Средства при анемиях, тромбогеморрагиях
ОБМЕН ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ Макрофаги РЭС Ферритин печени 12 -перстн. кишка Мышцы мг/день Слущивающиеся энтероциты, клетки кожи Потери 12 мг/день Менструации у женщин детородного возраста железо, связ. с трансферрином Другие ткани Эритроидный росток костного мозга
Причины анемии у онкологических больных Факторы основного заболевания 3 • Инфильтрация костного мозга • Цитокины • Инфекция • Кровопотеря в месте локализации опухоли Анемия, индуцированная лечением 4 Анемия, вызванная другими причинами 1, 2, 4 • Химиотерапия • Кровотечение • Радиотерапия • Гемолиз • Недостаточное питание • Наследств. причины • Нарушение функции почек 1. Schwartz RN, 2007; 2. Steensma DP, 2008; 3. Wilson J, 2007; 4. NCCN Guidelines 2010
Добавление экзогенного ЭПО повышает потребность в железе Актив. Иммунная система Гиперпродукция цитокинов гепцидин Опухолевые клетки ФНО-α, Интерферон-γ, ИЛ-1 Ингибир. Продукцию ЭПО Снижение всасывания железа Экзогенный ЭПО Потребности в железе повышаются гипохромные эритроциты 1. Adamson JW, 2008; 2. Birgegard G, 2005; 3. Grotto HZW, 2008; 4. Weiss G, 2005; 5. Nowrousian MR, 2008; 6. Hedenus M, 2009
Анемии Анемия: Железодефицитная (гипохромная, микроцитарная) В-12 -дефицитная (гиперхромная, макроцитарная) Гемолитическая (аутоиммунная? ) Анемия – симптом Искать кровотечение (гинекология, геморрой), опухоль Hb < 100 г/л – выраженная, < 80 г/л – тяжелая анемия Доноры Гемотоксины: хлорамфеникол, допегит, леводопа (тепловые антитела – аутоиммунный гемолиз) К трансфузиям крови (эритроцитов) не прибегать без жизненных показаний
The interaction between heart failure, renal dysfunction, anaemia, and iron deficiency. CRAS, cardiorenal anaemia syndrome; CRIDS, cardiorenal–iron deficiency syndrome; CRAIDS, cardiorenal–anaemia–iron deficiency syndrome. Beyond the cardiorenal anaemia syndrome: recognizing the role of iron deficiency Eur J Heart Fail. 2012 August; 14(8): 882 -886
Причины дефицита железа Кровопотери различного генеза Повышенная потребность в железе Нарушение поступления и усвоения железа Врожденный дефицит железа Нарушение транспорта железа вследствие дефицита трансферрина
Симптомы и признаки анемии Центральная нервная система • Утомляемость • Головокружение • Депрессия • Нарушение познавательных процессов Иммунная система • Нарушение функции T-клеток и макрофагов ССС и Дыхательная система • Одышка ЖКТ • Aнорексия • Тошнота Сосуды - Низкая температура кожи • Тахикардия, ощущение сердцебиения • Риск сердечной недостаточности Половая система • Нарушение менструального цикла • Потеря либидо • Изменение цвет а кожи Ludwig H & Fritz D, 1998
Характеристика ЖДА ü ü ü снижение уровня гемоглобина менее 120 г/л; снижение цветного показателя - 0, 7 -0, 4; снижение сывороточного железа менее 9 мкмоль/л; повышение общей железосвязывающей способности сыворотки более 84, 6 мкмоль/л; снижение сывороточного ферритина: - при латентном дефиците железа менее 30 мкг/л, при анемии менее 20 мкг/л уменьшение уровня насыщения трансферрина менее 15%.
