Средства влияющие на систему гемостаза Физическое состояние

Средства, влияющие на систему гемостаза

Физическое состояние крови зависит от 3 факторов: 1. 2. 3. Системы коагуляции (активация ее приводит к образованию тромба из фибрина – главным образом в венозных сосудах – красный тромб) Системы агрегации тромбоцитов и эритроцитов (образуются главным образом в артериях – белый тромб) Противодействующей системы a. b. Антикоагуляции (гепарин, простациклин, антитромбин III) Фибринолиза

Схема свертывания крови

Средства, влияющие на систему гемостаза I. Средства для профилактики и лечения тромбозов (антитромботические) a) Средства понижающие свертывание крови (антикоагулянты) b) Средства понижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты) c) Фибринолитики (тромболитики)

Средства, влияющие на систему гемостаза II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики) a) Повышающие свертывание крови (коагулянты) n n Для местного применения Для системного действия b) Антифибринолитические средства

Антитромботические средства Антикоагулянты

Антикоагулянты n антикоагулянты прямого действия эффективны in vivo и in vitro n гепарин n фраксипарин n эноксапарин n гепариноиды n лепирудин

Антикоагулянты n антикоагулянты непрямого действия эффективны in vivo n неодикумарин n синкумар n варфарин n фенилин

Гепарин Особенности: n n n сульфатированный глюкозоаминогликан (мукополисахарид) Молекулярная масса от 15000 Д до 20000, иногда до 40000 Оказывает действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с антитромбином III (кофактор антитромбина III)

Гепарин Эффекты: n n n Нейтрализует ряд факторов свертывания крови – XIIа, калликреин, XIa, XIIIa. Нарушает переход протромбина в тромбин, ингибирует тромбин (IIa) Тормозит агрегацию тромбоцитов (в больших дозах) Понижает содержание в крови липидов Снижает синтез альдостерона Повышает уровень паратгормона

Гепарин Фармакокинетика: n n n Вводят в/в или п/к; При в/в введении эффект наступает быстро, продолжается 2 -6 часов; При п/к введении эффект наступает через 1 -2 часа, продолжается до 8 часов. В крови связывается с белками в т. ч. и такими, которые его инактивируют (тромбоцитарный фактор 4), связывается с макрофагами, клетками эндотелия; метаболизируется в печени, выводится через почки. Дозируется в ЕД; Vd=3, 5 -5/70 кг, Т 1/2 зависит от дозы

Гепарин Показания для применения: n n n для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбэмболии легочной артерии нестабильная стенокардия, ИМ для предупреждения тромбоза периферических артерий при протезировании клапанов сердца при экстракорпоральном кровообращении для лечения ангиопатий при диабете, при облитерирующем эндокардите

Гепарин Осложнения: кровотечения (тромбоцитопения) n при длительном применении (> 3 месяцев) – остеопороз n редко - гиперкалиемия (снижение синтеза альдостерона) n облысение n

Низкомолекулярные гепарины Характеристика: n n Состоят из фрагментов гепарина с массой от 1000 до 10000 Д (в среднем 4 -5000 Д) Получают путем фракционирования, гидролиза и деполяризации обычного гепарина. Действуют в комплексе с антитромбином III Дозируют в МЕ; Вводят только п/к

Низкомолекулярные гепарины Особенности действия: n n n в большей степени угнетают Xa фактор, чем IIa больше биодоступность при п/к введении (до 90%, гепарин 20%) больше продолжительность действия (вводят 1 -2 раза в сутки) реже вызывают тромбоцитопению меньше опасность остеопороза

Низкомолекулярные гепарины Препараты: эноксипарин n надропарин (фраксипарин) n далтепарин n

Низкомолекулярные гепарины Показания: n n n для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен для профилактики тромбэмболии легочной артерии для профилактики и лечения тромбозов в акушерстве

Гепариноиды Характеристика: n n n Синтетические вещества, родственны гепарину, усиливают эффекты антитромбина III. Ингибируют Xa фактор, не вызывают тромбоцитопению; Вводят п/к

