Средства при анемиях лейкозах опухолях Анемии Анемия

Средства при анемиях, лейкозах, опухолях

Анемии Анемия: Железодефицитная (гипохромная, микроцитарная) В-12 -дефицитная (гиперхромная, макроцитарная) Гемолитическая (аутоиммунная? ) Анемия – симптом Искать кровотечение (гинекология, геморрой), опухоль Hb < 100 г/л – выраженная, < 80 г/л – тяжелая анемия Доноры Гемотоксины: хлорамфеникол, допегит, леводопа (тепловые антитела – аутоиммунный гемолиз) К трансфузиям крови (эритроцитов) не прибегать без жизненных показаний

Анемии -2 Всасывание Fe: 12 -п, верхняя часть тонкой < всасывание 2 -валентного: ТЦ, НПВС, антациды, таннин чая Всасывание железа: в норме – 1 -2 мг, при дефиците – до 50 мг, доза – до 400 мг У детей при дефиците железа его всасывание не повышается, а снижается Профилактически – 5 мг всем женщинам у которых менструации много лет – дольше 5 дней Мясные продукты (но не сырая(полусырая) печень В поливитаминах железа мало, дополнять лечение ЖДА вит В-12, фолатом не нужно

Фармакотерапия ЖДА Железо – в высоких дозах – до 200 мг/д 2 или 3(мальтофер, < токсичен)-валентное железо Предпочтение – энтеральному введению 1 признак эффекта - ретикулоцитарный криз До нормального Нв, затем меньшая доза – 2 мес У пожилых – борьба с запорами (нарушают всасывание Fe) Назначать между приемами пищи Аскорбиновая, соляная кислоты Сидеробластная анемия – пиридоксин

Парентеральное введение железа Патология кишечника с нарушением всасывания Абсолютная непереносимость приеме per os Быстрое насыщение (перед операцией) Использование эритропоэтинов Тяжелая анемия Декстран, сорбитол, мальтозный комплекс и др – венофер, феррум-лек) Возможна однократная в/венная коррекция – 1 -2 г (20 -40 мл декстрана) В 1 триместре – не вводят Реакции – при быстром введении (флебит, гипотония и др)

Опасения по поводу безопасности ограничивают использование внутривенного железа Токсические эффекты лабильного железа 1 Коррелируют с молекулярной массой (ММ) комплекса железа Нет Выраженные Сахароза железа Глюконат железа • Средняя ММ, полустабильный • Низкий риск анафилаксии 2: < 1/10 000 • Макс. разовая доза 200 мг железа • Пробная доза • Медленное введение • Высокий p. H раствора • Низкая ММ, нестабильный комплекс • Высокий риск токсичности из-за лабильного железа • Средний риск анафилаксии 2: < 1/1 000 • Очень низкая разовая доза (62, 5 мг железа) • Медленное введение • Риск некроза печени Нерешенные клинические проблемы • Высокая ММ, стабильный комплекс • Высокий риск анафилаксии 2: <1/100 (ДИАР*) Пробная доза • Медленное введение • Возможна высокая разовая доза Низкая Иммуногенность2 Коррелирует с риском анафилаксии Декстран железа *ДИАР: Декстран-индуцированные анафилактические реакции 1. Van Wyck DB. JASN (2004) 15: 107– 111, 2. Hörl W et al. NDT (2007) 22 [Suppl 3]: iii 2–iii 6 Высокая Можно либо ввести высокую разовую дозу, но с высоким риском ДИАР, либо только небольшую разовую дозу очень медленно. 9

Феринъект® – устраняет нерешенные проблемы безопасности • Низкая иммуногенность • Высокая разовая доза (до 1000 мг Fe) • Не нужно пробной дозы • Быстрое введение (200 мг Fe быстро / 1000 мг Fe за 15 мин. ) • Низкая иммуногенность • Направленная доставка Иммуногенность Медленное и конкурентное высвобождение железа из комплексов к эндогенным железо-связывающим белкам • Высокий уровень утилизации эритроцитами Быстрый перенос к костному мозгу Стабильный комплекс железа, не содержащий декстрана Молекула Ленто-подобная молекула гидроксида железа(III) карбоксимальтозы Карбоксимальтоза железа • Стабильный комплекс железа • Отсутствие лабильного железа • Отсутствие тканевой токсичности Захват тканью, являющейся физиологическим депо железа (РЭС – ретикулоэндотелиальная система) в печени глюкоза водородная связь Токсическое действие на лабильное железо 10

Разработка Феринъекта®: химическая формула Комплекс обладает высокой стабильностью и не высвобождает ионы железа в физиологических условиях Data on file 11

