДФ (гликопротеиновые рецепторы при этом не активируются) 2. (тиклопидин, клопидогрел)

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран)

Классификация антитромбоцитарных средств Оральные: n n n Ацетилсалициловая к-та (аспирин) Клопидогрель, тиклопидин Дипиридамол Парентеральные: n Антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов -Препараты, применяющиеся при перемежающейся хромоте (пентоксифиллин)

I. Угнетение активности тромбоксановой системы

1. Кислота ацетилсалициловая (аспирин) Механизм действия: является ингибитором циклооксигеназы, вследствие чего нарушается синтез циклических эндопероксидов и их метаболитов тромбоксана и простациклина. Однако циклооксигеназа тромбоцитов более чувствительна, чем аналогичный фермент сосудистой стенки. Поэтому синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем простациклина. В результате преобладает антиагрегантный эффект, который может сохраняться несколько дней. Заново циклооксигеназу тромбоциты не синтезируют. Она восполняется только в процессе образования новых тромбоцитов.

Побочные эффекты 1. 2. Основной – кровотечения При комбинации аспирина с клопидогрелем и/или комбинации с варфарином или другими антикоагулянтами повышается риск больших кровотечений

Противопоказания – – Большие кровотечения Гиперчувствительность к НПВС (аспирин) Количество тромбоцитов менее 50 000 Синдром бронхиальной астмы, ринита и назальных полипов Предостережения: – – – – Пациенты с повышенным риском кровотечений (травма, хирургическая операция или другие патологические состояния (особенно со стороны ЖКТ и внутриглазные) Потребление алкоголя (3 или более порции в день) Беременность (III триместр) Желудочно-кишечные симптомы, язвенная болезнь Почечная недостаточность Тяжелая печеночная недостаточность Сопутствующее применение более 1 антитромботического препарата

II. Повышение активности простациклиновой системы

1. Дипиридамол Ингибирует фосфодиэстеразу и повышает содержание циклического АМФ в тромбоцитах, который угнетает их агрегацию n По сравнению с аспирином – слабый ингибитор агрегации n В настоящее время применяется редко n

Рекомендуется применение только в комбинации с аспирином в лек. форме с модифицированным высвобождением действующего вещества. n Лек. форма со стандартным высвобождением действующего вещества считается ненадежной, так как всасывается неравномерно n

Побочные эффекты n n n Системная вазодилятация со вторичным головокружением, синкопе, ишемией миокарда Головная боль Геморрагические осложнения не являются распространенной проблемой Беременность – применении в III триместре существует риск отслойки плаценты и геморрагии Кормление грудью – клинический опыт ограничен, риски исключить нельзя

2. Эпопростенол Препарат простациклина. Эффект: кроме того вызывает вазодилатацию и понижает артериальное давление, также стойкое улучшение кровообращения мышц и других тканей нижних конечностей, устраняет ишемические боли и способствует заживлению трофических язв. Этот эффект связан с локальным угнетением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами

2 группы препаратов: 1. Конкурентные и неконкурентные блокаторы гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан) 2. Препараты, которые препятствуют активирующему действию АДФ на тромбоциты и экспрессии их гликопротеиновых рецепторов (тиклопидин, клопидогрел) В обоих случаях не происходит или уменьшается связывание с гликопротеиновыми рецепторами фибриногена и рядв других факторов, что и лежит в основе антиагрегантного действия указанных веществ.

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов по химической структуре относятся к следующим группам: 1. Моноклональные антитела – абциксимаб 2. Синтетические пептиды – эптифибатид 3. Синтетические непептидные соединения - тирофибан

Антитромбоцитарные препараты для парентерального введения Блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов Абциксимаб n Тирофибан n Эптифибатид n

Особенности блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов вызывают сильное и продолжительное действие на агрегацию тромбоцитов n Восстановление нормальной агрегации – через 1 -2 суток применении ациксимаба и через 4 -8 ч – эптифиатида и тирофибана n Противопоказаны в течение 4 недель до/после хирургической n

1. Абциксимаб Химерное человечески-мышиное моноклональное антитело (Fab фрагмент), который прямо связывается с тромбоцитарными гликопротеиновыми IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) рецепторами и ингибирует связывание фибриногена с тромбоцитами и агрегацию тромбоцитов

2. Тирофибан Ингибитор альфа IIb-бета 3 на тромбоцитах n Преимущества: вводится в/в в виде непрерывной инфузии и имеет очень короткую продолжительность действия n

Побочные эффекты n n n Кровотечения Тромбоцитопения Частота возникновения доходит до 5% (тяжелая, с содержанием тромбоцитов менее 50 × 109/л, возникает менее чем в 1% случаев). Может появиться в первые часы после начала введения препаратов и обычно исчезает после их отмены. При использовании абциксимаба может потребоваться переливание свежих тромбоцитов. При почечной недостаточности дозу тирофибана и эптифибатида уменьшают. Данных об экскреции препаратов с грудным молоком нет; их использование при кормлении грудью не рекомендуется.

