Специальные формы токсического процесса

Специальные формы токсического процесса

~ 30 миллионов веществ ~ 1 -2 тысяч новых веществ синтезируется в мире каждый день ~ 40 -70 тысяч веществ воздействует на человека ежедневно Классификация веществ 1. По происхождению А. Естественного Б. Искусственного 1). Небиологического 2). Биологического - Неорганические - Яды животных - Органические - Яды растений - Бактериальные токсины 2. По способу использования человеком 1). Компоненты хим. синтеза и производства 2). Пестициды 3). Лекарства и пищевые добавки 4). Косметика 5). Растворители, красители, клеи 6). Топлива и масла 7). Побочные продукты, примеси и отходы 3. По условиям воздействия 1). Профессиональные токсиканты 2). Бытовые токсиканты 3). Вредные привычки и пристрастия 4). Загрязнители окружающей среды 5). Поражающие факторы спец. условий - Аварии и катастрофы 2 - Боевые отравляющие вещества и диверсионные яды

Токсикология фундаментальная наука, изучающая токсичность химических веществ и токсические процессы, развивающиеся в биосистемах. Токсический процесс - формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящее к ее повреждению (т. е. нарушению ее функций, жизнеспособности) или гибели. 3

Проявления токсического процесса - внешние признаки токсического процесса, регистрируемые на различных уровнях организации биосистемы: - клеточном: - органном; - организменном; - популяционном. Токсический процесс на уровне клетки (цитотоксичность) проявляется: - - обратимыми структурно-функциональными измене клетки ( изменение формы, размера, сродства к красителям, подвижности, количества органелл и пр. ); - преждевременной гибелью клетки (некроз, апоптоз); - мутациями (генотоксичность). 4

Токсический процесс на уровне органа (органотоксичность) или системы проявляется – - функциональными реакциями ( миоз, тахикардия, гипотония, лейкоцитоз и пр. ); - заболеваниями органа (токсический гепатит, цирроз печени, гастрит, дистрофия и др. ) - неопластическими процессами. Токсический процесс на уровне популяции (экотоксичность) проявляется - - ростом заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, ростом числа врожденных дефектов; - нарушением демографических характеристик популяции (соотношение полов, возрастов и пр. ) - падением средней продолжительности жизни членов популяции, их культурной деградацией. 5

Токсический процесс на уровне целостного организма проявляется следующими формами – - Интоксикации (отравления) – болезни химической этиологии (острые, подострые, хронические; легкие, средней степени, тяжелые, смертельные) - Транзиторные токсические реакции – быстро проходящие, не угрожающие здоровью состояния, сопровождающиеся временным нарушением дееспособности (раздражение слизистых, седативно-наркотическое действие); - Аллобиотические состояния – наступающее при воздействии химического фактора изменение реактивности организма к другим факторам: инфекционным, химическим, лучевым, психически нагрузкам (им аллергизация, фотосенсибилизация, толерантнос астения, преморбид); - Специальные токсические процессы – беспороговые эффекты (канцерогенез, тератогенез и пр. ) 6

Специальные токсические процессы - беспороговые, имеющие продолжительный скрытый период процессы, развивающиеся у части экспонированной популяции при остром, подостром или хроническом (чаще) действии химических веществ. К специальным формам токсического процесса относятся: Иммунотоксичность, Химический мутагенез Химический канцерогенез Химический тератогенез Нарушение репродуктивных функций 7

Иммунотоксичность - свойство ксенобиотиков вызывать нарушения функций организма, проявляющиеся неадекватными иммунными реакциями. Следствиями иммунотоксического действия являются: Угнетение иммунного ответа (иммуносупрессия); Формирование гиперчувствительности к антигенам (аллергизация); Инициация аутоиммунных процессов. 8

Иммуносупрессия (иммунодефицит) – подавление иммунного ответа организма на антигены. К иммуносупрессорам относятся: - ксенобиотики, нарушающие процессы клеточного деления, - ксенобиотики, нарушающие процессы клеточной дифференцировки, - ксенобиотики, тормозящие синтез белка. Иммуносупрессоры: алкилирующие агенты (ОВ – сернистый, азотистый, кислородный иприты; проф. вредности – этиленокид, этиленимин и др. ; лекарства – циклофосфамид, хлорамбуцил, бисульфан и т. д. ); аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований (5 -фторурацил, 6 -меркаптопурин, азатиоприн); антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат); глюкокортикоиды. Последствия иммуносупрессии: - повышение чувствительности к инфекции; - повышение вероятности канцерогенеза. 9

Гиперчувствительность (аллергия)- избыточная по интенсивности реакция организма на антиген или понижение порога чувствительности к данному антигену. (профессиональная астма - 15%, синдром реактивной дисфункции дыхательных путей - СРДП, экзогенный аллергический альвеолит, пневмокониоз, диффузный интерстициальный фиброз легких, дерматиты, токсический эпидермальный некролиз Лайелла и пр. ) Иммуногены – высокомолекулярные вещества, вызывающие иммунный ответ организма. Аллергены – высоко- и низкомолекулярные вещества (гаптены) или их 10 продукты метаболизма, вызывающие состояние гиперреактивности.