Быстрое поступление Феринъекта® в ткани 5 100 75 L S Трансаксиальная проекция Костный мозг 50 25 0, 5 ч 5 3, 5 ч 8 ч Сагиттальная проекция Beshara S, 2003 12 0

Карбоксимальтозат железа - низкая гистотоксичность Печеночная гистотоксичность: микроскопическая картина печени мыши через 4 часа после инъекции препарата в дозе 200 мкг Fe/кг массы тела Глюконат железа 3 Характерные средние и крупные очаги некроза Карбоксимальтоза железа Нет некроза Geisser P, 1992 Данные компании 3 13

Феринъект®: инновационный препарат внутривенного железа карбоксимальтозат Молекулы гидроксида железа (III) Ленто-подобные молекулы карбоксимальтозы Эффективная коррекция дефицита железа Удобство для врача и пациента üЕдинственный в мире препарат внутривенного железа, который можно вводить в дозировке до 1000 мг железа за одну короткую 15 минутную инфузию üДепо-форма – может вводиться всего 1 раз в неделю üСтруктура сходна с естественными соединениями железа в организме: быстрая доступность для синтеза эритроцитов

Ошибки при лечении ЖДА Диетой вылечить невозможно Слишком малы дозы (неудачный выбор препаратов) Кратковременное и несистематическое лечение Вместо железа – витамины, биодобавки и т. п.

Передозировка Fe, гемолиз Диспептические расстройства Металлический вкус Местнораздражающий эффект Отравление: боль в животе, понос с кровью, ацидоз, судороги, коллапс Антидот – дефероксамин (1 -2 г в/в) Кровопускание (500 мл = 200 мг) Гемолитическая анемия: нитрофураны, метронидазол, нитраты, дефицит Г 6 ФДГ

Фармакотерапия макроцитарной анемии В 12 дефицит: пернициозная анемия, гастрэктомия, воспаления слепой кишки, гельминтозы Дольше циркулирует гидроксикобаламин Дефицит фолата у беременных – дефекты нервной трубки плода Нарушают всасывание фолата: фенитоин, изониазид, ОК; подавляют фолатредуктазу метотрексат, триметоприм. Алкоголизм! Дефицит фолата при гемодиализе

Фармакотерапия макроцитарной анемии-2 Эндогенные формы В 12: аденозил- и метилкобаламин; препараты: циано- и оксикобаламин В 12: переход малонил. Ко. А в сукцинил. Ко. А, превращения фолата Неврологические нарушения фолатом не корректируются Запас В 12 в печени – на 5 лет, фолата – мало Начинают лечение – с В-12

Фармакотерапия макроцитарной анемии-3 Эффективность – ретикулоцитарный криз, затем – Hb и эритроциты ПЭ: возбуждение, тахикардия, гиперкоагуляция При неврологии – гидроксикобаламин Фолат (5 мг/день) при В-12 дефиците – не корректирует анемию и неврологию Антагонисты фолата: фенитоин, фенобарбитал

Эритропоэтины Эритропоэтины: ХПН ( усиливают анемию ИАПФ, зартаны), ВИЧ (зидовудин) Эпоэтин-бета: рекормон Эпоэтин-альфа: эпокрин, эпрекс П/к, в/в – индивидуальный подбор доз Осложнения: гипертония, тромбозы

Гемолитические анемии Наследственные, иммунные, аутоиммунные ГКС, цитостатики, спленэктомия

Клинические феномены опухолевых заболеваний Обтурация (полые органы) Деструкция (язвы, кровотечения) Компрессия (нервные стволы, мозг) Общая интоксикация Нарушение специфических функций (эндокрин) Отдаленное метастазирование «Предрак» : невусы, полипоз, каллезная язва, описторхоз, хроническое воспаление

Summary of the anti-tumoural actions of 1, 25(OH)2 D 3 in CRC cells. 1, 25(OH)2 D 3 inhibits cell proliferation and angiogenesis, sensitises to apoptosis, and induces epithelial differentiation and the detoxification metabolism of cultured human colorectal cancer cells. Pereira F et al. Endocr Relat Cancer 2012; 19: R 51 -R 71 © 2011 Society for Endocrinology

Эффективность химиотерапии Эффективна (возможно длительное выживание или излечение) – – Опухоли половой сферы и молочной железы Рак кожи Острый лимфолейкоз, лимфогрануломатоз Некоторые опухоли костей Малоэффективна – Опухоли пищеварительного тракта – Меланома

Основные группы п/опух средств Алкилирующие Антиметаболиты Антимитотические, ингибиторы топоизомераз Антибиотики Ферменты Гормоны и антигормоны «Таргетные» препараты Недопустимо использовать «народные» средства, биодобавки, проводить самолечение