Анемии -2 Всасывание Fe: 12 -п, верхняя часть тонкой < всасывание 2 -валентного: ТЦ, НПВС, антациды, таннин чая Всасывание железа: в норме – 1 -2 мг, при дефиците – до 50 мг, доза – до 400 мг У детей при дефиците железа его всасывание не повышается, а снижается Профилактически – 5 мг всем женщинам у которых менструации много лет – дольше 5 дней Мясные продукты (но не сырая(полусырая) печень В поливитаминах железа мало, дополнять лечение ЖДА вит В-12, фолатом не нужно
Фармакотерапия ЖДА Железо – в высоких дозах – до 200 мг/д 2 или 3(мальтофер, феринъект< токсичны)-валентное железо Предпочтение – энтеральному введению 1 признак эффекта - ретикулоцитарный криз До нормального Нв, затем меньшая доза – 2 мес У пожилых – борьба с запорами (нарушают всасывание Fe) Назначать между приемами пищи Аскорбиновая, соляная кислоты Сидеробластная анемия – пиридоксин
Захват и распределение железа 5 Стандартизированный уровень накопления 40 35 30 25 20 15 10 5 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Время (мин) Кровь Печень Костный мозг Селезенка 5 Beshara S, 2003 Ferric carboxymaltose: objectives for development objectives for 13
Парентеральное введение железа Патология кишечника с нарушением всасывания Абсолютная непереносимость приеме per os Быстрое насыщение (перед операцией) Использование эритропоэтинов Тяжелая анемия Декстран, сорбитол, мальтозный комплекс и др – венофер, феррум-лек) Возможна однократная в/венная коррекция – 1 -2 г (20 -40 мл декстрана) В 1 триместре – не вводят Реакции – при быстром введении (флебит, гипотония и др)
Карбоксимальтат железа (Феринъект) Комплекс обладает высокой стабильностью и не высвобождает ионы железа в физиологических условиях Data on file 18
Феринъект®: инновационный препарат внутривенного железа карбоксимальтозат Молекулы гидроксида железа (III) Ленто-подобные молекулы карбоксимальтозы Эффективная коррекция дефицита железа Удобство для врача и пациента üЕдинственный в мире препарат внутривенного железа, который можно вводить в дозировке до 1000 мг железа за одну короткую 15 минутную инфузию üДепо-форма – может вводиться всего 1 раз в неделю üСтруктура сходна с естественными соединениями железа в организме: быстрая доступность для синтеза эритроцитов
Карбоксимальтозат железа - низкая гистотоксичность Печеночная гистотоксичность: микроскопическая картина печени мыши через 4 часа после инъекции препарата в дозе 200 мкг Fe/кг массы тела Глюконат железа 3 Характерные средние и крупные очаги некроза Карбоксимальтоза железа Нет некроза 3 Geisser P, 1992 Данные компании 20
Mean percentage change from baseline to the end of the study in patients with heart failure, anaemia, and renal dysfunction randomized to i. v. iron sucrose 200 mg/week for 5 weeks or to isotonic saline solution. MLHFQ, Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire; 35 NT-pro BNP, N-terminal pro brain natriuretic peptide;
Карбоксимальтат - противопоказания ü ü ü Повышенная чувствительность к компонентам препарата Анемии, не связанные с дефицитом железа Симптомы перегрузки железом или нарушения утилизации железа Дети до 14 лет Беременность I триместр
Ошибки при лечении ЖДА Диетой вылечить невозможно Слишком малы дозы (неудачный выбор препаратов) Кратковременное и несистематическое лечение Вместо железа – витамины, биодобавки и т. п.