Противопоказания – – – – n – – – Геморрагический диатез или прием оральных антикоагулянтов в пределах недели Цереброваскулярные нарушения в пределах двух лет Васкулит в анамнезе Опухоль головного мозга, артериовенозная мальформация или аневризма Большое хирургическое вмешательство или травма Тяжелая неконтролируемая гипертензия Тромбоцитопения Активное или недавнее внутреннее кровотечение Предостережения : Одновременное применение тромболитиков, оральных антикоагулянтов, НПВС, других антиагрегантов повышает риск кровотечения Для минимизации риска кровотечения рекомендуется низкая доза гепарина, адаптированная к весу пациента В период лечения следует свести к минимуму внутривенные, внутриартериальные и внутримышечные инъекции, измерения АД Артериальный sheath не должен убираться до тех пор, пока активированное частичное тромбопластиновое время не будет составлять 50 сек или меньше Следует мониторировать количество тромбоцитов, так как возможна тромбоцитопения

Клиническая ценность n n Блокаторы ГП IIb-IIIa рецепторов (фибаны) не оправдали возлагавшихся на них надежд: они снижают частоту коронарных нарушений только при внутривенном введении, главным образом, при чрескожных коронарных вмешательствах Их длительный прием внутрь, согласно результатам мета-анализа рандомизированных клинических исследований, может даже повышать сердечно-сосудистую смертность

Блокаторы пуриновых рецепторов (производные тиенопиридина) Клопидогрел n Тиклопидин применяется редко

Недостатки тиклопидина n n Ø Ø Ø Замедленное начало действия препарата на агрегацию тромбоцитов при использовании стандартных доз препятствует применению при неотложных вмешательствах, например, при ОКС. Побочные эффекты: кожные и желудочно-кишечные приводят к преждевременному прекращению лечения у значительной части больных более редкие (нейтропения и тромбоцитопения) требуют обязательного лабораторного контроля и представляют потенциальную угрозу для жизни пациента. Большинство побочных эффектов связаны с длительностью использования препарата.

Показания к применению клопидогреля n n n На основании результатов крупных РКИ (CAPRIE, CLASSICS, CURE-PCI) рассматривается как неотъемлемый компонент консервативного и внутрисосудистого инвазивного лечения больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ Его применение обязательно при медикаментозной подготовке больных ИБС, подвергаемых стентированию коронарных артерий сердца У больных с аспиринорезистентностью

Побочные эффекты n n n Кровотечения Нейтропения, тромбоцитопения, редко агранулоцитоз, апластическая анемия Нейтропения обычно развиваются в первые 3 мес применения тиклопидина, чаще на 4— 6_й неделе (в 2, 4% случаев с уров_нем нейтрофилов менее 1, 2 × 109/л, в 0, 8% случаев с уровнем нейтрофилов менее 0, 45 × 109/л). У больных, получающих клопидогрель, частота развития нейтропении значительно ниже (0, 1%). Отмена препаратов, как правило, приводит к нормализации показателей.

Побочные эффекты n n n n Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Возникает очень редко (примерно 1 случай на 1600 получавших тиклопидин и 15 000 получавших клопидогрель). Обычно развивается в первые 3 мес (чаще на 3— 4 нед) после начала приема тиклопидина и в первые 2 нед после начала приема клопидогреля. Характеризуется тромбоцитопенией, гемолитической анемией и повышенным уровнем фрагментоцитов в периферической крови. Клинически проявляется неврологическими симптомами (головная боль, нарушение сознания, парез, афазия) и появлением геморрагического диатеза (пурпура, носовые и желудочно_кишечные кровотечения). Смертность может достигать 50%. Необходима немедленная отмена производных тиенопиридина. Эффективен плазмафорез.

Другие побочные эффекты n n n n аллергические реакции (чаще тиклопидин); кожная сыпь, зуд (чаще тиклопидин); боль в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще тиклопидин); холестатическая желтуха, повышение уровня печеночных ферментов (чаще тиклопидин); увеличение содержания холестерина в крови (тиклопидин); образование язв в желудке и двенадцатиперстной кишке; головная боль, головокружение, парестезии.

