СРЕДСТВА ВЛИЯЮЩИЕ НА МУСКАРИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ Доцент кафедры фармакологии

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МУСКАРИНОЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРЫ Доцент кафедры фармакологии Мунина И. И.

Синаптотропные средства – это ЛС, которые либо облегчают (возбуждают, усиливают, действуют подобно = миметики), либо затрудняют (ослабляют, нарушают, блокируют = блокаторы) передачу нервных импульсов через химические синапсы в мозге и в окончаниях вегетативных и соматических нервов на клетках исполнительных органов и тканей. СИНАПТОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА МИМЕТИКИ БЛОКАТОРЫ Это позволяет управлять нервными и психическими процессами, а также функциональным состоянием внутренних органов и систем, в случае нарушений, вызванных конкретной патологией (заболеванием, болезнью).

ФАРМАКОЛОГИЯ СИНАПТОТРОПНЫХ СРЕДСТВ Антиглаукомные препараты, Для лечения слабоумия, Гипоацидные, Спазмолитики ХОЛИНОТРОПНЫЕ АДРЕНОТРОПНЫЕ Сосудистые, Антиангинальные ДОФАМИНОТРОПНЫЕ Кардиотоники, психостимуляторы СЕРОТОНИНОТРОП НЫЕ Антидепрессанты, наркотические анальгетики, снотворные ОПИАТЕРГИЧЕС КИЕ Наркотические анальгетики, Средства для операц. обезб. ГАМК-ергические Снотворные, Средства для наркоза, противосудорожные ГИСТАМИНЕРГИЧЕ СКИЕ АДЕНОЗИНЕРГИЧЕС КИЕ ОКСИДЕРГИЧЕСК ИЕ Антиаллергические, гипоацидные Стимуляторы ЦНС - кофеин Ангиангинальные, Средства для лечения эректильной дисфункции

НЕРВНАЯ СИСТЕМА – система быстрой регуляции (генерация, переключение, и проведение нервных импульсов). А. Центральная нервная система (ЦНС) 1. Головной мозг: а. Кора головного мозга б. Подкорковые центры в. Продолговатый мозг 2. Спинной мозг Б. Периферическая нервная система 1. Афферентная 2. Эфферентная

Периферическая нервная система Афферентная (чувствительная) часть Эфферентная (исполнительная) часть

Эфферентная иннервация 1. Соматическая часть (1 «мотонейрон» : скелетные мышцы); 2. Вегетативная часть (2 нейрона: гладкие мышцы, железы) - Симпатическая (обычно – стимулирующая функция); - Парасимпатическая (обычно – угнетающая функция).

Холинергическая иннервация: преганглионарные нейроны имеют краниосакральную локализацию (пары черепномозговых нервов): III пара - n. oculomotorius VII - n. facialis IХ - n. glossopharyngeus Х - n. vagus; а также выходят из спинного мозга в составе передних корешков II-IV крестцовых сегментов (n. pelvicus) Парасимпатические (PS) вегетативные ганглии (постганглионары) располагаются чаще интраорганно! , т. е. непосредственно в сердце, желудке, кишечнике, мочевом пузыре, слюнных железах.

Холинергический синапс

ЛОКАЛИЗАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ АЦЕТИЛХОЛИНА.

ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ХОЛИНОТРОПНЫХ СРЕДСТВ М-холинолитики М-холиномиметики антагонисты действия: прямого (ацетилхолин, карбахолин, пилокарпин, мускарин) Ацетилхолин (атропин, скопола мин, платифилин, пирензепин, атровент, циклодол) непрямого (физостигмин, галантамин, прозерин, пиридостигмин армин) М-, N-холинорецепторы