Передозировка Fe Диспептические расстройства Металлический вкус Местнораздражающий эффект Отравление: боль в животе, понос с кровью, ацидоз, судороги, коллапс Антидот – дефероксамин (1 -2 г в/в) Кровопускание (500 мл = 200 мг)
Фармакотерапия макроцитарной анемии В 12 дефицит: пернициозная анемия, гастрэктомия, воспаления слепой кишки, гельминтозы Дольше циркулирует гидроксикобаламин Дефицит фолата у беременных – дефекты нервной трубки плода Нарушают всасывание фолата: фенитоин, изониазид, ОК; подавляют фолатредуктазу метотрексат, триметоприм. Алкоголизм! Дефицит фолата при гемодиализе
Фармакотерапия макроцитарной анемии-2 Эндогенные формы В 12: аденозил- и метилкобаламин; препараты: циано- и оксикобаламин В 12: переход малонил. Ко. А в сукцинил. Ко. А, превращения фолата Неврологические нарушения фолатом не корректируются Запас В 12 в печени – на 5 лет, фолата – мало Начинают лечение – с В-12
Фармакотерапия макроцитарной анемии-3 Эффективность – ретикулоцитарный криз, затем – Hb и эритроциты ПЭ: возбуждение, тахикардия, гиперкоагуляция При неврологии – гидроксикобаламин Фолат (5 мг/день) при В-12 дефиците – не корректирует анемию и неврологию
Гемолитические анемии Наследственные, иммунные, аутоиммунные Провоцирующие факторы: нитрофураны, метронидазол, нитраты, дефицит Г 6 ФДГ ГКС, цитостатики, спленэктомия
Эритропоэтины Эритропоэтины: ХПН ( усиливают анемию ИАПФ, зартаны), ВИЧ (зидовудин) Эпоэтин-бета: рекормон Эпоэтин-альфа: эпокрин, эпрекс П/к, в/в – индивидуальный подбор доз Осложнения: гипертония, тромбозы
Тромбогеморрагические проблемы ДВС ТГВ ТЭЛА ИБС ИНСУЛЬТ
Факторы риска венозных тромбоэмболий Основные факторы риска I Пожилой возраст Продолжительная иммобилизация ОНМК или паралич Рак и его лечение Большие хирургические операции (абдоминальные, на органах таза, нижних конечностях) Травмы (особенно переломы таза, бедра, голени)
Thrombus
Массивная лёгочная эмболия
ТРИАДА ВИРХОВА Венозный стаз Повреждение сосуда Очень высокий риск Промежуточный/высокий риск Низкий/промежуточный риск Повышенная свертываемость ®
Патогенез тромбообразования в артериях и венах Артериальный тромбоз Активация тромбоцитов Поражение сосудистой стенки Нарушение кровотока – стеноз и вазоконстрикция (Тх. А) Венозный тромбоз Системная гиперкроагуляция (активация свертывания с нарушением ингибирования) Замедление и нарушение кровотока
Models showing the cellular sources of TF that contributes to arterial and venous thrombosis A) Arterial thrombosis. The primary trigger of arterial thrombosis in a diseased vessel is the rupture of an atherosclerotic plaque. This involves disruption of the fibrous SMC cap exposing blood to TF in the plaque. The resultant clot is mainly composed of platelets with lower levels of cross-linking fibrin, and is referred to as a “white clot”. B) Venous thrombosis occurs on a relatively undisturbed endothelial layer. Venous thrombosis may be triggered by circulating TF associated with MVs. The clot is mainly composed of fibrin with platelets and trapped red blood cells and is referred to as a “red clot
Механизмы действия антиагрегантов Аспирин – блок синтеза тромбоксана Клопидогрел – блок АДФ-рецепторов Абциксимаб – блок рецепторов тромбоцитов (GP IIb. IIIa) До 30%? - резистентность к аспирину – реально не доказано
Активация тромбоцита (по Peterson и Mark с изменениями) АДФ Адреналин Коллаген Тромбин Гепарин Клопидогрел Празугрел Тикагрелор Арахидоновая кислота Аспирин Тромбоксан А 2 Антагонисты рецептора GP IIb/IIIa Абциксимаб Эптифибатид Активация тромбоцитов
Механизм действия антикоагулянтов Оральные Парентеральные TF VIIa X Варфарин ингибирует синтез факторов II, VII, IX, X в печени I X IX a Xa Ривароксабан Апиксабан I I II a Дабигатран Фибриноге н Adapted from Weitz et al, 2005; Weitz et al, 2008 Тромбин Фибрин НМГ НФГ Фондапаринукс
(A) Simplified schematic of thrombin in the coagulation cascade. (B) Thrombin also induces many cellular effects via a family of G-protein coupled protease activated receptors (PAR), Overview of thrombin’s non-hemostatic effects via PAR receptor signaling in diverse cell types. Joanne van Ryn, et al. Front Pharmacol. 2013; 4: 12 The Discovery of Dabigatran Etexilate.