Противопоказания и предостережения n n n Гиперчувствительность. Активное кровотечение. Геморрагический диатез. Тяжелая печеночная недостаточность. Нейтропения, тромбоцитопения. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура в анамнезе. В первые 3 мес после назначания тиклопидина необходимо определение лейкоцитарной формулы крови не реже, чем каждые 2 нед. Препарат следует отменить при абсолютном содержании нейтрофилов менее 1, 2 × 109/л. При нарушенной функции печени необходимо следить за уровнем аминотрансфераз первые 4 мес лечения. В начале лечения тиклопидином или клопидогрелом следует контролировать содержание тромбоцитов в крови; препараты отменяют, если оно понизится до менее 80 × 109/л. Метаболизм производных тиенопиридина в печени уменьшается с возрастом. При серьезно нарушенной функции печени их антитромбоцитарная активность может понизиться. Требуется осторожность при тяжелом нарушении функции почек.

Взаимодействия n n ü ü Увеличение риска развития кровотечений при сочетании с другими антитромботическими ЛС. Уменьшение всасывания при сочетании с антацидами. Увеличение уровня тиклопидина при сочетании с циметидином. При сочетании с тиклопидином: уменьшение уровня циклоспорина и дигоксина увеличение уровня фенитоина и теофиллина

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

2 основные группы: 1. Антикоагулянты прямого действия (вещества, влияющие на факторы свертывания непосредственно в крови) 2. Антикоагулянты непрямого действия (вещества, угнетающие синтез факторов свертывания крови – протромбина и др. – в печени)

I. 1. Антикоагулянты прямого действия Гепарин Естественное противосвертывающее вещество, образующееся в организме тучными клетками. В растворе несет на себе сильный отрицательный заряд, который способствует взаимодействию гепарина с белками, участвующими в свертывании крови.

Механизм действия Гепарин расценивается как кофактор антитромбина III. В плазме крови он активирует последний (и, очевидно, антитромбин II), ускоряя его противосвертывающее действие. При этом нейтрализуется ряд факторов, активирующих свертывание крови. Нарушается переход протромбина в тромбин.

Эффективен при парентеральном введении. Наиболее часто его применяют внутривенно. Действие наступает быстро и в зависимости от дозы продолжается от 2 до 6 ч. Гепарин инактивируется в печени. Выпускают также для наружного применения при флебитах, тромбофлебитах, варикозных язвах конечностей, подкожных гематомах (один из таких препаратов называется ЛИОТОН 1000 – гепарин натрий в виде геля).

2. Гирудин Продуцируется медицинскими пиявками. Механизм действия: инактивирует тромбин; его эффект не зависит от антитромбина III. Вводят внутривенно. Действует коротко. При патологии почек может накапливаться в организме и вызывать кровотечение.

3. Натрия гидроцитрат Механизм действия: он связывает ионы кальция, необходимые для превращения протромбина в тромбин. Используется для стабилизации крови при консервации.

4. Низкомолекулярные гепарины Обладают выраженной антиагрегантной и антикоагулянтной активностью. Механизм действия: они усиливают угнетающее действие антитромбина III на фактор Ха. Последний необходим для перехода протромбина в тромбин. В отличие от гепарина его низкомолекулярные аналоги не оказывают ингибирующего влияния на тромбин. В связи с тем. Что эти препараты мало связываются с белками плазмы, их биодоступность выше, чем у гепарина. Выводятся они из организма медленно. Действуют более продолжительно, чем гепарин. Вводят их подкожно 1 -2 раза в сутки.

К этой группе препаратов относятся: Фраксипарин (нандропарин кальций) Клексан (эноксапарин натрий) Фрагмин (дальтепарип натрий)

II. Антикоагулянты непрямого действия 2 химические группы веществ: n Производные 4 -оксикумарина n Производные индандиона Их условно обозначают антагонистами витамина К 1.

Показания к применению Профилактика и лечение тромбозов и эмболий (при тромбофлебите, тромбоэмболии, инфаркте миокарда, стенокардии, ревматических пороках сердца) Если нужно быстро понизить свертываемость крови вводят гепарины. Для более длительного лечения целесообразно назначать антикоагулянты непрямого действия. Нередко сначала вводят гепарины и одновременно дают антикоагулянты непрямого действия. n

Противопоказания При гематурии n Язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки n Язвенном колите n Мочекаменной болезни с тенденцией к гематурии n При беременности Антикоагулянты непрямого действия следует назначать с осторожностью при патологии печени. n

Побочные эффекты Кровотечения n Кровоизлияния n Диспепсические расстройства n Угнетение функции печени n Аллергические реакции n

Механизм действия Ингибируют редуктазу эпоксида витамина К и препятствуют восстановлению К 1 -эпоксида в активную форму витамина К, что блокирует синтез факторов II, VII, IX, X. Таким образом, они угнетают в печени зависимый синтез протромбина, а также проконвертина и ряда других факторов.

