СПб ГПМУ Кафедра ЛОР болезней Гранулематоз с

СПб. ГПМУ , Кафедра ЛОР болезней. Гранулематоз с полиангиитом (Вегенера). СПб. ГПМУ , 2015.

Оглавление. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Определение Исторический очерк Классификация Эпидемиология Этиология Патогенез Клиника Диагностика Дифференциальная диагностика Лечение Профилактика Прогноз Список литературы

1. Гранулематоз с полиангиитом (далее ГСП) – неустоновленной этиологии заболевание с полиорганными поражениями , характеризующееся развитием гранулематозного воспаления с некрозами и признаками аутоиммуного васкулита , с преимущественным поражением сосудов малого и среднего калибра.

2. История Ø Ранее заболевание называлось гранулематоз Вегенера (Фридрих Вегенер (7 апреля 1907 Варел июль 9, 1990, Любек). 1932 г – 3 клин. случая с гистологией. Ø Первый случай заболевания отмечен в 1897 г. Питером Макбрайдом. Ø В 1931 г. Клингер – случай у 70 летнего врача (генерал. форма). Рис. 1 Friedrich Wegener

Ø В 1954 г. Гудман и Чарг выделили триаду патологических признаков характеризующих заболевание и включающих: 1) системный некротизирующий васкулит; 2) некротизирующее гранулематозное воспаление дыхательных путей; 3) некротизирующий гломерулонефрит. И назвали в честь Вегенера.

3. Классификация Заболевание относится к системным васкулитам. Классификация системных васкулитов по калибру пораженных сосудов: Преимущественное поражение сосудов мелкого калибра • Пурпура Шенлейна — Геноха • Эссенциальный криоглобулинемический васкулит • Микроскопический полиангиит (полиартериит) • Преимущественное поражение сосудов мелкого и среднего калибра • Гранулематоз Вегенера (ГВ) • Синдром Черджа — Стросс Преимущественное поражение сосудов среднего калибра • Узелковый полиартериит • Болезнь Кавасаки Преимущественное поражение сосудов крупного калибра • Гигантоклеточный (височный) артериит • Артериит Такаясу Смешанные состояния (поражение сосудов мелкого, среднего и крупного калибра) • Болезнь Бехчета • Облитерирующий тромбангиит

Классификация васкулитов по патогенезу Васкулиты, ассоциированные с иммунными комплексами • Пурпура Шенлейна — Геноха • Васкулит при системной красной волчанке и ревматоидном артрите • Инфекционные васкулиты • Болезнь Бехчета • Криоглобулинемический васкулит • Сывороточная болезнь • Паранеопластический васкулит Васкулиты, ассоциированные с орган специфи ческими антителами • Синдром Гудпасчера • Болезнь Кавасаки АНЦА ассоциированные васкулиты • ГВ • Микроскопический полиартериит • Синдром Черджа — Стросс • Узелковый периартериит • Лекарственные васкулиты Клеточно-опосредованные • Болезнь Хортона • Болезнь Такаясу • ГВ АНЦА — антинейтро фильные цитоплазматические антитела.

ГСП Локализованная форма • Поражение ЛОР органов • Поражение глаз • Сочетанная Генерализованная форма • Поражение ВДП , глаз , почек(ГНФ) , ССС , легких и кожи.

МКБ 1. M 00 -M 99 Болезни костно мышечной системы и соединительной ткани. 1. 1 M 30 -M 36 Системные поражения соединительной ткани. 1. 2 M 31 Другие некротизирующие васкулопатии ( Васкулиты системные ). 1. 3 M 31. 3 Гранулематоз вегенера (Гранулематоз Вегенера, )

4. Эпидемиология • Частота встречаемости 1 случай на 20 30 тыс. населения. • Заболевание встречается во всех возрастных группах , с одинаковой частотой среди мужчин и женщин , реже у детей и >60 лет. • Встречается в средней полосе и в северных областях. На юге редко.