Аллергены – высоко- и низкомолекулярные вещества (гаптены) или их продукты метаболизма, вызывающие состояние гиперреактивности. Гаптены образуют ковалентную связь с макромолекулярным носителем (белки, полипептиды, полисахариды): цианаты (R-OCN), тиоцианаты (R-SCN), альдегиды (R-CH=O), тиогликолаты (R-C-SH), галогенированные соединения, ионы металлов: Ni, Co, Zn, Hg, Ag, Cr и др. производные аминобензола, сульфаниламиды, фенотиазины, ацетанилиды, азокрасители, пикриновая кислота; антибиотики (пенициллины, стрептомицин, тетрациклины, цефалоспорины); производные салициловой кислоты, барбитураты, анестетики, рентгеноконтрастные вещества, адреноблокаторы и т. д. 11

Аутоимунные процессы – состояния, обусловленные реакциями иммунитета, направленными против собственных органов и тканей Аутоиммунные заболевания: орган-специфичные орган-неспецифичные 12

Механизмы инициации аутоиммунных заболеваний химическими веществами 1. Прямое действие на иммунную систему (на лимфоциты и макрофаги): Hg стимулирует поликлональные В-лимфоциты; 2. Высвобождение аутоантигенов: (хроническое воздействие Hg, Au, Mn, Co и др. ) 3. Модификация собственных антигенов (изменение конформации, появление новых детерминантов, экспрессия «спрятанных» детерминантных групп): мочегонное дигидролазин. 13

Промышленные токсиканты с выраженной иммунотоксичностью Бериллий Оловоорганические Платина соединения Эпоксидные смолы Хром Изоцианаты Кадмий Эфиры гликоля Никель ДДТ Формальдегид Диоксины Этиленоксид Полигалогенированные ароматические Метилртуть углеводороды 14

Химический мутагенез (генотоксичность) Мутации – изменения генетической (H. de Vries, информации в ДНК клеток (половых, 1901 г. ) стволовых, делящихся, соматических). Основные виды мутаций: 1. Генные (точечные или точковые мутации, связанные с модификацией одного нуклеотида в структуре ДНК): Транспозиция – замена на нуклеотид того же типа (пуриновое на пуриновое: аденин - гуанин, пиримидиновое на пиримидиновое: цитозин - тимин) Трансверсия – замена на нуклеотид другого типа. 2. Хромосомные (хромосомные аберрации, т. е. изменение структуры хромосом) Внутрихромосомные: - делеция - дупликация - инверсия Межхромосомные: - транслокация (дицентрик) 3. Геномные (изменение количества хромосом): гиперплоидия – увеличение числа хромосом гипоплоидия - уменьшение числа хромосом полиплоидия – увеличение, кратное гаплоидному набору 15

Строение ДНК (46 хромосом, генетический код человека ~ 26 000 генов) ДНК - структура наноразмеров, состоящая из двух базовых цепей, составленных из групп фосфата и молекул сахара-дезоксирибозы, между которыми расположены комплементарные пары оснований (A и T; C и G), связанные слабыми связями. Обычная конформация ДНК - это B-ДНК - правосторонняя двойная спираль диаметром около 2 нанометров. Один оборот спирали - 3, 5 нанометра, на которых помещается 10 пар оснований. 16

Мутации: 1. Спонтанные (10 -5 – 10 -7) 2. Индуцированные мутагенами Впервые индуцированные мутации были получены отечественными генетиками Г. А. Надсоном и Г. С. Филипповым в 1925 г. при облучении дрожжей излучением радия (Нобелевская премия Г. Меллеру 1946 г. ). Химический мутагенез открыл в 1946 г. Иосиф Абрамович Раппопорт (1912 -1990) (выдвинут Нобелевским Комитетом к премии совместно с Шарлоттой Ауэрбах) Мутагены – это разнообразные факторы, которые повышают частоту мутаций. Физические (нагревание, ИИ, УФ, МК) Биологические (вирусы, белки, ДНК, плазмиды) Химические (генотоксиканты, n. 103) 17

Мутагены – это разнообразные факторы, которые повышают частоту мутаций. Физические (нагревание, ИИ, УФ, МК) Биологические (вирусы, белки, ДНК, плазмиды) Химические (генотоксиканты, n. 103) : Алкилирующие агенты Аналоги азотистых оснований ( «супермутагены» - Антибиотики с противоопухолевой N-метил-N-нитрозомочевина) активностью Гидроксиламин Цитостатики Нитриты Альдегиды Ионы тяжелых металлов Репарация ДНК (~10 ферментов, ее эффективность зависит от типа мутации и от фазы цикла клеточного деления) 18