Естественные антикоагулянты Протеины S и С (дротрекогин) Антитромбин III – 80% антикоагулянтного потенциала – Синтез – в эндотелии сосудов – Блокирует множество факторов – решающее значение: II a и Ха – При сепсисе – потребление активной изоформы (ДВС) – Источники: замороженная плазма, препарат АТ -III
Наиболее распространенные формы тромбофилии это: Дефицит протеина С Дефицит протеина S Резистентность к активированному протеину С (мутация LIEDEN) Дефицит антитромбина III Дефект протромбина (G 20210 А) Гипергомоцистеинемия (мутация гена метиленгидрофолатредуктазы и др. )
Direct thrombin inhibitors. . UFH requires an additional 13 saccharides that bind to the heparin binding site to maximize its interaction with thrombin. . LMWH lacks the longer chains of UFH and has less binding to thrombin thus decreasing its ability to neutralize thrombin. UFH and LMWH are thus indirect, parenteral inhibitors of thrombin. Bivalirudin is a modified form of hirudin and is a direct, parenteral inhibitor of thrombin. Dabigatran – Dabigatran is a small molecule that binds reversibly to the active enzymatic site of thrombin. Dabigatran is an oral, direct inhibitor of thrombin
Активаторы АТ - III Гепарины (обратимые) Фондапаринукс (необратимый) Широкий спектр использования
НФГ: pro и contra Недостатки Преимущества Широкий круг показаний Быстрый эффект Недорогой Мощный Хорошо изучен Имеются антидоты (протамин 1 мг/100 ЕД, но он – сам токсичен) Трудно дозировать и контролировать: а. ЧТВ – каждые 6 часов Низкая биодоступность – большие дозы Тромбоцитопения – до 5% Остеопороз – до 2% Значителен риск кровотечений: – Серьёзные – до 7% – Фатальные – до 2% В 1916 г. студенту-медику Маклейну, изучавшему природу растворимых в эфире прокоагулянтов, посчастливилось открыть фосфолипидный антикоагулянт. Вскоре после этого Говелл, в чьей лаборатории работал Маклейн, открыл водорастворимый гликозаминогликан, названный из-за высокого содержания в печени гепарином
НМГ: pro и contra Преимущества Дольше действие, реже инъекции Мониторирование необязательно Реже кровотечения и тромбоцитопения Удобнее в амбулаторной практике При ОКС – меньше смертность? Недостатки Уже показания (ТГВ, ТЭЛА, ОКС) Для профилактики инсульта не показаны Протамин менее активен
Преимущества и недостатки НМГ Главное – удобнее применять: хорошо всасываются и длительно действуют Нет или слабо выражены недостатки НФГ: – – – Более предсказуемый эффект (< связь с белками) Меньше риск тромбоцитопений Меньше чувствительность к фактору 4 Обычно не нужен лабораторный контроль Меньше остеопороз (ортопедия) Есть данные о большей эффективности при ОКС (Essence, TIMI 11 B) В сравнении с НФГ стоимость – выше При низком клиренсе креатинина (< 25 мл/мин) предпочтителен НФГ Hirsh J, Raschke R. Сhest, 2004
Cовременные НМГ Дальтепарин* Надропарин* Ревипарин Тинзапарин Цептопарин Эноксапарин* * зарегистрированы в РФ
НМГ у беременных и после родов возраст старше 35– 40 лет экстрагенитальная патология (ССС, почки) • повторнобеременные с отягощенным анамнезом • наличие в анамнезе тромбозов и тромбоэмболий • беременные, которым показана операция при беременности • осложненное течение беременности, родов и послеродового периода • острые тромбозы и тромбоэмболии • антифосфолипидный синдром • генетические формы тромбофилии. Бицадзе В. О. , Макацария А. Д. , 2000
Фондапаринукс: pro и contra Преимущества Хорошее всасывание при п/к введении Не нуждается в мониторировании При ТГВ, ТЭЛА – равноэффективен гепарину Имеется антидот – рекомбинантный фактор VII Недостатки Кровотечения чаще, чем от НМГ (но не опасны) Не разрешён FDA при ОКС Для профилактики инсульта не показан П/п при поражении почек (КК ниже 30 мл/мин) Нельзя – при весе ниже 50 кг Антидот - дорогостоящий
