Современные представления о структуре и действии лекарственных

Современные представления о структуре и действии лекарственных веществ

Котов Александр Дмитриевич профессор, дхн kot@bio. uniyar. ac. ru kotad@mail. ru 915 -964 -55 -57

Структура курса • Лекции – 9 ч • Лабораторные работы - 17 ч • Самостоятельная работа • Экзамен (рейтинговая система)

Рейтинг • Лекции – до 20 баллов (4 х5) • Лабораторные работы – до 160 баллов (4 х40) • Самостоятельная работа – до 50 баллов • Экзамен – до 100 баллов (2 х50)

Рейтинг • > 100 баллов – удовлетворительно • > 200 баллов - хорошо • > 250 баллов - отлично

Лекция № 1

Все химические соединения в разной степени обладают биологической активностью, то есть способностью воздействовать на живую материю

Биологическая активность • Заложена в химической структуре • Главная проблема – нужен перевод с одного языка на другой • Отсутствие абсолютной специфичности действия химических веществ

Биологическая активность • Между химическим строением лекарственного средства и его биологическим действием нет однозначной связи • Иногда малейшие изменения структуры молекулы приводят к полному исчезновению или сильному изменению биологической активности

Биологическая активность • Морфин — анальгетик и наркотик • Кодеин - сравнительно безвредное вещество • Героин - сильнейший наркотик

Биологическая активность • Одинаковая активность наблюдается у веществ совершенно разной химической природы

Биологическая активность • Природный алкалоид кокаин раньше применяли для местного обезболивания, он обладает вредным побочным действием, поэтому в медицинской практике его заменили синтетическим аналогом, который назвали новокаином (то есть «новым кокаином» ) • Эти молекулы достаточно различны по своей структуре

Биологическая активность

Биологическая активность • ХС способны вызывать многообразные фармакологические эффекты (положительные и отрицательные) • Полный набор фармакологических эффектов, которые может проявить ХС в различных условиях эксперимента, называется спектром биологической активности данного вещества

Биологическая активность • Опытный специалист, взглянув на структурную формулу, с высокой достоверностью скажет, какого действия следует ожидать от этого соединения — сосудорасширяющего или, скажем, обезболивающего

Основные вопросы • Установление взаимосвязи биологической активности соединений с их строением • Предсказание биологической активности химических соединений • Конструирование соединений с заданной активностью

Биологическая активность • Медик просит сделать препарат для понижения кровяного давления • Биохимик предлагает найти ингибитор ангиотензинконвертирующего фермента (ликвидация его активности приведёт к снижению давления) • Язык химиков - структурные формулы, поэтому для них такая постановка задачи неприемлема

Строение - биологическая активность • Одна из основных предпосылок методов конструирования лекарств - предположение о том, что соединения сходной структуры имеют сходные типы биологической активности

me - too drug • Соединение, которое структурно очень похоже на уже известное лекарство, только с незначительными фармакологическими отличиями • “follow-on” drugs

me - too drug • Копирование существующих лекарств с небольшими изменениями (создание лекарств -клонов) • Пример – антигистаминные препараты без седативного действия

me - too drug • Целью является создание не «такого же» , а «лучшего» препарата

Поиск БАВ • Модифицирование биогенных физиологически активных веществ (витамины, гормоны, ферменты, аминокислоты) или упрощение их структуры

Изостеры • Молекулы или ионы, содержащие одинаковое число атомов, а также имеющие одинаковое количество и расположение электронов (закись азота и диоксид углерода)

Биоизостеры • Соединения, получающиеся путем замены одного атома (группы атомов) на другой атом (группу атомов), сохраняющее биологическую активность исходного соединения

Биоизостеры • Чтобы быть биоизостерическими два физиологически активных вещества должны иметь похожие гидрофобные, электронные и стерические характеристики

building block • Строительный блок • Структуры обычно берут начало из доступных соединений, так называемых билдинг- блоков

building block • Билдинг-блоком называется соединение, содержащее одну или несколько функциональных групп, позволяющих легко встраивать содержащий структурный фрагмент в молекулы других соединений (н- алкильные группы, бензольные и нафталиновые кольца, а также ряд гетероциклических структур)

Поиск БАВ • Серьезный разрыв между скоростью роста массива новых химических соединений и темпами получения данных об их биологической активности • Национальные и международные программы скрининга химических соединений по актуальным видам биологической активности Screening – просеивание, отсев

through - put screening • Создания синтетических библиотек • Внедрение в синтетическую химию комбинаторных технологий • Соединить с скринингом • High-throughput screening (HTS)

High-throughput screening

High-throughput screening

hit compound • «Попадание в цель» нахождение соединения, проявляющего физиологическую активность

Secondary screens • Скринингу подвергается около 1% наиболее активных соединений из первоначального скрининга

Поиск БАВ • Если посчитать, сколько всего структур может существовать в органической химии (перебор комбинаций атомов кислорода, углерода, водорода и азота), то получается около 10180 веществ • Теоретически каждое из них можно синтезировать и испытать, если для этого хватит атомов во Вселенной