Гепариноиды Препараты: n n данапароид сулодексид n снижает активность X фактора n повышает фибринолитическую активность n оказывает защитное действие на эндотелий сосудов n имеет гиполипидемическое действие n Можно вводить в/в и в/м, есть препарат для приема внутрь. n Применение: заболевания периферических сосудов с риском тромбообразования

Антитромбин III n n Эндогенный фактор, необходим для действия гепарина, низко молекулярных гепаринов и гепариноидов. При врожденной недостаточности антитромбина III используют его препарат - кубернин, который вводят вв. При длительном применении гепарина увеличивается потребность в антитромбине III и количество его снижается. В таких случаях тоже вводят кубернин.

Гирудин n n n n Белковый препарат содержится, в слюне пиявок. Действует непосредственно в крови, является прямым ингибитором тромбина (без участия антитромбина III) Взаимодействует с тромбином как необратимый ингибитор, находящийся в тромбе и задерживает его рост, не вызывает тромбоцитопении. Используют рекомбинантный препарат лепирудин, Вводят в/в. Осложнение – кровотечение Антидота нет

Антикоагулянты непрямого действия n n n Ингибируют синтез в печени факторов свертывания крови, зависимых от витамина К (факторов II, VII, IX, X) Действие проявляют только in vivo Витамин К необходим для образования функциональнополноценных факторов свертывания крови, так как он является коферментом в реакции гамма-карбоксилирования остатков глутаминовых кислот.

Антикоагулянты непрямого действия n Антикоагулянты, как антивитамины К, снижают количество факторов свертывания крови в плазме, но эффект развивается через 24 -48 часов или 12 -30 часов; продолжается действие 2 -4 дня после отмены препаратов; при регулярном приеме кумулируют.

Классификация по химическому строению: n производные 4 -оксикумарина n n неодикумарин синкумар варфарин производные индандиона n фенилин

Варфарин Характеристика: n n n n используется наиболее часто применяется внутрь биодоступность 100% максимальный эффект через 4 дня связывается c белками плазмы на 97% метаболизируется в печени метаболиты неактивны, выводятся 90% почками после прекращения приема восстановление свертывания крови происходит через 4 дня

Варфарин Побочные эффекты: n n n n кровотечения кровоизлияния диспепсические расстройства нарушение функции печени лейкопения аллергические реакции проникает через плаценту – возможен тератогенный эффект (до 5 %)

Варфарин Противопоказания: n n n гематурия язвенная болезнь язвенный колит мочекаменная болезнь с гематурией беременность патология печени

Антикоагулянты непрямого действия n n n Применение антикоагулянтов непрямого действия –длительная профилактика и лечение тромбозов, тромбоэмболий Антагонист – препараты витамина К Эффект витамина К при передозировке развивается через 12 часов. Можно использовать концентрат протромбинового комплекса (содержит факторы II, VII, X)

Антитромботические средства Антиагреганты вещества, уменьшающие агрегацию тромбоцитов.

n n Агрегация тромбоцитов регулируется системой тромбоксан - простациклины, которые образуются из арахидоновой кислоты при участии ЦОГ и эндопероксидов. Механизм агрегации тромбоцитов Тромбоксан А 2 вызывает вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов – происходит активация фосфолипазы С, увеличивается образование 1, 4, 5 – инозитолтрифосфатов, увеличивается содержание Са, Т 1/2=30 сек

Стимулируют агрегацию: n Коллаген сосудистой стенки n Тромбин n АДФ n Серотонин n ПГ Е 2 n Катехоламины

Простациклин n n n Расширяет сосуды Препятствует агрегации Синтезируется эндотелием сосудов Активирует простациклиновые рецепторы и аденилатциклазу Повышает уровень ц. АМФ в тромбоцитах и стенке сосудов Снижает содержание Са