Прямые ингибиторы тромбина: pro и contra Преимущества Селективные, обратимые Препараты выбора при гепарининдуцированной тромбоцитопении Недостатки Необходим мониторинг Узкий круг показаний (не при ФП) Небольшой опыт применения
НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ (ВАРФАРИН, АЦЕНОКУМАРОЛ) В тридцатых годах ХХ века ученые пытались выявить вещество, вызывавшее у крупного рогатого скота геморрагический диатез – смертельную болезнь возникавшую после употребления перегнившего сладкого клевера. Удача улыбнулась Карлу Линку, в 1936 году он открыл дикумарол – продукт окисления кумарина. В 1948 году было запатентовано
Изучению варфарина у больных с фибрилляцией предсердий был посвящен ряд рандомизированных исследований: AFASAK, SPAF I , CAFA , EAFT и SPINAF . По данным мета-анализа, включавшего около 3 000 больных в вышеуказанных исследованиях, варфарин показал свое бесспорное преимущество: снижал риск инсульта по сравнению с плацебо на 64%, риск ишемического инсульта на 67%, риск смерти на 30%
Варфарин: pro и contra Преимущества Пероральный приём Широкий круг показаний Недорогой Мощный Хорошо изучен Имеются антидоты (вит. К, тромбиновый комплекс – ксентра) Недостатки Трудно дозировать и контролировать Многочисленные взаимодействия (пища, лекарства) Эффект медленно наступает и медленно прекращается Значителен риск кровотечений Возможен некроз мягких тканей и суставов (3 -5 день, дефицит протеина С)
Узкое терапевтическое окно варфарина Отношение рисков 15 Взаимосвязь между клиническими событиями и МНО Ишемический инсульт ВЧК Терапевтическое окно 10 5 1 0 1 2 3 4 МНО 5 6 7 ВЧК = внутричерепное кровоизлияние; МНО = международное нормализованное отношение 1. Hylek EM et al. Ann Intern Med. 1994; 120: 897 -902. 2. Hylek EM et al. N Engl J Med. 1996; 335: 540 -546. 55 8
Взаимодействия варфарина Повышают МНО 56 Снижают МНО Coumadine Package Insert US revised January 2010
Наиболее частые ошибки при использовании варфарина Плохой лабораторный контроль Нарушения режима питания – Зеленый чай – Много зелени – Мало овощей и фруктов Неправильный прием – – 2 раза в сутки В утренние часы Неадекватная доза Короткий курс Грубой ошибкой, часто допускаемой врачами поликлиники и пациентами, является ранняя отмена непрямых антикоагулянтов и их повторное назначение короткими курсами от 3– 5 дней до 2– 3 нед (Богачев В. Ю. и др, 1999)
Переход от прямых к непрямым антикоагулянтам Лечение варфарином начинают параллельно с гепаринотерапией Гепарин отменяют не ранее 4 дня лечения варфарином при достижении терапевтического уровня МНО (> 2) МНО = (ПВ пациета/нормальное ПВ)
«Цель-специфические» оральные АК (НОАК): pro и contra в сравнении с варфарином Недостатки Преимущества Простота применения Быстрое наступление и прекращение эффекта В целом – ниже риск внутричерепных кровотечений Мониторирование не показано Выше стоимость (примерно в 4 раза) В целом – уже показания (апиксабан, дабигатран – только ФП) Нет антидотов Дабигатран, апиксабан, ривароксабан
Dabigatran inhibits thrombin directly thereby preventing the formation of a thrombus. Other anticoagulants (warfarin, low molecular weight heparin (LMWH), unfractioned heparin (UFH), fondaparinux, and hirudins (parenterally administered direct thrombin inhibitors)) and their targets are also indicated in the graphic. TF, tissue factor; AT, anti-thrombin; Eline A Dubois, et al. Br J Clin Pharmacol. 2010 July; 70(1): 14 -15.