Поиск БАВ • Применение методов вычислительной математики для поиска БАВ • Математическое моделирование – анализ связи структуры веществ и биологической активностью

Мутагенность • Для нитроароматических соединений установлена взаимосвязь между мутагенной активностью и пара-позицией нитрогруппы, планарностью конформации молекулы и электронодонорными или акцепторными свойствами других заместителей

Мутагенность • Увеличение числа атомов кислорода или внедрение его в молекулу в качестве гетероатома в пиреновые структуры приводит к росту мутагенных свойств соединения

Поиск БАВ • Компьютерное моделирование – процессов взаимодействия лекарственных веществ с биологическими мишенями

Структурно- информационный анализ химических соединений (сходство и различие в строении биологически активных соединений)

Структурно-информационный анализ ХС • Примеры простейших фрагментов - дескрипторов

Структурно-информационный анализ ХС

Структурно-информационный анализ ХС

Структурно-информационный анализ ХС • В структуре лекарственного соединения есть активные химические группы, которые вступают в химическую реакцию с определенными группами молекул клетки

Основная задача медицинской химии • Создание соединений с заранее заданной физиологической активностью - рациональный драг-дизайн (от англ. drug — лекарство)

Рациональный драг-дизайн • 1) поиск или „конструирование“ соединений-лидеров • 2) оптимизация соединения- лидера • 3) разработка лекарства

Соединение-лидер • Химическое соединение, которое имеет желаемую, интересную, но не оптимальную активность N-сукцинил-пролин — соединение-лидер при создании препарата каптоприла, понижающего кровяное давление

Классификация лекарственных препаратов

Классификация лекарственных препаратов • В зависимости от методов их получения, химического строения, места действия, терапевтического эффекта

Методы получения • Природного происхождения • Полусинтетические ЛВ (модифицированные природные) • Синтетические лекарства (70%)

Химическое строение • Неорганические ЛВ • Органические ЛВ алифатического ряда • Органические ЛВ алициклического ряда • Органические ЛВ ароматического ряда • Гетероциклические ЛВ (более 60%)

Химическое строение • Рenicillins • Barbiturates • Opiates • Steroids • Сatecholamines

Химическое строение • Гетероциклические соединения (более 60%)

Препараты, производные пиразина, которые используются в медицине В медицинской практике используют следующие препараты, производные пиперазина: пиперазина адипинат, дитразина цитрат, циннаризин, цетиризин (зиртек), зопиклон, предуктал.

Пороизводное бензимидазола Бендазола гидрохлорид Bendazoli hydrochloridum Дибазол Dibazolum Химическое название : 2 -бензилбензимидазола гидрохлорид или 2 -( фенилметил бензимидазола гидрохлорид

Место действия • Действие вещества, возникающее в месте его приложения, называют местным • При поверхностной анестезии нанесение местного анестетика на слизистую оболочку ведет к блоку окончаний чувствительных нервов только в месте нанесения препарата

Место действия • Действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток и затем в ткани, называют резорбтивным • Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственных средств и их способности проникать через биологические барьеры

Терапевтический эффект М. Д. Машковский «Лекарственные средства» - в 2 -х томах, 14 издание. 2002 год • Около 13. 5 тысяч наименований

Классификация лекарственных препаратов • Средства, действующие на центральную нервную систему • Лекарственные вещества, действующие на вегетативную нервную систему • Средства, действующие на сердечно-сосудистую систему

Классификация лекарственных препаратов • Средства, усиливающие выделительные функции почек • Желчегонные средства • Средства, влияющие на мускулатуру матки • Средства, влияющие на процессы обмена веществ

Классификация лекарственных препаратов • Иммуномодуляторы • Противовирусные, противомикробные и противопаразитарные средства • Препараты для лечения злокачественных новообразований

Классификация лекарственных препаратов • Средства, действующие на центральную нервную систему • Средства для наркоза • Снотворные средства • Психотропные препараты • Противосудорожные средства • Средства для лечения паркинсонизма • Анальгезирующие средства • Рвотные и противорвотные средства

Средства для наркоза (угнетают ЦНС) • Ингаляционные вещества • Неингаляционные вещества

Средства, стимулирующие центральную нервную систему • Стрихнин, кофеин, теофиллин, теобромин - снимают усталость, стимулируют работу мозга и процесс дыхания

Классификация лекарственных препаратов • Более подробно - самостоятельно

Структура - БА • Возможно получение одного и того же терапевтического эффекта при воздействии лекарств на разные стадии одного и того же биологического процесса • Объединение в одну группу фармакологической активности веществ с разными структурами

Действие лекарства • Как ведёт себя зрачок по отношению к свету: при ярком освещении его диаметр уменьшается, а в полутьме он становится больше

Действие лекарства • Некоторые лекарства (атропин), если их закапать в глаза, действуют на мышцы, управляющие адаптацией зрачка к световому потоку