5. Этиология. Ø Этиология не установлена. Ø Важное значение – генетическая предрасположенность к Ау. З. Ø Генетическая предрасположенность: a) Дефект аллеля алфа 1 антитрипсина. b) Наличие полиморфизма CTLA 4 (цитотоксичный антиген 4 Т лимфоцит) c) Наличие полиморфизма генов PTPN 22. d) Наличие в организме определенных форм Fcɣ IIIb рецепторов на поверхности нейтрофилов и моноцитов/макрофагов Ø Носители золотистого стафилококка имеют высокий риск более тяжелого течения заболевания – супер. АГ активируют популяции Т клеток , кислая фосфатаза встраивается в гломерулярный эпителий и вызывает гломерулонефрит.

Ø Причиной могут служить инфекции ВДП , переохлаждение. Ø Интоксикация химикатами применяемыми в сельском хозяйстве. Ø Контакт с органическими растворителями.

6. Патогенез. Заболевание ассоциировано с выработкой цитоплазматических АНЦА против АГ протеиназы 3 (ПР 3 АНЦА). Активация нейтрофилов , выработка активных форм кислорода и ферментов т. к. эластаза и ПР 3. Повреждение тканей (стенки сосуда).

7. Клиника Ø Три периода ГСП : 1. Дебют заболевания: локальные изменения верхних дыхательных путей, среднего уха или глаз; 2. Период генерализации: поражение внутренних органов, в первую очередь легких и почек (быстропрогрессирующий гломерулонефрит); 3. Терминальный: развитие почечной и/или легочно сердечной недостаточности. Ø ГСП может возникать подостро (в теч. Нескольких недель) либо первично хронически. Ø Поражение ВДП у 90% , длительное , без улучшений от обычного лечения. Далее развернуто по Ø Субфебрильная лихорадка. органам Ø Потеря массы тела.

Со стороны носа Ø Устойчивая ринорея , гнойные выделения , носовые кровотечения , затрудненное носовое дыхание , сухие корки «слепками» , зловонный запах из носа , гип аносмия , перфорация перегородки , при некрозе хряща – седловидная деформация носа. Ø Часто жалобы только с одной половины носа. Ø Поражение пазух с костно деструктивными признаками Ø Характерен географический некроз – обширный некроз.

Рис. 2 седловидная деформация носа

Рис 2. 1 седловидная деформация носа

Со стороны уха. Ø Чаще смешанная тугоухость. Кондуктивная за счет серозного среднего отита. Нейросенсорная – сочет поражение улитки и полукружных каналов ( сочетается с головокружениями). Ø Гранулематозное воспаление может сдавливать 7 пару ЧН – парез мимических мышц лица.

Со стороны рта. Ø Гингивит Ø Язвы языка и полости рта Рис. 3 язвы полости рта и языка , гингивит.

Со стороны органа зрения Ø Коньюктивит Ø Увеиты (циклит , иридоциклит и т. д) Ø Гранулематоз орбиты (с экзофтальмом) псевдотумор. Ø Кератиты Ø Отек коньюктивы Ø Отек диска зрительного нерва , атрофия ДЗН вплоть до слепоты.

Рис. 4 псевдотумор Рис. 4. 1 склерит Рис. 4. 2 отек конъюнктивы

Со стороны легких Ø Надсадный кашель Ø Боль при кашле Ø Кровохарканье Ø Диффузный альвеолит Ø Вторичная бронхиальная астма , бронхиальная обструкция Ø Ателектазы

Рис. 5 несколько узелков над правым куполом диафрагмы

Рис5. 1 две крупных гранулемы слева

Рис5. 3. КТ при ГСП.

Со стороны сердца. Ø Перикардиты, миокардиты , эндокардиты. Ø Поражение клапанов с формированием пороков. Ø Инфаркт миокарда. Ø Нарушения ритма.

Со стороны ЖКТ Ø Редко васкулит мезентереальных сосудов. Ø Редко гранулемы слизистой оболочки ЖКТ. Ø Острый , хронический панкреатит. Со стороны почек ØГломерулонефрит , преимущественно с нефротическим синдромом.

Со стороны кожи Ø Пальпируемая пурпура , подкожные узелки. Ø Язвы , папулы , везикулы. Рис. 6 Геморрагическая сыпь

Со стороны суставов Ø Мигрирующие артралгии. Ø Полиартрит мелких и крупных суставов без развития стойкой деформации.