Эффекты стимуляции холинорецепторов Тип холинорецептора Локализация рецепторов Эффекты, вызываемые стимуляцией холинорецепторов М-холинорецепторы М 1 ЦНС Энтерохромаффиноподобные клетки желудка Выделение гистамина, который стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка М 2 Сердце Уменьшение частоты сердечных сокращений; угнетение атриовентрикулярной проводимости; снижение сократительной активности предсердий Пресинаптическая мембрана окончаний постганглионарных парасимпатических волокон Снижение высвобождения ацетилхолина Круговая мышца радужной оболочки; Цилиарная (ресничная) мышца глаза; Сокращение, сужение зрачков; сокращение, спазм аккомодации (глаз устанавливается на ближнюю точку видения) Гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки; Экзокринные железы (бронхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, слёзные, носоглоточные и потовые железы) Повышение тонуса (за исключением сфинктеров) и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря; Повышение секреции Эндотелиальные клетки кровеносных сосудов Выделение эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов М 3 (иннервируемые) М 3 (неиннервируемые) Н-холинорецепторы Нм Скелетные мышцы Сокращение Нн Вегетативные ганглии; энтерохромаффинные клетки Возбуждение ганглионарных нейронов; секреция адреналина и норадреналина

Эффекты стимуляции М-холинорецепторов 1. Сужение зрачков (миоз) - сокращение круговой мышцы радужки глаза; 2. Спазм аккомодации (зрение устанавливается на ближнюю точку видения) - сокращение цилиарной (ресничной) мышцы глаза; 3. Уменьшение частоты сокращений сердца; 4. Повышение тонуса бронхов; 5. Повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, мочевого пузыря, миометрия; 6. Увеличение секреции слезных, бронхиальных и пищеварительных желёз (слюнных желёз, желёз ЖКТ).

Холинергические средства Стимуляторы рецепторов – «миметики» . Блокаторы рецепторов – «лититки» «Литики – всегда сильнее миметиков»

Холиномиметики Непрямого действия Постсинаптического (рецепторного) Антихолинэстеразные действия ОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ: Третичные амины · ФИЗОСТИГМИН —эфир N- метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов; • · ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН, М-холиномиметики РЕМИНИЛ) • РИВАСТИГМИН v Pilocarpini hydrohloridum синтетическое производное хинолина, блокирует не только (ПИЛАРЕН с адреналина холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, гидрохлоридом), · ТАКРИН — синтетическое производное акридина, глазные капли ФОТИЛ с Четвертичные амины тимололом) v пиридостигмина бромид и ПРОКСОФЕЛИН с v оксазил; проксодололом, v дистигмина бромид v ацеклидин; (убретид); · АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) — НЕОБРАТИМОГО ДЕЙЦТВИЯ: армин М и Нхолиномиметики v ацетилхолина хлорид v карбахолин

ХОЛИНОМИМЕТИК И

ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ, НАБЛЮДАЕМЫЕ ПРИ РАЗДРАЖЕНИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ НЕРВОВ

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА: МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов возбуждения М- и Н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах. 1. Центральные эффекты — улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая передача в ЦНС). 2. Мускариноподобные эффекты — снижение частоты сердечных сокращений и атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц, повышение секреторной функции желез. 3. Никотиноподобные эффекты — тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое возбуждение Нхолинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников), одышка (непрямое возбуждение Нхолинорецепторов каротидных клубочков), увеличение тонуса и сократительной активности скелетных мышц.

ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗОРБТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ОБРАТИМЫХ БЛОКАТОРОВ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ Заболевания нервной системы: - для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и дегенеративного характера (полиомиелит, параличи, парезы, болезнь Альцгеймера) q Миастения q Атония гладких мышц q Декураризация q

НЕОТЛОЖНАЯ ПОМОЩЬ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ ФОС: Выполнение мероприятий и назначение лекарственных средств для ликвидации состояний: интубация трахеи, отсасывание слизи, искусственная вентиляция легких, оксигенотерапия, введение атропина и реактиваторов холинэстеразы (ДИПИРОКСИМ ИЗОНИТРОЗИН); купирование судорог, коллапса, аритмии; удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда — промывание желудка, введение энтеросорбентов, слабительных средств, сифонная клизма, обработка кожи раствором натрия гидрокарбоната; · инфузионная терапия — вливание плазмозамещающих растворов, эритроцитарной массы, коррекция кислотно-щелочного равновесия; · ускорение элиминации яда — форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ; · уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений — введение блокаторов кальциевых каналов, антигипоксантов, антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков, иммуностимуляторов.