Действие лекарства • Под действием атропина зрачок расширяется, независимо от яркости света, а под влиянием некоторых фосфоорганических продуктов (отравляющих веществ, инсектицидов), напротив, сужается

Действие лекарства • А вот если закапать в глаз раствор морфина, со зрачком ничего не случится, хотя хорошо известно, что приёме наркотика внутрь происходит характерное сужение зрачка • Морфий влияет не на мышцы глаза, а на мозг и нервную систему, причём действует он подобно яркому свету

Действие лекарства • Снижение давления – может быть достигнут разными способами • 1) угнетением сосудодвигательного центра (магния сульфат) • 2) угнетением передачи возбуждения в вегетативной нервной системе (ганглиоблокаторы) • 3) ослаблением работы сердца, уменьшением его ударного и минутного объемов (бета-адреноблокаторы)

Действие лекарства • Способы снижения давления • 4) расширением сосудов (альфа- адреноблокаторы и средства, расслабляющие гладкую мускулатуру – спазмолитики) • 5) уменьшением объема циркулирующей крови (мочегонные средства) • 6) снижением активности системы ренин- ангиотензин (ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензиновых рецепторов)

Действие лекарства от кашля • Если кашель обусловлен воспалением дыхательных путей - назначают противокашлевые средства периферического действия (комбинируют их с отхаркивающими препаратами)

Действие лекарства от кашля • У больных туберкулезом или при новообразованиях бронхов устраняют - центрально действующие наркотические анальгетики (кодеин) • В детской практике в тяжелых случаях коклюша кашель лечат введением нейролептика хлорпромазина (препарат Аминазин)

Химическое соединение • Состав и пространственная структура ХС определяет его физические, физико-химические, химические свойства и биологическую активность • Электронная структура - , и n электроны, энергия МО, ионизации, распределение q, порядок связи, индекс свободной валентности и т. д.

Местные анестетики • В структуре всех местных анестетиков выделяется 3 звена: ароматическая группа, промежуточная цепь и аминогруппа • Местные анестетики взаимодействуют с нервной мембраной, богатой жирами и белками

Биологически активные вещества • Общая конфигурация молекул физиологически активных веществ должна отвечать структуре определенных молекул клеток, чтобы могли в достаточной мере проявиться силы Ван-дер-Ваальса, способствующие сближению молекул и последующим химическим реакциям с образованием новых химических связей

Сульфамидные препараты • Сульфамидные препараты проявляют биологическую активность, благодаря химическому сходству с n- аминобензойной кислотой, из которой образуется фолиевая кислота – витамин, необходимый для большинства бактерий, чувствительных к действию сульфамидных препаратов

Сульфамидные препараты • Угнетают биосинтез фолиевой кислоты, заменяя в фермент- субстратном комплексе n- аминобензойную кислоту • В результате этого процесса бактерии перестают расти и размножаться, и защитные силы организма могут справиться с ослабленными бактериями

Основные принципы действия лекарственных средств • Воспроизведение действия (миметический эффект, агонизм) • ХС по физико-химической структуре очень похоже на сигнальную молекулу (гормон, медиатор) • Рецептор, взаимодействуя с ХС, активирует или тормозит соответствующую функцию клетки (ХС имитирует действие естественного гормона или медиатора)

Воспроизведение действия • Препараты оказывают более выраженное, стабильное и длительное по сравнению с медиатором действие (адрено- и холиномиметики - адренергические и холинергические средства) или восполняют дефицит медиатора или гормона и, соответственно, их функций

Основные принципы действия лекарственных средств • Конкурентное действие (блокирующий эффект, антагонизм) • ХС по структуре частично похоже на сигнальную молекулу, возникает конкурентная борьба за рецептор, в которой ХС имеет “численное преимущество”! (естественный медиатор или гормон остается “не у дел”, и реакция не “запускается”)

Конкурентное действие • Препараты позволяют корректировать (блокировать) физиологические реакции клетки (адрено-, холино- и гистаминоблокаторы), так как не вызывают комплекса реакций, сопутствующих действию естественного медиатора

Конкурентное действие • Конкурентная борьба за рецептор называется антагонизмом • Название лекарств – антагонисты

Основные принципы действия лекарственных средств • Неконкурентное взаимодействие • Молекула ХС связывается с рецепторной макромолекулой не в месте ее взаимодействия с медиатором, а на другом участке, изменяется пространственная структура рецептора, что облегчает или затрудняет его контакт с естественным медиатором

Неконкурентное взаимодействие • Бензодиазепины (оказывают анксиолитическое, седативное и противосудорожное действие), взаимодействуя с бензодиазепиновыми рецепторами, увеличивают прочность связи ГАМК (нейромедиатор с тормозящим действием на центральную нервную систему) с ГАМК-рецепторами

Неконкурентное взаимодействие • Лекарство не вступает в прямое взаимодействие с рецептором

Задание № 1 • Представьте структурную формулу метилдофа C 10 H 13 NO 4 если известно, что он содержит ароматическое кольцо, гидроксильную группу, карбоксильную группу, аминогруппу