Средства для лечения сердечной недостаточности Проф О С

Средства для лечения сердечной недостаточности Проф. О. С. Медведев 2013

Сердечная недостаточность - состояние при котором сердечный выброс неадекватен потребностям органов и тканей в кровотоке (при нагрузке или в покое) Симптомы • • Снижение физической работоспособности Тахикардия Одышка Отеки Диагностические критерии Нарушение систолической функции - фракция выброса <40% Нарушение диастолической функции- расслабление, растяжимость

Prevalence of Heart Failure by Age and Sex NHANES: 1999 -2002 American Heart Association Heart Disease and Stroke Statistics — 2006 Update Source: CDC/NCHS and NHLBI.

Сайт Европейского Общества по сердечной недостаточно www. heartfailurematters. org

Relative Cost of Heart Failure HCFA 1991 Hospitalization Costs* 6 $ Billions 5 4 3 2 1 0 HEART FAILURE MYOCARDIAL INFARCTION CANCER *Health Care Financing Administration data, 1991. Adapted from O’Connell JB et al. J Heart Lung Transplant. 1994; 13: S 107 -S 112.

Современные классификации сердечной недостаточности European Heart Journal (2008) 29, 2388– 2442

Причины развития сердечной недостаточности European Heart Journal (2008) 29, 2388– 2442

Нейрогуморальные изменения при острой и хронической серд. нед. Braunwald&Bristow, Circulation, 2000; 102: 14 -23

Роль натрийуретического пептида в диагностике сердечной недостаточности European Heart Journal (2008) 29, 2388– 2442

Препараты для лечения острой сердечной недостаточности • Кардиотонические средства Катехоламины Ингибиторы фосфодиэстеразы Повышающие чувствительность к Ca 2+ Сосудорасширяющие • Диуретики

Адреномиметики в лечение сердечной недостаточности

Эффекты накопления c. AMP в кардиомиоците

Строение Na+/Ca 2+ обменника Участки, модулируемые фосфолемманом Am J Physiol Cell Physiol 301: C 833 -C 840, 2011

Лечение острой сердечной недостаточности Добутамин Лечение кардиогенного шока Допамин

Характеристика добутамина • Усиливает сокращения сердца без сопутствующей тахикардии • Используется в случаях острой сердечной недостаточности • Не вызывает повышения сосудистого сопротивления • l-dobutamine - агонист бета 1 - и бета 2 адренорецепторов • d-dobutamine - агонист альфа 1 адренорецепторов • • Невозможность применять per os Быстрое развитие тахифилаксии Опасные нарушения ритма сердца при передозировке У больных с тяжелой СН прерывистое введение добутамина приводит к увеличению смертности

Ингибиторы фосфодиэстеразы III Милринон Инамринон Механизм действия: -Угнетает фосфодиэстеразу III в сердце и сосудах, что приводит к более высокому содержанию ц. АМФ - сосуды расслабляются - снижается пост-нагрузка Инактивирует легкие цепи миозина, что угнетает сокращение - в сердце повышается содержание Са и возрастает сила сокращений

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ НА НА СЕРДЦЕ Агонисты бета 1 -рец. Мембрана кардиомиоцита Аденилат. Gs-белок циклаза + Ca 2+ Кальциевый канал ATP 5’AMP ц. АМФ 2+ Ca 2+Ca Ca 2+ 2+ Ca Ингибиторы фосфодиэстеразы + Саркопл. ретикулюм

Соединения, повышающие чувствительность к Ca 2+

Механизм действия препаратов, повышающих сродство к кальцию

Инотропные препараты для лечения острой сердечной недостаточности European Heart Journal (2008) 29, 2388– 2442

Препараты для лечения хронической сердечной недостаточности • Кардиотонические средства Сердечные гликозиды • Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента Блокаторы ангиотензин II рецепторов • Бета-адреноблокаторы • Мочегонные

История открытия сердечных гликозидов Squill (sea onion) применялся для лечения древними египтянами Римляне использовали его в качестве диуретика, кардиотоника, рвотного и яда для крыс В 1775 году Withering писал о применении наперстянки (foxglove) : . . она так сильно влияет на сокращение сердца, как никакое другое лекарство. . . Сэр Thomas Fraser ввел в медицину использование Strophanthus, на основании изучения яда стрел африканцев

Механизм положительного инотропного действия сердечных гликозидов

1. Дигоксин избирательно связывается и угнетает Na+/K+ АТФ-азу. Снижение выброса Na+ приводит к повышению его содержания в цитоплазме Механизм положительного инотропного действия сердечных гликозидов

2. Повышенное содержание Na+ уменьшает движущую силу для Na+/Са 2+ обменника, что ведет к меньшему выбросу Са 2+ из кардиомиоцитов и повышению его концентрации в цитоплазме Механизм положительного инотропного действия сердечных гликозидов

3. Повышенные количества Са 2+ затем закачиваются SERCA Са 2+-АТФазой в саркоплазматический ретикулюм, что приводит к большему его выбросу во время последующих сокращений Механизм положительного инотропного действия сердечных гликозидов

4. Во время каждого сокращения повышенные количества Са 2+ выделяются из ретикулюма, что усиливает сокращение миофибрил и повышает инотропию сердца Механизм положительного инотропного действия сердечных гликозидов

Влияние преднагрузки, постнагрузки и контрактильности миокарда на кривую обьем-давление BRS Physiology, Inkling Smart. Book

Влияние сердечных гликозидов на функцию сердца Давление в левом желудочке мм рт. ст. 100 80 60 Норма Серд. недост Серд. +серд. недост. гликоз. 40 20 0 50 100 150 Обьем левого желудочка в мл 200