Стимулируют агрегацию: n Коллаген сосудистой стенки n Тромбин n АДФ n Серотонин n ПГ Е 2 n Катехоламины Понижают агрегацию: n ПГ Е 2 n NO n Гепарин n АМФ n Аденозин n Антагонисты серотонина

Классификация антиагрегантов Средства, ингибирующие синтез тромбоксана А 2 n Ингибиторы ЦОГ n n Ацетилсалициловая кислота ингибиторы ЦОГ и тромбоксансинтетазы n n Индобуфен (ибустрин)

Классификация антиагрегантов n Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы n n Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты n n n эпопростенол тиклопидин клопидогрел Ингибиторы ФДЭ – тромбоцитов n дипиридамол

Классификация антиагрегантов Средства, блокирующие гликопротеины IIв / IIIa мембраны тромбоцитов n моноклональные антитела n n абциксимаб синтетические блокаторы гликопротеинов IIв / IIIa n n n эптифибатид тирофибан

Кислота ацетилсалициловая (АСК) n n Ингибитор ЦОГ тромбоцитов и эндотелия сосудистой стенки, но ЦОГ тромбоцитов более чувствительна и синтез тромбоксана подавляется больше. Это характерно для малых доз АСК, преобладает антиагрегантный эффект и сохраняется несколько дней (блокада ЦОГ необратимая)

Дазоксибен n n n Ингибитор тромбоксансинтетазы, но на фоне его действия накапливаются эндопероксиды, которые оказались агрегантами (стимулируют тромбоцитарные рецепторы) Можно комбинировать с АСК Получил применение препарат смешанного действия «Ридогрел» (ингибитор тромбоксансинтетазы и блокатор тромбоцитарных рецепторов)

Активаторы простациклиновой системы Простациклин: n расширяет сосуды n снижает АД n Т 1/2 – 3 минуты n Вводили внутриартериально капельно в течение нескольких часов – улучшалось периферическое кровообращение, устранялись боли в конечностях, заживали язвы

Активаторы простациклиновой системы Препарат – эпопростенол n Синтезирован карбациклин (Т 1/2 – 10 мин) Применение: n Эпопростенол применяют при легочной гипертензии, при проведении гемодиализа и гемосорбции (вместо гепарина) n

Абциксимаб (моноклональные антитела) Характеристика: n Неконкурентный блокатор гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов (IIв/IIIа) n Препятствует связыванию с ними фибриногена, т. о. снижает агрегацию тромбоцитов n Эффект развивается, если блокированы 80% рецепторов n Препарат вводят в/в, начало эффекта через 530 мин, максимальный – через 2 часа, сохраняется в течение суток (остаточные явления до 10 дней)

Абциксимаб (моноклональные антитела) Применение: n ИБС n инфаркт миокарда n после операций на коронарных сосудах n Комбинируют с гепарином и фибринолитиками Побочное действие: n кровоточивость n аллергические реакции n брадикардия n диспепсические реакции n снижение АД

Тирофибан n n n n Синтетический препарат Конкурентный блокатор гликопротеиновых рецепторов (IIв/IIIа) Вводят препарат в/в Сохраняется эффект 4 -8 часов Метаболизируется мало Выводится в неизмененном виде почками (65%) и 25% через кишечник Побочное действие: кровоточивость, тромбоцитопения, аллергические реакции

Тиклопидин Характеристика: n Антагонист АДФ в отношении пуриновых рецепторов, при этом тромбоциты и гликопротеиновые рецепторы не активируются, это препятствует взаимодействию с фибриногеном n Применяют внутрь, максимальные эффекты через 3 -5 дней Применение: n ИБС n профилактика инфаркта n для снижения тромботических осложнений после операций

Тиклопидин Побочные эффекты: n диспепсические явления n сыпи n лейкопения n агранулоцитоз n повышение уровня атерогенных липидов

Клопидогрел n n n Пролекарство Образует в печени метаболит, который необратимо блокирует рецепторы к АДФ и препятствует активации гликопротеиновых рецепторов Применяют внутрь Биодоступность 50% Максимальная концентрация через 1 час Эффект нарастает в течение 3 -7 дней