М-холиноблокаторы «атропиноподобные ЛС» М 1 - ЦНС и энтерохромаффиноподобные клетки желудка ( выделение ОПРЕДЕЛЕНИЕ М-холиноблокаторы (блокаторы М-холинергических гистамина, стимулирующего секрецию рецепторов) HCl париетальными клетками) – это ЛС, являющиеся конкурентными антагонистами М 2 - в сердце, пресинаптические ацетилхолина и (через Gi тормозят выброс АХ). лекарственных средств – М 3 -иннервируемые: в глазу холиномиметиков круговая мышца радужной оболочки и ресничная (цилиарная) в отношении М-холинорецепто-ров мышца. В гладкомышечных ЦНС и внутренних органов клетках бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря, желчевыводящих протоков. В экзокринных железах - слюнных, слезных, носоглоточных, потовых, желудка и поджелудочной железы М 3 -неиннервируемые: холинорецепторы эндотелия сосудов (выделение NO)

“ЛИТИКИ (БЛОКАТОРЫ) ВСЕГДА СИЛЬНЕЕ МИМЕТИКОВ” - их конкурентный антагонизм носит односторонний характер, так как физико-химическое сродство холиноблокаторов к рецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем аффинитет холиномиметиков. Активные препараты блокируют 50% всех Мхолинорецепторов в концентрации 10 -12 г/л.

СЛЕДСТВИЯ ПРИМЕНЕНИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ: 1. М-холиноблокаторы нарушают функцию холинергических синапсов, 2. Синапсы прекращают влияние на органы, иннервируемые парасимпатической нервной системы, 3. Развивается дисбаланс медиаторных систем, что сопровождается преобладанием симпатических эффектов.

Классификация М-холиноблокаторов: А. Растительного происхождения Все они - третичные амины (проникают в ЦНС). Атропин (М 1 -, М 2 -, М 3 -ХБ, рацемическая смесь L- и D-гиосциамина, сложный эфир тропина и D-, L-троповой кислоты, алкалоид тропанового ряда из растений семейства пасленовых – ягод и корней красавки (Atropa belladonna*), листьев и корней белены (Hyosciamus* niger), семян дурмана (Datura stramonium*), и скополии (Scopolia carniolica). Атропинсодержащие препараты красавки входят в состав таблеток «Бекарбон» , «Бесалол» , «Бепасал» , «Беллалгин» ; свечей «Бетиол» , «Анузол» ; «Капель Зеленина» ; препарата «Солутан» и др. Скополамин (L-гиосцин) - алкалоид белены, дурмана и мандрагоры, сложный эфир аминоспирта скопина (окисленного тропина) и троповой кислоты, Платифиллин (производное метилпирролизидина и гелиотридана, алкалоид крестовника широколистного - Senecio platyphyllus), Тропикамид (Мидрум, Мидриацил), Аэрон (камфарнокислые соли скополамина и гиосциамина)

Б. Синтетические М-холиноблокаторы Метоциния йодид (Метацин) – диметил-амино-этиловый эфир бензиловой кислоты, сильнее атропина подавляет секреторную функцию желез и расслабляет гладкие мышцы, но в меньшей степени влияет на глаза и сердце. Ипратропий бромид (Атровент, Итроп, ~ Тровентол) – М 3 -ХБ, четвертичное производное тропина, используется в аэрозолях при бронхиальной астме, однако плохо всасывается со слизистой оболочки бронхов (90% дозы больные проглатывают) Тиотропия бромид (Спирива – капсулы для ингаляций) - М 1, 3 -ХБ четвертичное производное скопина, действует до 24 часов, не вызывая тахикардию и сухость во рту. Гоматропин (синтетический эфир тропина и миндальной кислоты) – третичный амин, Пирнензепин (Гастроцепин) – М 1 -ХБ – третичный амин, гастроцитопротектор уменьшает секрецию пепсиногена и соляной кислоты, не подавляя продукцию слизи, тормозит протеолиз в эпителии, улучшает кровоснабжение и регенерацию слизистой ЖКТ. Перфиний бромид (Риабал детский) – М 1 -ХБ Тригексифенидил (Паркопан, Ромпаркин, Циклодол) - центрального действия, Бипериден (Акинетон) - центрального действия, Дифенилтропин (Тропацин) - центрального действия