Сравнительная характеристика Дигоксина и Дигитоксина

Влияние сердечных гликозидов на электрические характеристики сердца

Применение сердечных гликозидов при сердечной недостаточности различной тяжести

Особенности применения сердечных гликозидов • Обладают малой терапевтической широтой • Требуется мониторинг ионного состава. Гипокалиемия - повышение токсичности СГ за счет снижения конкуренции за места связывания с Na-K АТФазой (калий-сберегающие диуретики) Гиперкалиемия - снижает токсичность и эктопическую активность Гиперкальциемия - повышение токсичности • Требуется ЭКГ мониторинг

Лечение передозировки сердечными гликозидами 1. Введение KCl 2. Панангин (аспарагиновые соли калия и магния) 3. Оротат К 4. Унитиол (реактивация АТФазы) 5. Динатриевая соль ЭДТА (связывание избытка ионов Са 2+) 6. Антитела к дигоксину

Yusuf 97

Лечение хронической сердечной недостаточности разрыв патологической нейрогуморальной активации

Сосудорасширяющие средства для лечения острой сердечной недостаточности European Heart Journal (2008) 29, 2388– 2442

Схема ренинангиотензиновой системы химаза Ангиотензиноген A-I ренин калликреин кининоген кинины A-II АПФ рост клеток АТ 1 АТ 2 неактивные пептиды простагландины альдостерон активация симп. н. сист. вазоконстрикция торможение апоптоза антипролифе рация

Ингибиторы АПФ в лечении сердечной недостаточности European Heart Journal (2008) 29, 2388– 2442

Современная терапия сердечной недостаточности • Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента • каптоприл • Эналаприлат

Irving H. Zucker Hypertension 2006; 48; 1005 -1011;

Способность ингибиторов АПФ подавлять симпатическую активность у человека (Johanson et al. , 2000) (Corti et al. , 2000)

Ball 97

HOPE: Landmark Outcomes With ALTACE® (ramipril) Effects Beyond Baseline Therapy • Diuretics • Aspirin • Other Antiplatelets • Beta-blockers • Lipid-lowering agents • Calcium Channel Blockers %RR 0 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 Stroke CV Death Nonfatal MI 20%* 26%* 32%* All. Cause Mortality 16%** *P = 0. 0001 **P = 0. 005

ANGIOTENSIN II INHIBITORS MECHANISM OF ACTION RENIN Angiotensinogen Other paths AT 1 RECEPTOR BLOCKERS AT 1 Vasoconstriction Angiotensin I ACE ANGIOTENSIN II RECEPTORS Proliferative Action AT 2 Vasodilatation Antiproliferative Action

Блокаторы Анг II (AT 1) рецепторов • Лозартан • Валзартан

Современный алгоритм лечения сердечной недостаточности (1) European Heart Journal (2008) 29, 2388– 2442

DIURETICS Thiazides Cortex Inhibit active exchange of Cl-Na in the cortical diluting segment of the ascending loop of Henle K-sparing Inhibit reabsorption of Na in the distal convoluted and collecting tubule Medulla Loop of Henle Loop diuretics Inhibit exchange of Cl-Na-K in the thick segment of the ascending loop of Henle Collecting tubule

Диуретики для лечения острой сердечной недостаточност European Heart Journal (2008) 29, 2388– 2442

Диуретики в лечении хронической сердечной недостаточности European Heart Journal (2008) 29, 2388– 2442

Блокатор альдостероновых рецепторов Спиронолактон Eplerenone – selective aldosterone receptor antagonist) Блокирует альдостероновые рецепторы на эпителии дистальных канальцев почки, что ведет к выведению Na и воды и сохранению K Снижает отеки при сердечной недостаточности, может применяться вместе с сердечными гликозидами Побочные эффекты – геникомастия (анти-андрогенный эффект) Мочегонные препараты Гидрохлортиазид Фуросемид

Новое в лечении сердечной недостаточности “The single most significant addition to the pharmacological management of heart failure since the publication of previous guidelines [ACC/AHA] involves the use of beta-receptor antagonists. ” -Heart Failure Society of America (1999) Heart Failure Society of America (HFSA) Practice Guidelines. J Cardiac Fail. 1999; 5: 357 -382.

M. R. Bristow, Circ Res. 2011; 109: 1176 -1194

M. R. Bristow, Circ Res. 2011; 109: 1176 -1194

M. R. Bristow, Circ Res. 2011; 109: 1176 -1194

0 1 3 6 8 b-Blocker Effects On Ejection Fraction in Heart Failure b-Blocker Discontinued Pharmacologic Effect LVEF b-Blocker Biologic Effect Initiated 0 1 3 6 Time (months) 8 Eichhorn EJ, JCF. 2000; 6(suppl 1): 40 -46.

M. R. Bristow, Circ Res. 2011; 109: 1176 -1194

Бета-адреноблокаторы для лечения хроническойсердечной недостаточности Метопролол Селективный бета 1 -адреноблокатор up-regulation бета 1 -рецепторов Вазодилятирующие бета-блокаторы Карведилол Неселективный бета/альфа адреноблокатор отсутствие up-regulation бета 1 -рецепторов, вызывает вазодилятацию. Небиволол -бета-блокатор + стимулирует образование NO в эндотелии

Бета-адреноблокаторы в лечении хронической сердечной недостаточности European Heart Journal (2008) 29, 2388– 2442

Алгоритм лечения хронической сердечной недостаточности European Heart Journal (2008) 29, 2388– 2442

Результаты важных клинических испытаний Iain Squire Aldosterone Blockade in Heart Failure Br J Cardiol. 2005; 12(6): 443 -446

(Circulation. 2011; 123: 2414 -2422. )

(Circulation. 2011; 123: 2414 -2422. )

Cardiac Glycosides Principles of Pharmacology