Трудности химиотерапии опухолей Много видов Разная начальная чувствительность Потеря эффекта лекарства со временем (первая, вторая линии) Большая эффективность комбинаций Связь эффекта с фазой размножения клеток Высокая токсичность препаратов

«Фазовая» активность химиопрепаратов Фаза S (синтез ДНК) – антиметаболиты и алкалоиды (барвинок) Фаза G (премитотический интервал) – блеомицин Фаза М (митоз) – алкалоиды Фазово-неспецифические: алкилирующие, дактиномицин, доксорубицин Чем больше клеток в одной фазе, тем эффективнее лечение

Алкилирующие агенты Реагируют с ДНК клеток, высокотоксичны, иммунодепрессанты Производные нитрозомочевины – Кармустин, ломустин и др. : широкий спектр: лейкоз, ЦНС, пол сфера, лимфогрануломатоз, ЖКТ, гортань, легкое, меланома Препараты платины – Цисплатин, карбоплатин: голова, шея, легкое, пол сфера, меланома, мочевой пузырь Прочие – Циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа – широкий спектр

Антиметаболиты (фолата, пуринов, пиримидинов) Нарушают синтез основных нуклеотидов, несколько менее токсичны, чем алкил агенты «Традиционные» – – Метотрексат: лимфолейкоз, матка, пол сфера Меркаптопурин: острый лейкоз Фторурацил, фторафур: ЖКТ, мол железа, кожа Цитарабин Новые – Гемцитабин (гемзар) – Капецитабин (кселода)

Антибиотики – Доксорубицин (адриамицин) – широкий спектр – Блеомицин: кожа, пищевод, легкое, ЩЖ, матка, пол сфера – Митомицин: ЖКТ, матка, легкое, простата – Дактиномицин: миосаркома, муж пол сфера Токсичны, образуют комплексы с ДНК

Ингибиторы митоза, топоизомераз Винкристин, винбластин – широкий спектр (саркомы, пол сфера, легкое, о лейкоз, почки, лимфогрануломатоз Этопозид: легкие, желудок, Капоши, пол сфера, мол железа, о лейкоз Таксол, таксотер: легкое, пол сфера, голова-шея Иринотекан : колоректальный рак Все – растительного происхождения

Гормоны, антигормоны Гормоны – Андрогены и эстрогены: пол сфера женщин и мужчин (история) – ГКС: лейкозы, «адъювантная» терапия Антигормоны (блок стероидных рецепторов клеток), ингибиторы ароматазы – Тамоксифен, летрозол (фемара): мол железа, яичник, – Ципротерон, флутамид, гозерелин, бикалутамид (касодекс) – рак простаты Лечение – длительное (не курсы)

«Таргетные» химиопрепараты Дольше выживаемость, ремиссии, ? ниже токсичность Иматиниб (гливек) – ингибиторы тирозинкиназы (аномальная хромосома): миелолейкоз Ронколейкин – почка, кишечник, моч пузырь, меланома Моноклональные антитела к онкогенам, эндотелиальным факторам роста, антигенам лимфоцитов, опухолей: трастузумаб (герцептин), ритуксимаб (мабтера) бевацизумаб (авастин) и др.

Механизм действия Гливека Ph+ клетка BCR ABL Гливек Бесконтрольное и быстрое размножение Замедление процессов старения и гибели клетки Увеличениесп особности к выходу в кровь.

Побочные эффекты цитостатиков Общие: ЖКТ, кровь, половые железы, суперинфекция, алопеция, гиперурикемия Метотрексат: печень, легочный фиброз Цисплатин: ото-, нефро-, нейротоксичность Циклофосфан: геморрагический цистит Доксорубицин: кардиомиопатия Винкристин: печень, почки Фторурацил: пигментация кожи

Осложнения от онкопрепаратов Блеомицин Цитарабин

Корректоры токсичности цитостатиков Кальций фолинат (лейковорин) – антидот метотрексата Тиофосфат (амифостин) – антидот платины (кровь, печень, ЦНС, ототоксичность) Уромитексан (месна) - <нефротоксичность циклофосфана, ифосфамида Колониестимулир факторы (молграмостим, филграстим_ кроветворение Блокаторы 5 -ОТ рецепторов (ондансетрон и аналоги) – рвота Бифосфонаты (золендронат, ибандронат и др. ) – метастазирование в кости

Увеличение печени Увеличение количества клеток В крови Увеличение селезенки Увеличение количества клеток в костном мозге

Увеличение селезенки Увеличение печени слабость Боли в костях Головная боль Симптомы ХМЛ. Анемия усталость Накопление лейкоцитов в органах сердцебиен ие Нехватка воздуха Повышение температуры Снижение тромбоцитов кровоизлиян ия похудание Опухолевая интоксикация усталость слабость синяки Кровотечения