Преимуществом данной группы антикоагулянтов является их активность при энтеральном применении. Все препараты характеризуются значительным латентным периодом и постепенным нарастанием эффекта. Появление гематурии является одним из признаков передозировки препаратов.

1. Варфарин Производное 4 -оксикумарина. Вводится в основном внутрь, хотя имеются препараты и для внутривенных инъекций. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность около 100%. Выводится почками. Восстановление свертываемости крови после прекращения введения препарата происходит примерно через 4 дня.

Побочные эффекты Кровотечения (желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система, ЦНС и др. ) n Нарушения функции печени n Диспепсические расстройства n Лейкопения n Аллергические реакции n Редко некроз кожи Следует иметь ввиду, что варфарин проходит через плаценту и обладает терагенностью. n

ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Растворяют уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия заключается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза.

Показания к применению Для растворения тромбов в коронарных сосудах при инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро возникающих тромбах в артериях разной локализации.

1. Стрептокиназа Имеет белковую структуру. Ее продуцируют Вгемолитические стрептококки группы С. Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах. Вводят обычно внутривенно.

Механизм действия Сама стрептокиназа протеолитической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином; образующийся комплекс приобретает протеоолитическую активностьи стимулирует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин) как в тромбе, так и в плазме крови. Фибринолизин, будучи протеолитическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно стрептокиназа является фибринолитиком непрямого действия.

Побочные эффекты Кровотечения n Гипотензия n Пирогенная и аллергические реакции n

2. Анистреплаза (эминаза) Нековалентный комплекс стрептокиназы с модифицированным профибринолизином. Механизм действия: является пролекарством: в организме происходит его деацетилирование, что сопровождается активацией содержащегося в препарате профибринолизина. При этом стимулируется переход профибринолизина в фибринолизин. Вводят внутривенно. Побочные эффекты: n n n Кровотечения Аллергические реакции Переходящая гипотензия

3. Урокиназа Фибринолитик прямого действия. Образуется в почках. По направленности действия аналогична стрептокиназе, но редко вызывает аллергические реакции. Может вызывать системный фибринолиз (как и стрептокиназа). Он же и является причиной кровотечений применении фибринолитиков.

4. Тканевый активатор профибринолизина Образуется в основном в клетках эндотелия, откуда высвобождается в циркулирующую кровь. В плазме крови находится не долго, так как очень быстро инактивируется специальным ингибитором (ингибитор активатора профибринолизина).

Механизм действия Если образуется тромб, значительная часть активатора профибринолизина связывается с фибрином и становится неуязвимой для действия ингибитора. Здесь и происходит активация профибринолизина (который также связывается с фибрином) с образованием фибринолизина. Оказывается тромболитический эффект.

Обладает высокой терапевтической эффективностью и при своевременном применении способствует реканализации тромбированных сосудов. Вводят внутривенно. Антигенностью не обладает.

Рекомбинантными формами тканевого активатора профибринолизина являются: n Алтеплаза n Тенектеплаза n Ретеплаза

СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ОСТАНОВКЕ КРОВОТЕЧЕНИЙ (ГЕМОСТАТИКИ)

Средства, повышающие свертывание крови: А) для местного применения Б) системного действия n Антифибринолитические средства n

ГЕМОСТАТИКИ 1. Коагулянты (ЛС, стимулирующие образование фибриновых тромбов): а) прямого действия (тромбин, фибриноген); б) непрямого действия (менадион (викасол), фитоменадион). 2. Ингибиторы фибринолиза : а) синтетического происхождения (аминокапроновая, транексамовая кислоты, аминометилбензойная кислоты (амбен) ); б) животного происхождения (апротинин); 3. Стимуляторы агрегации тромбоцитов (соли кальция, этамзилат). 4. Антагонисты гепарина (протамина сульфат) 5. Гемостатические средства местного действия – Вазоконстрикторы – эпинефрин – Антисептики – 3% раствор перекиси водорода, хлоргексидин (р-р для местного применения), гексетидин (гексорал) – Пористые материалы на основе коллагена: n n Порошки, губки, войлоки – Суперстат, Коллостипт, Гемостатин Комбинированные средства – Тромбокол(пропитана тромбоцитарной массой), Губка гемостатическая коллагеновая (+ фурацилин + борная кислота), Тахокомб (коллаген + фибриноген+ тромбин + апротинин) – Гемостатики на основе желатина – Жельфоум, Спонгостан, Метуракол (+метилурацил) – Гемостатики на основе целлюлозы (порошки) – Серджисел, Оксицелодекс – Фибриновый клей – Берипласт (фибрин + апротинин + тромбин + кальция хлорид)