СПб 2002 1 «Регуляция и интеграция

СПб 2002 1 «Регуляция и интеграция обмена веществ»Военно-медицинская академия Кафедра клинической биохимии и лабораторной диагностики

СПб 2002 2 План лекции 1. Регуляция обмена веществ 2. Биохимические механизмы интеграции (работа челночных механизмов). 3. Взаимосвязь обмена веществ 4. Интеграция на различных уровнях

СПб 2002 3 Регуляция обмена веществ Осуществляется на трех уровнях: — Центральный уровень регуляции; — Гормональный уровень регуляции; — Клеточный уровень регуляции;

СПб 2002 4 Центральный уровень регуляции импульсы из внешней среды ЦНС гипоталамус гипофиз железы внутренней секреции различные органы и ткани

СПб 2002 5 Центральный уровень регуляции (пример) кора головного мозга гипоталамус гипофиз кортиколиберин (10 – 9 г\день) надпочечники АКТГ (10 – 4 г\день) кортизол (10 – 3 г\день)

СПб 2002 6 Гормональный уровень регуляции I I механизм действия стероидных гормонов С тероидны е горм оны щ итовидной ж елезы связы вание активирование циторе- цептор гормон- циторе- цептор активиро- ванный гормон- циторе- цепторный комплекс транскрипцияхромосомы. МЕМБРАНА новые белки трансляция ЯДРО М-РНК

СПб 2002 7 II II Механизм действия белковых гормонов АТФ ц. АМФ Протеинкиназа(н) Протеинкиназа(а)R AC G ЯДРО ДНК и-РНК синтез белковфермент активный фермент неактивный фермент активныйфермент неактивный( )

СПб 2002 8 АТФ ц. АМФКлеточная мембрана R – рецептор; G – G- белок; АЦ – аденилатциклаза. R G Ац 1 2 3 1 – рецепторный белок; 2 – транспортный белок; 3 – ферментный белок.

СПб 2002 9 Вторичные месенджеры — ц. АМФ — ц. ГМФ — Са ++ — ИТФ — ДАГ — олиго. А — кальмодулин — NO (монооксид N ) Вторичные месенджеры или посредники – это внутриклеточные вещества, концентрация которых строго контролируется гормонами и другими внеклеточными сигналами. Посредники образуются из доступных субстратов и имеют короткий биохимический полупериод.

СПб 2002 10 Строение Gs. Gs и и Gi. Gi белков Строение G -белков: G -белки ( Gs и Gi) состоят из трех субъединиц — альфа, бета, гамма. Gs и Gi белки отличаются только альфа-субъединицами. Gs Mr ( альфа -S) = 45000 ; Gi Mr ( альфа -I) = 4 1 000 ; Если альфа субъединица связана с ГТФ, происходит активация АЦ, если с ГДФ – ингибирование АЦ.

СПб 2002 11 Работа аденилатциклазного комплекса i s Gs Gi s+ ГТФ -ГТФ i-+ С С АТФ ц. АМФ М Е М Б Р А Н А цитоплазма Rs Ri. Г Г

СПб 2002 12 Формула ц. АМФ О ОО СН 2 Р О О НН ОНН Н — NN HC C N N CHN Н

СПб 2002 13 Регуляция уровня ц. АМФ АТФ ц. АМФ аденилатциклаза фосфодиэстераза

СПб 2002 14 Механизм действия АКТГ ц. АМФ адипоциты надпочечники печень липолиз стероидогенез гликогенолиз

СПб 2002 15 Активация фосфорилазы АТФ ц. АМФ Протеинкиназа(н) Протеинкиназа(а)R AC G киназа фосфорилазы неактивная киназа фосфорилазы активная фосфорилаза неактивная фосфорилаза активная 4 АТФ 4 АДФ

СПб 2002 16 Распад гликогена (С 6 Н 10 О 5 ) n глюкозо-1 -Ф глюкозо-6 -Ф глюкоза(С 6 Н 10 О 5 ) n -1 Н 3 РО 4 фосфогексо- изомераза (ФГИ) глюкоза-6 — фосфотаза Н 3 РО