Химический канцерогенез 1775 г. Percival Pott – описал рак мошонки у трубочистов, предположил, что длительный контакт кожи с сажей может приводить к развитию рака (ПАУ – бензпирен, дибензантрацен) Канцерогены – вещества, воздействие которых достоверно увеличивает частоту возникновения опухолей или сокращает сроки их развития у человека или животных Классификация канцерогенов: 1. По происхождению Природные канцерогены Антропогенные канцерогены 2. По химической структуре 3. По участию в различных стадиях развития рака 4. По степени доказанности канцерогенной активности 19

Классификация канцерогенов по степени доказанности канцерогенности для человека, МАИР Группа Степень доказательности канцерогенности Кол-во 1 Канцерогенные для человека 74 (асбест, афлатоксины, бензол, сажа, Cr, Be, As, Ni, Cd, фенацетин, эстрогены, алкоголь, курение) 2 А Вероятно, канцерогенные для человека 59 (акрилонитрит, формальдегид, диметилсульфат, нитрозодиэтиламин и др. ) 2 В Возможно, канцерогенные для человека 228 (Co, ДДТ, акриламид, нитропирены, ПХБ и др. ) 3 Неклассифицируемые в отношении 475 канцерогенности для человека 4 Вероятно, неканцерогенные для человека 1 (капролактам) Всего оценено: 837 20

Стадии химического канцерогенеза Химический канцерогенез – сложный многостадийный процесс, включающий взаимодействие факторов окружающей среды и эндогенных факторов, характеризующийся длительным латентным периодом. Стадии развития опухоли: Инициация опухолевого роста – непосредственное действие канцерогена на клетки, необратимо повреждающее ДНК ( «инициированные» клетки). (необратимость, кумулятивность, беспороговость, отсутствие морфологических проявлений, зависимость от фаз клеточного цикла) Промоция опухолевого роста – репликация поврежденного генетического материала, закрепление мутации в результате деления клетки, клонообразование, формирование опухоли в результате воздействия «промоторов» (ТХДД, фенобарбитал, сахарин, табачный дым, асбест, алкоголь и др. ) (обратимость, неаддитивность, пороговость, морфологические проявления, влияние факторов окружающей среды) Прогрессия – процесс малигнизации опухоли в следствие дальнейшей трансформации генетического материала клетки. 21

Механизмы действия канцерогенов Канцерогены – вещества, воздействие которых достоверно увеличивает частоту возникновения опухолей или сокращает сроки их развития у человека или животных (и инициаторы и промоторы опухолевого роста) (Полные канцерогены – одновременно и инициаторы и промоторы) Механизмы химического канцерогенеза 1. Генетические – необратимое повреждение генома клетки (алкилирующие агенты, бензапирен, As, Ni, Cr, винилхлорид) 2. Эпигенетические – через иные механизмы: Повреждение механизмов генной экспрессии Иммуносупрессия Нарушение гормонального баланса Активация перекисного окисления липидов (асбест, эстрогены, андрогены, эфиры форбола, желчные 22 кислоты, хлорорганические соединения, сахарин)

Коканцерогены – вещества, увеличивающие вероятность формирования опухолей, действуя на организм или совместно или до канцерогена (промоторы действуют только после инициатора). Это: гормоны, иммуномодуляторы, факторы питания и т. д. Механизмы коканцерогенеза Увеличение скорости и объема захвата канцерогенов клетками Интенсификация процессов биоактивации проканцерогенов в организме Подавление процессов биологической детоксикации канцерогенов Угнетение механизмов репарации поврежденной ДНК Усиление процессов превращения поврежденной ДНК в перманентное состояние 23

Токсические влияния на репродукцию человека Репродукция – сложноорганизованная последовательность физиологических процессов, протекающих в организме отца, матери, плода. Репродуктивные периоды человека, уязвимые для действия токсикантов Предконцептивный период Рождение Половое созревание Роды Половое влечение Постнатальный Формирование половых период клеток Лактация Транспорт гамет Рост и развитие ребенка Концептивный период Развитие половых Оплодотворение органов Имплантация яйцеклетки Формирование Развитие плаценты интеллекта Беременность Трансплацентарный Развитие эмбриона канцерогенез Созревание плода 24