8. Диагностика Ø Нормохромная нормоцитарная анемия, умеренный лейкоцитоз без эозинофилии, повышение СОЭ, острофазовых белков, тромбоцитоз, гипергаммаглобулинемия. Ø Специфическая диагностика – определение АНЦА с помощью ИФА. При ГСП АНЦА имеет 90% специфичность и 92% чувствительность

Рис. 8 ИФА с определе нием АНЦА Основным методом выявления АНЦА является метод непрямой иммунофлюоресценции, с помощью которого обнаруживают два основных типа свечения АНЦА цитоплазматический (ц. АНЦА) и перинуклеарный (п. АНЦА). Цитоплазматический тип АНЦА (ц. АНЦА) получил название благодаря флюоресценции гранул, локализующихся в цитоплазме клетки между долями ядра лейкоцита. При выявлении преринуклеарного типа свечения (п. АНЦА), свечение как бы очерчивает доли ядра лейкоцита, оставляя неокрашенным ядро клетки.

Из таблицы следует , что именно определение ц. АНЦА прогностически чаще встречается при ГСП. И является специфическим для данного заболевания. При этом ц. АНЦА направлены именно против ПР 3 – специфично для ГСП , т. к. обнаружение АТ направленные против миелопероксидазы ( тоже расположена в цитоплазматических гранулах ) – является общим признаком системных васкулитов с АНЦА.

Ø Риноскопия : язвенно некротический ринит , синуит , перфорация перегородки , деструкция хряща. Ø Rg ОГК: • Узелки • Фиксированные инфильтраты • Полости распада Ø ОАМ : • Микромакрогематурия , протеинурия. Ø Биопсия • Гистологическое изменение в виде гранулематозного воспаления с очагами некроза , в пределах сосудистой стенки или переваскулярно или в экстравазальной области.

Рис. 9 Гистологическая картина при биопсии

9. Дифференциальная диагностика Ø Вторичный туберкулез. Ø Системные васкулиты , особенно : Микроскопический полиартериит, Синдром Черджа — Стросса , Узелковый периартериит , Лекарственные васкулиты , т. е АНЦА ассоциированные. Ø СПИД Ø Болезнь Хортона и Б. Такаясу .

10. Лечение Ø Острый период : • Назначается пульстерапия метилпреднизолоном в виде последовательных 3 х введений в дозе 7 15 мг/кг, которую в дальнейшем продолжают преднизолоном 1 2 мг/кг/сут внутрь. • Циклофосфан (ЦФ) применяется двумя способами: пероральный прием препарата для достижения ремиссии и предотвращения рецидивов и более эффективный парентеральный метод, который применяется вместе с массивной гидратацией и 2 меркаптоэтан сулфанат натрием, для снижения к минимуму геморрагических осложнений. Также, уровень кумулятивной дозы при внутривенном применении препарата значительно ниже, что позволяет снизить риск появлений новообразований. • К другим методам эмпирической, малоизученной терапии относятся очищение плазмы и использование внутривенных иммуноглобулинов 5 мг/кг (ВВИГ), они способствуют удалению иммунных комплексов из организма, являющихся иммуномодуляторами. • Почечный диализ. • Симптоматическая терапия.

Ø Индукционная терапия: Эта схема назначается после выставления диагноза в периоде от 2 х недель до 6 месяцев и имеет несколько вариантов: • Глюкокортикостероиды (ГКС) per os назначают в дозе 1 2 мг/кг/сут в течение 1 3 месяцев, после снижают по схеме. Прием ГКС 1 2 мг/кг через день в течение 2 месяцев. • Пациенты с генерализованной формой заболевания принимают поддерживающую терапию ГКС длительно. • При отсутствии противопоказаний к цитостатикам, возможно назначение ЦФ: раз в месяц в начальной дозе 500 мг/м 2 + контроль лейкоцитов через 10 14 дней для определения срока следующего курса. Дозу препарата повышают от 250 мг/м 2 максимум до 1000 мг/м 2. per os от 2 мг/кг/сут ( не более 150 мг/сут) под контролем лейкоцитов каждую неделю в течение первых двух месяцев, если развивается лейкопения или нейтропения, дозу препарата снижают. • Около 10% пациентов не отвечают на терапию ЦФ+ГКС, в таких случаях используют ВВИГ и ЗП • Лечение рефрактерной (устойчивость ГВ к ГКС и ЦФ) формы ГВ назначают инфликсимаб.