СПб 2002 17 «Липолитический каскад» по Стайнбергу Первичный акцептор Модифицированный первичный акцептор АЦн АЦа АТФ ц. АМФ ПКн ПКа ТГ-липаза неактивная ТГ-липаза активная ТГ ДГ + ЖК МГ + ЖКглицерин + ЖКГормон ДГ — липаза МГ-липаза

СПб 2002 18 Формула ц. ГМФ О ОО СН 2 Р О О НН ОНН Н — NN HC C N N C N Н 2 O

СПб 2002 19 Механизм действия ц. ГМФ R Гц 1 Горм он (Н А ) ГТФц. ГМФ ПКн ПКа белок-Р ГТФц. ГМФ Гц 2 Са 2+ ++ растворимая форма гуанилатциклазы

СПб 2002 20 Посредник № 3 — кальций ( изменение концентрации Са ++)++) Внеклеточный – 5 ммоль\л Внутриклеточный: — свободный – 0, 1 -10, 0 мкмоль\л — связанный – 1 -20 мкмоль\л

СПб 2002 21 Механизм действия Са ++++ 1 Гормоны, повышающий проницаемость для Са ++ 2 При участии АТФ-азы: Са ++ \ 2 Н + Са ++ уходит из клетки 3 Мобилизация или накопление Са ++ в мышцах или ЭР

СПб 2002 22 Роль ионизированного Са ++++ 1) Мышечные сокращения; 2) Секреция; 3) Свертывание крови; 4) активность ферментов; 5) Возбуждение клеточной мембраны; 6) Является внутриклеточным посредником.

СПб 2002 23 Механизм действия Са ++++ R Ац. R А ц. Са ++++ Са. Са ++++ ц. АМФ II АТФАТФ ФДЭФДЭ II АМФАМФ Гц. Гц ГТФГТФц. ГМФАТФАТФ ц. АМФ ФДЭФДЭ IIII АМФАМФ ГГ +

СПб 2002 24 Кальмодулин – Са – зависимый белок. М r = 17000 ( напоминает тропонин С по строению). Имеет четыре участка связывания Са++, в результате изменяется его конфигурация (напоминает альфа-спираль).

СПб 2002 25 Роль кальмодулина в метаболизме Са-рецепторны й комплексарахидоновая кислотафосфолипидф осф олипаза А 2 секреция КМ+тропонин Ссокращение — + АМФц. АМФАТФ ФДЭАц. ПР FПР ПК К + С l — ионная проницаемость Изменение проницаемости

СПб 2002 26 Посредники диацилглицерол и ИТФ (№ 5 и 6) фосфатидилипозит диацилглицерол ДАГ (посредник № 5) инозитолфосфат инозитол. ДИфосфат инозитол. ТРИфосфат (посредник № 6)фосфолипаза С

СПб 2002 27 Посредник № 7 — олиго А ОCH 2 Р – O – NN HC C N N CHN Н 2 Р O CH 2 N Н 2 О NN HC C N N CH O O Н РO Н О

СПб 2002 28 Механизм действия интерферона интерферон повышение уровня ц. АМФ усиление синтеза протеинкиназ усиление синтеза олиго А синтазы олиго Афосфорилирование рибосомальных белков

СПб 2002 29 Факторы регуляции и интеграции метаболизма ИТФ ц. АМФ ц. ГМФ ДАГ олиго А Са ++ — модулин. Са ++ функциональный клеточный ответ

СПб 2002 30 Регуляция метаболизма на клеточном уровне 1. Наличие простейших типов регуляции: — изостерическая; — аллостерическая; — метаболическая; — мультиферментная система; 2. Наличие ключевых ферментов (по типу обратной связи) 3. Соотношение АТФ – АДФ НАД – НАДН

СПб 2002 31 Биохимические механизмы интеграции (работа челночных механизмов)

СПб 2002 32 Глицерофосфатный челночный механизм (печень) цитозоль митохондрии 3 АТФ 2 АТФНАД НАД-Н 2 глицерол ДАФ глицерол – 3 – Ф ФАД-Н 2 дыхательная цепь. ДГ ДАФ

СПб 2002 33 Малатный челночный механизм (сердечная мышца) цитозоль митохондрии НАД-Н 2 малат оксалоацетат малат НАД-Н 2 оксалоацетат -кетоглутарат АСПАСПГЛУ ГЛУАСТ АСТМДГ