Вещества, нарушающие репродуктивные функции 1. Стероиды (андрогены, эстрогены, прогестины) 2. Противоопухолевые препараты (алкилирующие агенты, антиметаболиты, антибиотики) 3. Психотропные препараты (галотан, энфлюран, хлороформ) 4. Металлы и микроэлементы (Al, As, B, Be, Cd, Pb, Li, Hg, Mb, Ag, Ni, Se, Tl) 5. Инсектициды (карбаматы, мирекс, гексахлорбензол, ФОС, альдрин и др. ) 6. Родентициды (фторацетат) 7. Пищевые добавки (афлотоксины, нитрит натрия, глутамат, циклогексиламин, нитрофураны) 8. Промышленные токсиканты (формальдегид, хлорированные углеводороды, ТХДД, ПХБФ, ПАУ, сероуглерод, этанол, толуол, гексан, ксилол, гидразин, СО, NO 2, анилин и др. ) 9. Другие продукты ( этанол, табачный дым, средства пожаротушения и др. ) 25

Токсические влияния на репродукцию мужчины Количество сперматогиниев в яичке – 1 млрд. (5 мкм, 30 см/ч) Продолжительность полного сперматогенеза – 75 суток Количество сперматозоидов в 1 мл эякулята > 15 млн 1677 г. - Левенгук (студент-медик Гам) – «семенные зверьки» , Но Королевское общество посчитало их паразитами Термин «сперматозоид» предложил Карл Бэр Вещества, повреждающие репродуктивную систему мужчин 1. Сперматогонии – бисульфан, прокарбазин 2. Сперматоциты – 2 -метоксиэтанол, прокарбазин 3. Сперматиды – метилхлорид 4. Клетки Сертоли – диниробензол, гександион 5. Клетки Лейдига – этандиметилсульфонат 6. Эпидидимоциты – хлоргидрин, метилхлорид, этандиметилсульфонат 26

Токсические влияния на репродукцию женщины Количество оогониев плода ~ 1 000 (митоз) К рождению – 300 000 ооцитов Ооциты I- и II порядка (мейоз, гаплоидны) Овуляция – 1 раз в 28 дней (300 -700 яйцеклеток) Зрелая яйцеклетка – 150 мкм, блестящая оболочка, лучистый венец Продолжительность жизни 1 -2 суток Вещества, повреждающие репродуктивную систему женщин 1. Стероиды (андрогены, эстрогены, прогестины) 2. Противоопухолевые препараты (алкилирующие агенты, антиметаболиты, антибиотики) 3. Психотропные препараты (галотан, энфлюран, хлороформ) 4. Металлы и микроэлементы (Al, As, B, Be, Cd, Pb, Li, Hg, Mb, Ag, Ni, Se, Tl) 5. Инсектициды (карбаматы, мирекс, гексахлорбензол, ФОС, альдрин и др. ) 6. Родентициды (фторацетат) 7. Пищевые добавки (афлотоксины, нитрит натрия, глутамат, циклогексиламин, нитрофураны) 8. Промышленные токсиканты (формальдегид, хлорированные углеводороды, ТХДД, ПХБФ, ПАУ, сероуглерод, этанол, толуол, гексан, ксилол, гидразин, СО, NO 2, анилин и др. ) 9. Другие продукты ( этанол, табачный дым и др. ) 27

Основные проявления токсического действия химических веществ на репродуктивную систему человека Различные функциональные расстройства половой сферы Приобретенные структурные аномалии Бесплодие Тератогенез 28

Тератогенез – рождение монстров (греч. teras – монстр) Тератогенность – способность химических веществ, действуя на организм матери, отца, или плода, вызывать структурно-функциональные нарушения у потомства. Тератогены – вещества, обладающие тератогенной активностью в дозах, не оказывающих заметных влияний на организм родителей (т. к. практически любое вещество тератогенно в большой дозе, но из 3000 обследованных веществ 40% обладают свойствами тератогенов: талидомид, Hg, Pb, Cd, ТХДД, ПХБ, органические растворители, цитостатики, алкоголь, тетрациклин). Типы патологии развития плода: Функциональные нарушения Уродства Замедление роста Гибель Эмбритоксичность – способность химических веществ вызывать гибель эмбриона. 29

Закономерности тератогенеза 1. Особенности токсикокинетики (плацентарный барьер, биоактивация) 2. Генетическая предрасположенность (видовые, индивидуальные различия) 3. Критические периоды чувствительности (органогенез – первые 12 недель эмбрионального развития) 4. Механизмы формирования 5. Дозовая зависимость действия Механизмы действия тератогенов Мутагенез Повреждение хромосом Повреждение механизмов репарации Нарушение митоза Нарушение биосинтеза жизненно важных молекул Нарушение пластического обмена Нарушение энергетического обмена Повреждение клеточных мембран Т. О. , в основе тератогенеза - все известные механизмы действия 30 ксенобиотиков

Специальные токсические процессы - беспороговые, имеющие продолжительный скрытый период процессы, развивающиеся у части экспонированной популяции при остром, подостром или хроническом (чаще) действии химических веществ. К специальным формам токсического процесса относятся: Иммунотоксичность, Химический мутагенез Химический канцерогенез Химический тератогенез Нарушение репродуктивных функций 31