Ø 3 ий этап – поддерживающая иммуносупрессивная терапия. • 1 ый вариант : постепенная отмена ГКС в теч. 3 4 мес. , затем выжидание до 6 мес и новая терапия. • 2 ой вариант : отмена на 6 мес. Гкс и затем назначение менее токсичных препаратов (замена ЦФ на азатиоприн). Средний период терапия 28 месяцев.

11. Профилактика Ø Специфическая профилактика отсутствует. Ø Людям с генетической предрасположенностью – санация хронических очагов инфекции , избегать переохлаждения , переезд на юга). Ø Избегать контакта с химикатами и органическими растворителями.

12. Прогноз Ø При позднем выявлениии ГСП – срок выживаемости 5 мес. Ø При своевременно начатом лечении ЦФ и ГКС – выживаемость 5 лет 93%. 15 26 лет – 15%. Ø Часто пациенты умирают от осложнений применении ЦФ (геморрагический цистит, гепатиты , тяжелые инфекции).

Литература • • • • • • • • Литература: 1. В. И. Мазурова ― Клиническая ревматология‖ М. 2005 г. 2. Я. И. Сигидин, Г. В. Лукина ―Биологическая терапия в ревматологии‖ М. 2009 г. 3. Е. Л. Насонов ― Клинические рекомендации по ревматологии‖ М. 2008 г. 4. Mark Malyak, MD ― Секреты ревматологии‖ 5. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Limited versus severe Wegener's granulomato sis: baseline patient data on patients in the Wegener's granulomatosis etanercept trial. Arthritis Rheum. August 2003; 48(8): 2299 2309. [Medline]. 6. Kallenberg CGM. Pathogenesis of PR 3 ANCA associated vasculitis. J Autoimmun. February March 2008; 30: 29 36. 7. Finkielman JD, Lee AS, Hummel AM, et al. ANCA are detectable in nearly all patients with active severe Wegener's Granulomatosis. Am J Med. July 2007; 120: 643. e 9 14. 8. Kallenberg CGM, Heeringa P, Stegeman CA. Mechanisms of disease: pathogenesis and treatment of ANCAassociated vasculitis. Nat Clin Pract Rheumatol. December 2006; 2: 661 670. 9. Hellmich B, Lamprecht P, Gross WL. Advances in therapy of Wegener's granulomatosis. Curr Opin Rheumatol. Jan 2006; 18(1): 25 32. 10. Jayne D. Review article: Progress of treatment in ANCA associated vasculitis. Nephrology (Carlton). February 2009; 14(1): 42 48. 11. Lane SE, Watts R, Scott DGI. Epidemiology of systemic vasculitis. Curr Rheumatol Rep. August 2005; 7: 270 275. 12. Ponniah I, Shaheen A, Shankar KA, Kumaran MG. Wegener's granulomatosis: the current understanding. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. Sep 2005; 100(3): 265 70. 13. Seo P. Wegener's granulomatosis: managing more than inflammation. Curr Opin Rheum. January 2008; 20: 10 16. 14. Stone JH, Hoffman GS. Wegener's granulomatosis. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weis man MH, eds. Rheumatology. Vol 2. 4 th ed. Philadelphia, PA: Mosby Elsevier; 2008: 1533 1544/Chap 146. 15. Watts RA, Scott DGI. Classification and epidemiology of the vasculitides. Baillieres Clin Rheumatol. May 1997; 11(2): 191 217. 16. Weeda LW, Coffey SA. Wegener's Granulomatosis. Oral Maxillofac Surg Clin North Am. November 2008; 20: 643 649. Работа Голубева Л. А. 627 г.