Relative Risk (95% CI) for Efficacy and Safety Outcomes, New Oral Anticoagulants* vs Warfarin, in Meta-analysis End points RR (95% CI) p Stroke or systemic embolic 0. 81 (0. 73– <0. 0001 events 0. 91) Hemorrhagic stroke 0. 49, 0. 38– 0. 64<0. 0001 Intracranial hemorrhage 0. 48 (0. 39– <0. 0001 0. 59) Ischemic stroke 0. 92 (0. 83– 0. 10 1. 02) All-cause mortality 0. 90 (0. 85– 0. 0003 0. 95) MI 0. 97 (0. 78– 0. 77 1. 20) Major Bleeding 0. 86 (0. 73– 0. 06 1. 00) Gastrointestinal bleeding 1. 25 (1. 01– 0. 04 *Dabigatran 150 mg twice daily; rivaroxaban 20 mg once daily; apixaban 5 mg twice daily; edoxaban 60 mg once 1. 55) daily Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2013; DOI: 10. 1016/S 0140 -6736(13)62343 -0
Thrombolysis in a Stroke Patient on Dabigatran Anticoagulation: Case Report and Synopsis of Published Cases. a Cranial CT on admission shows a hyperdense left MCA. b Distal left MCA occlusion was confirmed by CT angiography. c CT follow-up 24 h after thrombolysis showed a frontoparietal MCA infarction. d, e MRI without signs of gross hemorrhagic transformation. f, g Extended superficial ecchymoses of the skin after thrombolysis under dabigatran. Waltraud Pfeilschifter, et al. Case Rep Neurol. 2013 Jan-Apr; 5(1): 56 -61
Dabigatran for left atrial thrombus. Sae Morita, et al. Eur Heart J. 2013 September 14; 34(35): 2745 -2745
Mechanisms in DIC. Systemic activation of hemostatic processes leads to thrombin generation and its consequences, which include intravascular fibrin deposition, depletion of hemostatic factors, fibrinolytic pathway involvement, and PAR-mediated cell signali. . . Mechanisms in DIC. Systemic activation of hemostatic processes leads to thrombin generation and its consequences, which include intravascular fibrin deposition, depletion of hemostatic factors, fibrinolytic pathway involvement, and PAR-mediated Toh C H , and Alhamdi Y Hematology 2013; 2013: 286 -291 cell signaling responses. As a result, there may be thrombosis of small vessels contributing to organ failure, severe bleeding, capillary leakage, and edema. FDP indicates fibrin-degradatory products. © 2013 by American Society of Hematology
ДВС - синдром
Histopathological findings of renal biopsy. (A) two glomeruli with widened capillary lumina containing red blood cells (B) Severe tubular necrosis with a loss of cellular detail (C, D) Serial sections of an afferent arteriole with obliterative intimal change (C; arrowhead) and intraluminal thrombus formation (D; arrow (E) Smaller interlobular arteries and arterioles showed occlusion or extensive narrowing of their lumen which was interpreted to represent the sequel of TMA Sakamaki et al. BMC Nephrology 2013 14: 260 doi: 10. 1186/1471 -2369 -14260
Use of Antithrombin and Thrombomodulin in the Management of Disseminated Intravascular Coagulation in Patients with Acute Cholangitis Gut Liver. 2013 May; 7(3): 363 -370
Клинические феномены опухолевых заболеваний Обтурация (полые органы) Деструкция (язвы, кровотечения) Компрессия (нервные стволы, мозг) Общая интоксикация Нарушение специфических функций (эндокрин) Отдаленное метастазирование «Предрак» : невусы, полипоз, каллезная язва, описторхоз, хроническое воспаление
Summary of the anti-tumoural actions of 1, 25(OH)2 D 3 in CRC cells. 1, 25(OH)2 D 3 inhibits cell proliferation and angiogenesis, sensitises to apoptosis, and induces epithelial differentiation and the detoxification metabolism of cultured human colorectal cancer cells. Pereira F et al. Endocr Relat Cancer 2012; 19: R 51 -R 71 © 2011 Society for Endocrinology