СПб 2002 34 Челночный механизм в глюконеогенезе цитозольмитохондрии оксалоацетат малат ПВК У АЛА АЛТ НАДНАД-Н 2 АТФ «СО 2 » малат оксало ацетат ГТФ «СО 2 » ФЕПглюкозамдг

СПб 2002 35 Цитратный челночный механизм цитозоль митохондрии оксалоацетат. ПВК ацетил- Ко. А цитрат оксалоацетат ацетил- Ко. А синтез ВЖК У глицерин

СПб 2002 36 Взаимосвязь обменов веществ

СПб 2002 37 Взаимосвязь различных видов обмена веществ липиды углеводы белки аминокислоты глицерин ПВК АЛА СЕРжирные кислоты ацетил-Ко. А ЛЕЙ ИЛЕЙ ЛИЗ ТРИ оксало ацетат -кето глутарат сукцинил Ко. А ГЛУ МЕТ ВАЛ АРГ ПРО ГЛИ ГИСЦикл Кребса

СПб 2002 38 Взаимосвязь циклов Кребса цикл Кребсацикл мочевины СО 2 АТФ аспартат фумарат. NH 3 оксало- ацетатфумарат малат

СПб 2002 39 Углеводы липиды полисахариды моносахариды ацетил Ко. А ДАФ — жирные кислоты — стерины глицерол-Ф ТГ 1 , ФЛ

СПб 2002 40 Липиды углеводы жирные кислоты глюкоза ДАФФЛ 1 , ТГ глицерол – Ф глюкоза глюконеогенез 4%

СПб 2002 41 Углеводы аминокислоты -кетоглутарат глутамат пролин оксалоацетат аспарагиновая кислота ПВК аланин ГАФ серин, глицин гексозы сукцинил-Ко. А гем пентозы нуклеотид коферменты НАД, ФАД, Ко. А

СПб 2002 42 Аминокислоты углеводы аланин ПВК глюкоза аспарагиновая кислота малат щавелевоуксусная кислота ПВКглюкоза Все аминокислоты, кроме лейцина, изолейцина.

СПб 2002 43 Аминокислоты липиды АЛА ЦИС ГЛИ СЕР ТРЕ АСП ПВК ГАФ ацетил-Ко. А глицерол-Ф — жирные кислоты — холестерин ТГ, ФЛ

СПб 2002 44 Липиды аминокислоты (заменимые) Липиды жирные кислоты глицерин ПВК ГАФ аланин серин глицин

СПб 2002 45 Интеграция на различных уровнях

СПб 2002 46 Роль ацетил-Ко. А в метаболизме СН 3 СО ~S-Ko. A синтез стероидов: — холестерин — витамин D 3 — половые гормоны — кортикостероиды — желчные кислотымоносахариды синтез жирных кислот синтез кетоновых тел синтез АЦХжирные кислоты аминокислоты глицерин

СПб 2002 47 Интеграция на уровне СО 22 СО 2 — Моносахариды — Жирные кислоты — Глицерин — Аминокислоты — Пиримидиновые нуклеотиды глюконеогенез синтез мочевины синтез нуклеотидов синтез жирных кислот

СПб 2002 48 Интеграция на уровне Н 33 РОРО 44 ЭНДОГЕННЫЕ ЭФИРЫ НН 33 РОРО 44 РАСПАД ГЛИКОГЕНАОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ФОСФОРИЛИРОВАНИЕ

СПб 2002 49 Интеграция на уровне Н НАД-Н 2 НАДФ-Н 2 В реакциях синтеза и восстановления: — синтез холестерина; — синтез жирных кислот; — синтез глицерина; — синтез аминокислот; — синтез нуклеотидов.

СПб 2002 50 Интеграция на уровне NN НН 33 АМИНЫ NN НН 33 АМИНОКИСЛОТЫ НУКЛЕОТИДЫ АМИНОГЕКСОЗЫ АМИНОСПИРТЫ

СПб 2002 51 Интеграция на уровне Н 22 ОО ТКАНЕВОЕ ДЫХАНИЕ + РЕАКЦИИ ДЕГИДРАТАЦИИ НН 22 ОО РЕАКЦИИ ГИДРАТАЦИИ -цикл Кребса -синтез мочевины. РЕАКЦИИ ГИДРОЛИЗА