Атропин – Название красавки «Атропа Белладонна» составлено Карлом Линнеем из трех слов: 1. Атропос (неотвратимая), по имени древнегреческой богини судьбы, перерезавшей нить жизни человека, и 2. Белла донна (красивая женщина 3. 1831 г. – атропин выделен из красавки (Мейн). Атропин – сложный эфир тропина (слабого М-холиномиметика) и D-, L-троповой кислоты, присоединение липофильного фрагмента которой придает соединению противоположные свойства - сильного М-холиноблокатора. Атропин – рацемическая смесь фармакологически активного L-гиосциамина и инертного D -гиосциамина (оба изомера в процессе выделения смешиваются, образуя оптически неактивный атропин)

Атропин – оказывает 2 вида действия: 1. Местное (на глаз) 2. Резорбтивное. Местные эффекты атропина (на М 3) 1. Расширение зрачков (мидриаз) – паралич круговой мышцы и преобладание тонуса ее антагониста – радиальной мышцы. Длится 7 -10 дней (скополамин 3 -5 дней, платифиллин 5 -6 ч. ). Применяется при иритах (иммобилизация + анестезия) и для осмотра глазного дна. 2. Паралич аккомодации (циклоплегия) - искусственная дальнозоркость изза расслабления цилиарной мышцы, которая натягивает циннову связку и капсулу хрусталика. Хрусталик уплощается и устанавливает фокусировку на дальнюю точку видения. Длится 8 -12 дней. Применяется для подбора очков. 3. Светобоязнь (фотофобия) 4. Повышение ВГД (глаукома) - угол передней камеры глаза закрывается утолщенной радужкой

МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ (НА ГЛАЗ)

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ Влияние на ЦНС: Атропин в терапевтических дозах обладает слабым влиянием на ЦНС (тонизирует дыхательный центр). В токсических дозах вызывает беспокойство, раздражительность, дезориентацию, яркие, устрашающие зрительные галлюцинации, бред, клонико-тонические судороги. Скополамин, лучше атропина проникающий через гематоэнцефалический барьер, оказывает седативное, противорвотное и противосудорожное действие, уменьшает двигательные нарушения при болезни Паркинсона и лекарственном паркинсонизме. Центральные эффекты платифиллина ограничиваются умеренным угнетением сосудодвигательного центра.

Резорбтивное действие атропина зависит от его ДОЗЫ: Доза Эффекты 0, 5 мг Сухость кожи, небольшая сухость во рту, 1 мг Сухость во рту, жажда, ТАХИКАРДИЯ, умеренное расширение зрачков 2 мг Сильная сухость во рту, тахикардия, выраженное расширение зрачков, паралич аккомодации 5 мг Выражены те же симптомы + затруднение речи, глотания и мочеиспускания, беспокойство, угнетение перистальтики ЖКТ 10 мг и более То же + бред, делирий, кома «Берсеркиерк» - викинг, одержимый бешенством в бою

РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ АТРОПИНА расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, мочевого пузыря (М 3). уменьшает секрецию муцина, пепсина и соляной кислоты в составе желудочного сока (М 3). Атропин повышает частоту сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде, улучшает атриовентрикулярную проводимость. Тахикардия выражена у взрослых людей (прирост на 35 — 40 сокращений в минуту). Скополамин возбуждает сердце сильнее и короче атропина (в течение 30 мин). Оба препарата незначительно повышают систолическое АД и мало влияют на диастолическое АД. Ослабляют сосудорасширяющее влияние ацетилхолина, Платифиллин меньше атропина и скополамина возбуждает сердце и тормозит секреторную активность желез, но намного сильнее расслабляет гладкие мышцы, так как обладает помимо М-холиноблокирующего действия миотропным спазмолитическим эффектом.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ Синтетические М-холиноблокаторы (кроме пиренцепина) имеют химическое строение четвертичных аминов. Они плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. · МЕТАЦИН (МЕТОЦИНИЯЙОДИД) — диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты, сильнее атропина подавляет секреторную функцию желез и расслабляет гладкие мышцы, но в меньшей степени вызывает мидриаз, паралич аккомодации и тахикардию; · ИПРАТРОПИЯ БРОМИД (АТРОВЕНТ) — четвертичное производное тропина, при вдыхании в форме аэрозоля избирательно расширяет бронхи, плохо всасывается в кровь с их слизистой оболочки (90 % дозы больные проглатывают), в отличие от атропина не снижает мукоцилиарный клиренс; · ТИОТРОПИЯ БРОМИД (СПИРИВА) — четвертичное производное скопина, аналогично ипратропию не всасывается в кровь со слизистой оболочки бронхов (капсулы для ингаляций), преимущественно блокирует М 1 -холинорецепторы интрамуральных парасимпатических ганглиев в бронхах и М 3 -холинорецепторы бронхиальной мускулатуры и слизеобразующих элементов бронхов (меньше блокирует тормозящие пресинаптические М 2 -холинорецепторы, поэтому не повышает выделения ацетилхолина), действует в течение 24 ч, не вызывая тахикардию и сухость во рту; · ТРОВЕНТОЛ — отечественный аналог ипратропия, оказывает сильное бронхолитическое действие; · ПИРЕНЦЕПИН (ГАСТРОЗЕМ, ГАСТРОЦЕПИН) — трициклическое соединение бензодиазепина, избирательный блокатор М 1 -холинорецепторов; нарушает проведение возбуждения в интрамуральных парасимпатических ганглиях, что уменьшает секрецию соляной кислоты и пепсиногена

СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ: 1. Премедикация (потенцированный наркоз). Обязательный минимум перед любой операцией с общим обезболиванием вводится литическая смесь атропин + промедол (наркотик). Противорвотное действие, профилактика остановки сердца, уменьшение секреции слюнных и бронхиальных желез. 2. Профилактика и лечение вестибулярных расстройств (тошнота и рвота при морской и воздушной болезни) 3. Аритмии сердца – синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, брадисистолическая фибрилляция предсердий. 4. ХОБЛ 5. ЯБЖ и 12 -п кишки. 6. Спазм гладкой мускулатуры (колики)

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ Летальная доза атропина для взрослых составляет 100 мг, для детей — 10 мг (2 — 3 ягоды красавки). Интоксикация возникает при случайном употреблении растений семейства пасленовых, передозировке препарата в глазных каплях. Отравления Мхолиноблокаторами составляют 12 — 15% от всех химических травм. В клинической картине отравления различают две стадии. 1. Стадия возбуждения: q q q · возбуждение ЦНС — дезориентация, галлюцинации, бред ( «белены объелся» ), клонико-тонические судороги, одышка; - прекращение секреторной деятельности желез — сухость кожи, сухость во рту, глотке и гортани, - афония (отсутствие голоса), воспаление полости рта, затруднение жевания и глотания, жажда; · расслабление гладких мышц — максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации, диплопия, задержка мочеиспускания и дефекации. -Температура тела у пострадавших повышена (у детей до 42°С) из-за нарушения терморегуляторного выделения пота. Компенсаторно усиливается теплоотдача кровью, протекающей по сосудам кожи. Кожа лица, шеи, груди гиперемирована, покрыта сыпью. Частота сердечных сокращений достигает 160 — 190 в минуту ( «скачущий пульс» ), возникают желудочковые экстрасистолы, ишемия миокарда, умеренная артериальная гипертензия.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ 1. Стадия угнетения: Амнезия, кома, отсутствие рефлексов, паралич дыхательного центра, коллапс на фоне симптомов блокады периферических М-холинорецепторов. У детей отравление нередко начинается со стадии угнетения. .

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОТРАВЛЕНИЯ АТРОПИНОМ: ·стабилизация состояния больного — интубация трахеи, искусственная вентиляция легких, купирование психоза и судорог с помощью транквилизаторов или натрия оксибутирата, влажные обертывания; введение обратимых блокаторов холинэстеразы — галантамина, аминостигмина (физиологический прямой неконкурентный антагонизм); ·удаление невсосавшегося яда — промывание желудка с углем активированным; ·симптоматическая терапия.