Эффективность химиотерапии Эффективна (возможно длительное выживание или излечение) – – Опухоли половой сферы и молочной железы Рак кожи Острый лимфолейкоз, лимфогрануломатоз Некоторые опухоли костей Малоэффективна – Опухоли пищеварительного тракта – Меланома
Основные группы п/опух средств Алкилирующие Антиметаболиты Антимитотические, ингибиторы топоизомераз Антибиотики Ферменты Гормоны и антигормоны «Таргетные» препараты Недопустимо использовать «народные» средства, биодобавки, проводить самолечение
Трудности химиотерапии опухолей Много видов Разная начальная чувствительность Потеря эффекта лекарства со временем (первая, вторая линии) Большая эффективность комбинаций Связь эффекта с фазой размножения клеток Высокая токсичность препаратов
«Фазовая» активность химиопрепаратов Фаза S (синтез ДНК) – антиметаболиты и алкалоиды (барвинок) Фаза G (премитотический интервал) – блеомицин Фаза М (митоз) – алкалоиды Фазово-неспецифические: алкилирующие, дактиномицин, доксорубицин Чем больше клеток в одной фазе, тем эффективнее лечение
Алкилирующие агенты Реагируют с ДНК клеток, высокотоксичны, иммунодепрессанты Производные нитрозомочевины – Кармустин, ломустин и др. : широкий спектр: лейкоз, ЦНС, пол сфера, лимфогрануломатоз, ЖКТ, гортань, легкое, меланома Препараты платины – Цисплатин, карбоплатин: голова, шея, легкое, пол сфера, меланома, мочевой пузырь Прочие – Циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа – широкий спектр
Антиметаболиты (фолата, пуринов, пиримидинов) Нарушают синтез основных нуклеотидов, несколько менее токсичны, чем алкил агенты «Традиционные» – – Метотрексат: лимфолейкоз, матка, пол сфера Меркаптопурин: острый лейкоз Фторурацил, фторафур: ЖКТ, мол железа, кожа Цитарабин Новые – Гемцитабин (гемзар) – Капецитабин (кселода)
Антибиотики – Доксорубицин (адриамицин) – широкий спектр – Блеомицин: кожа, пищевод, легкое, ЩЖ, матка, пол сфера – Митомицин: ЖКТ, матка, легкое, простата – Дактиномицин: миосаркома, муж пол сфера Токсичны, образуют комплексы с ДНК
Ингибиторы митоза, топоизомераз Винкристин, винбластин – широкий спектр (саркомы, пол сфера, легкое, о лейкоз, почки, лимфогрануломатоз Этопозид: легкие, желудок, Капоши, пол сфера, мол железа, о лейкоз Таксол, таксотер: легкое, пол сфера, голова-шея Иринотекан : колоректальный рак Все – растительного происхождения
Гормоны, антигормоны Гормоны – Андрогены и эстрогены: пол сфера женщин и мужчин (история) – ГКС: лейкозы, «адъювантная» терапия Антигормоны (блок стероидных рецепторов клеток), ингибиторы ароматазы – Тамоксифен, летрозол (фемара): мол железа, яичник, – Ципротерон, флутамид, гозерелин, бикалутамид (касодекс) – рак простаты Лечение – длительное (не курсы)
«Таргетные» химиопрепараты Дольше выживаемость, ремиссии, ? ниже токсичность Иматиниб (гливек) – ингибиторы тирозинкиназы (аномальная хромосома): миелолейкоз Ронколейкин – почка, кишечник, моч пузырь, меланома Моноклональные антитела к онкогенам, эндотелиальным факторам роста, антигенам лимфоцитов, опухолей: трастузумаб (герцептин), ритуксимаб (мабтера) бевацизумаб (авастин) и др.
Механизм действия Гливека Ph+ клетка BCR ABL Гливек Бесконтрольное и быстрое размножение Замедление процессов старения и гибели клетки Увеличениесп особности к выходу в кровь.