Клопидогрел n n Связывается белками плазмы Выводится почками и через кишечник Т 1/2 – 8 часов Побочное действие: кожные сыпи, n кровоточивость, n диспепсические нарушения, n нейтропения (реже, чем у тиклопидина) n

Дипиридамол Характеристика: n ингибитор ФДЭ тромбоцитов n увеличивает уровень ц. АМФ n снижает выделение тромбоксана А 2 n блокирует обратный захват аденозина n стимулирует синтез в эндотелии NO и простациклина

Дипиридамол Показания: n профилактика артериальных тромбозов n профилактика тромбоэмболий Противопоказания: n стенокардия – вызывает синдром обкрадывания при нарушении коронарного кровотока n острый инфаркт миокарда n сердечная недостаточность n артериальная гипотензия

Показания для антиагрегантов: n n n ИБС – профилактика инфаркта миокарда профилактика повторного инфаркта миокарда после операций на сосудах и клапанах сердца облитерирующий эндартериит профилактика тромбоза при нарушениях мозгового кровообращения тромбоз глубоких вен

Антитромботические средства Фибринолитики препараты, растворяющие уже образовавшийся тромб.

Классификация фибринолитиков: n фибринолитики прямого действия: n n n фибринолизин профибринолизин фибринолитики непрямого действия: n n стрептокиназа стрептодеказа урокиназа ТАП (тканевой активатор плазминогена) – альтеплаза

Характеристика фибринолитиков: n n n Фибринолизин – протеолитический фермент, растворяет фибрин Стрептокиназа взаимодействует с профибринолизином, образовавшийся комплекс проявляет протеолитическую активность и стимулирует переход плазминогена в плазмин в тромбе и плазме крови Эффективны препараты при свежих тромбах (лучше от 1 до 6 часов) Дозируют препараты в ЕД, вводят в/в капельно Стрептокиназа вызывает часто аллергические реакции – лучше переносится урокиназа (фермент, образующийся в почках), реже вызывает аллергические реакции

Характеристика фибринолитиков: n n В связи с образованием плазмина в плазме, урокиназа и стрептокиназа вызывают системный фибринолиз (в плазме снижается уровень фибриногена, V и VIII факторов СК), что является причиной кровотечений применении фибринолитических средств Препарат тканевого активатора плазминогена – альтеплаза – активирует переход плазминогена в плазмин связанного с фибрином в тромбе и т. о. ограничивается действие препарата тромбом, системный фибринолиз активируется реже; вводят в/в, дозируют в ЕД, низкая антигенность

n Показания для применения: свежий инфаркт миокарда (особенно в первые часы) n тромбоз легочных сосудов n тромбоз артерий сетчатки n артериальные и венозные тромбы n тромбофлебиты n n Побочные эффекты: кровотечения n аллергические реакции n снижение АД n лихорадка n

Критерии эффективности антитромботических средств: Препарат Показатели контроля Гепарин Время свертывания крови должно возрасти в 2 -3 раза от исходного (но не более 18 мин) Антикоагулянты непрямого действия Протромбиновый индекс снижается в 2 -2, 5 раза, но не более 40 -50%, МНО Фибринолитики Содержание фибриногена снижается до 100 мг%, тромбиновое время увеличивается в 2 -4 раза от исходного Антиагреганты Не имеют специальных лабораторных методов контроля

Во всех случаях 1 -2 раза в неделю производят анализ мочи на микрогематурию и анализ кала на скрытую кровь Диагностика передозировок и меры помощи:

Препарат Показатель контроля Меры помощи Гепарин Время свертывания больше 20 мин, резкое увеличение протромбинового времени в/в или в/м, протамин сульфат (50100 мг) Антикоагулянты непрямого действия Протромбиновый индекс 35 -25% в/м препарат витамина К 1 (хуже витамин К 3 – викасол) Антиагреганты Резкое увеличение времени кровотечения; отсутствует агрегация тромбоцитов Дицинон в/в, в/м (2501000 мг); переливание тромбоцитарной массы Фибринолитики Снижение уровня фибриногена меньше 100 мг%; резкое увеличение тромбинового времени в/в фибриноген 1 -2 гр; АКК в/в 40 -80 мл

n n n Для контроля системы гемостаза определяют международное нормализованное отношение (МНО) UNR n UNR (МНО) = = ПВ пац/ПВ норм. сред. зн. × ISI n ПВ – протромбиновое время n ISI – международный индекс Следует поддерживать МНО на уровне 2, 0 -3, 0 При лечении больных искусственными клапанами МНО должен быть равен 34, 5

Гемостатические средства

Гемостатические средства Коагулянты n прямого действия: n n n фибриноген (местно, в/в) тромбин (местно, внутрь, ингаляционно – комбинируют с АКК и идроксоном) непрямого действия: n препараты витамина К: n n фитоменадион – К 1 викасол – К 3

Гемостатические средства Агреганты и снижающие проницаемость сосудов сосудосуживающие средства n n n Адроксон Серотонин этамзипат (фецинон) препараты Ca 2+ гипертонический раствор Na. Cl

Гемостатические средства n n Ингибиторы фибринолиза непрямого действия: n n n препятствуют активации фибринолиза, переходу плазминогена в плазмин аминокапроновая кислота (АКК) амбен (аминометилбензойная кислота) транексамовая кислота (циклокапрон) прямого действия: n n контрикал трасилол гордокс

Гемостатические средства для местного применения: n n n тромбин гемостатическая губка тахокомб перекись водорода вяжущие средства (отвар коры дуба, растворы солей тяжелых металлов, раствор дубильной кислоты, гипертонический раствор Na. Cl)

Гемостатические средства системного действия: n n n n фибриноген препараты витамина К агреганты ингибиторы фибринолиза раствор желатина растительные препараты (экстракты крапивы, водяного перца, арники, барбариса амурского, логохилуса опьяняющего)

Гемостатические средства Коагулянты

Фибриноген Характеристика: n сухое вещество, 1 -2 г растворяют в изотоническом растворе Na. Cl, n вводят в/в, можно применять местно

Показания для применения: n n n n гипофибриногенемия афибриногенемия острый фибринолиз после операций на органах – легких, поджелудочной железе, предстательной, щитовидной при операциях на матке, преждевременной отслойке плаценты, внутриутробной гибели плода травмы, ожоги, анаэробная инфекция лучевая болезнь заболевания печени

Тромбин n n активный фактор свертывания крови применяют местно для остановки капиллярных кровотечений

Коагулянты системного действия: Препараты витамина К n n К 1 – производное нафтохинона растительного происхождения (шпинат, цветная капуста, шиповник, зеленые томаты, хвоя, крапива К 2 – синтезируется флорой кишечника К 3 – синтетический водорастворимый препарат викасол Витамин К необходим для карбоксилирования глютаминовой кислоты в структуре прокоагулянтов – протромбина, проконвертина, IX и X факторов

Дефицит витамина К возможен n n n при дисбактериозе при недостаточном поступлении в кишечник желчи при снижении всасывания (при заболеваниях ЖКТ)

Показания для применения: n n n Кровотечения или угроза кровотечения при передозировке антикоагулянтов непрямого действия Гипопротромбинемия у новорожденных и недоношенных детей Гипопротромбинемия при плохом всасывании витамина К

Гемостатические средства Агреганты

Агреганты n n Вещества, способствующие агрегации форменных элементов, главным образом тромбоцитов, и освобождению тромбоцитарных факторов Включают также тромбоксан А 2, АДФ, коллаген сосудистой стенки

Гемостатические средства Ингибиторы фибринолиза

Применение ингибиторов фибринолиза: n n n передозировка фибринолитиков травмы органов богатых активаторами фибринолиза отслойка плаценты внутриутробная гибель плода лучевая болезнь легочные и желудочные кровотечения

Спасибо за внимание