Побочные эффекты цитостатиков Общие: ЖКТ, кровь, половые железы, суперинфекция, алопеция, гиперурикемия Метотрексат: печень, легочный фиброз Цисплатин: ото-, нефро-, нейротоксичность Циклофосфан: геморрагический цистит Доксорубицин: кардиомиопатия Винкристин: печень, почки Фторурацил: пигментация кожи
Осложнения от онкопрепаратов Блеомицин Цитарабин
Корректоры токсичности цитостатиков Кальций фолинат (лейковорин) – антидот метотрексата Тиофосфат (амифостин) – антидот платины (кровь, печень, ЦНС, ототоксичность) Уромитексан (месна) - <нефротоксичность циклофосфана, ифосфамида Колониестимулир факторы (молграмостим, филграстим_ кроветворение Блокаторы 5 -ОТ рецепторов (ондансетрон и аналоги) – рвота Бифосфонаты (золендронат, ибандронат и др. ) – метастазирование в кости
Опасения по поводу безопасности ограничивают использование внутривенного железа Токсические эффекты лабильного железа 1 Коррелируют с молекулярной массой (ММ) комплекса железа Нет Выраженные Сахароза железа Глюконат железа • Средняя ММ, полустабильный • Низкий риск анафилаксии 2: < 1/10 000 • Макс. разовая доза 200 мг железа • Пробная доза • Медленное введение • Высокий p. H раствора • Низкая ММ, нестабильный комплекс • Высокий риск токсичности из-за лабильного железа • Средний риск анафилаксии 2: < 1/1 000 • Очень низкая разовая доза (62, 5 мг железа) • Медленное введение • Риск некроза печени Нерешенные клинические проблемы • Высокая ММ, стабильный комплекс • Высокий риск анафилаксии 2: <1/100 (ДИАР*) Пробная доза • Медленное введение • Возможна высокая разовая доза Низкая Иммуногенность2 Коррелирует с риском анафилаксии Декстран железа *ДИАР: Декстран-индуцированные анафилактические реакции 1. Van Wyck DB. JASN (2004) 15: 107– 111, 2. Hörl W et al. NDT (2007) 22 [Suppl 3]: iii 2–iii 6 Высокая Можно либо ввести высокую разовую дозу, но с высоким риском ДИАР, либо только небольшую разовую дозу очень медленно. 87
Феринъект® – устраняет нерешенные проблемы безопасности • Низкая иммуногенность • Высокая разовая доза (до 1000 мг Fe) • Не нужно пробной дозы • Быстрое введение (200 мг Fe быстро / 1000 мг Fe за 15 мин. ) • Низкая иммуногенность • Направленная доставка Иммуногенность Медленное и конкурентное высвобождение железа из комплексов к эндогенным железо-связывающим белкам • Высокий уровень утилизации эритроцитами Быстрый перенос к костному мозгу Стабильный комплекс железа, не содержащий декстрана Молекула Ленто-подобная молекула гидроксида железа(III) карбоксимальтозы Карбоксимальтоза железа • Стабильный комплекс железа • Отсутствие лабильного железа • Отсутствие тканевой токсичности Захват тканью, являющейся физиологическим депо железа (РЭС – ретикулоэндотелиальная система) в печени глюкоза водородная связь Токсическое действие на лабильное железо 88
Внутривенная инъекция
Внутривенная инфузия
Инновационные формы выпуска на момент выхода на рынок Быстрая инъекция (до 200 мг железа) Флаконы 5% раствор Fe • 2 мл = 100 мг Fe • 10 мл = 500 мг Fe ü Более удобны, чем 100 мг 500 мг (2 мл) (10 мл) концентрация 50 мг/мл ампулы ü Меньше риск повреждений Быстрая инфузия (до 1000 мг железа за 15 минут) 91
There is concern that oversaturation of transferrin results in increased extracellular iron bound to negatively charged compounds and is accessible for generation of free radicals via the Fenton/Haber–Weiss reactions. There is further concern that there is uptake of iron into non-RES cells that can (1) potentially generate intracellular free radicals and (2) limit the accessibility transferrin-bound iron to be taken up into cells. RES reticuloendothelial system, NTBI non-transferrin-bound iron, LIP labile iron pool Int Urol Nephrol. 2012 April; 44(2): 499 -50
НФГ – механизм действия
Скачать презентацию Средства при анемиях тромбогеморрагиях ОБМЕН ЖЕЛЕЗА В
анемии.ppt