Современные представления о регуляции менструального цикла Нейроэндокринные синдромы

Современные представления о регуляции менструального цикла. Нейроэндокринные синдромы в гинекологии.

• нормальная продолжительность менструального цикла от 21 до 35 дней • длительность менструального кровотечения от 3 до 7 дней • объем кровопотери не более 100 мл

теория функциональных систем П. К. Анохина • Функциональная система - динамическая организация структур и процессов организма, включающая отдельные компоненты независимо от их анатомической, тканевой и физиологической принадлежности • Функциональная система состоит из центральных и периферических звеньев и саморегулируется по принципу обратной связи (т. е. при постоянной оценке конечного результата) • Система может функционировать в автономном режиме, построена по иерархическому принципу. • Сегодня: механизмы взаимодействия известны, все гормональные компоненты известны и синтезированы.

УРОВНИ РЕГУЛЯЦИЯ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ 1. Ткани-мишени • • • половые органы молочные железы волосяные фолликулы кожа костная ткань жировая ткань 2. Яичники 3. Передняя доля гипофиза (аденогипофиз) 4. Гипофизотропная доля гипоталамуса 5. Надгипоталамические структуры

Первый уровень • половые органы, молочные железы, волосяные фолликулы, кожа, костная ткань, жировая ткань • содержат рецепторы к половым стероидным гормонам – эстрадиолу, прогестерону, андрогенам

эндометрий • Эндометрий состоит из двух слоев – прилежащего к миометрию базального и обращенного в просвет полости матки функционального. • В базальном слое располагаются донышки желез функционального слоя – с них начинается регенерация эндометрия после менструации. • Наиболее выраженные изменения происходят в функциональном слое, который состоит из желез, сосудов и стромы (соединительная ткань, в которой заключены железы и сосуды). • Железы и клетки стромы накапливают гликоген и другие питательные вещества для первых дней жизни оплодотворенной яйцеклетки.

эндометрий

• Нормальная продолжительность второй фазы менструального цикла – не менее 12 дней.

Фазы менструального цикла • фаза десквамации ( с 1 по 5 день цикла) • фаза регенерации (3 -5 день цикла) • фаза пролиферации (12 -14 дней, включая 3 – 4 дня фазы десквамации с регенерацией) • фаза секреции (12 - 14 дней)

фолликулогенез • на 20 неделе беременности у плода 7 000 фолликулов • У новорожденной девочки около 500 000 фолликулов • начало полового созревания - 300 000 фолликулов • к 49 годам остается 40 000 фолликулов • основная масса фолликулов подвергается атрезии • 300 – 400 фолликулов проходят полный цикл развития от примордиальных до предовуляторных, овулируют и формируют желтое тело

Строение яичника

Строение фолликулов

Визуализация яичника при ультразвуковом исследовании

Визуализация структуры яичников на протяжении менструального цикла

Доминантный фолликул • Завершающий период роста – 85 дней • Гонадотропин-зависимый рост – 14 дней • Достижение определенного уровня ФСГ ( «пороговая» теория) – уровень рецепторов к ФСГ зависит от стадии развития фолликула • «Окно» ФСГ – в начале менструального цикла в период повышения уровня ФСГ выбирается несколько фолликулов. Будущий доминантный фолликул обладает большей чувствительностью к ФСГ. По мере роста доминантного фолликула, возрастает секреция им эстрадиола, что приводит к снижению уровня ФСГ по механизму отрицательной обратной связи. При этом доминантный фолликул не останавливается в росте, продуцируя эстрадиол и ингибин (еще более снижая уровень ФСГ)

Выбор доминантного фолликула Выбор и поддержка роста доминантного фолликула регулируется факторами роста овариального происхождения: • инсулиноподобные факторы роста и протеаза связывающего инсулиноподобный фактор роста белка • белки из семейства трансформирующего фактора роста • фактор роста фибробластов • эпидермальный фактором роста

Секреторная функция яичников • • • Эстрогены (клетки гранулезы) – эстрадиол, эстрон, эстриол. Гестагены (лютеоциты, корковое вещество надпочечников, плацента) прогестерон Андрогены (тека клетки) – андростендион, тестостерон Ингибин (клетки гранулезы) Активин (клетки гранулезы) Релаксин (клетки гранулезы, лютеоциты) Окситоцин (желтое тело) Простагландины: Е 2 – овуляторный процесс, поддержка функции желтого тела, F 2α – регресс желтого тела. Факторы роста – инсулиноподобные факторы роста – 1, 2, сосудистый эндотелиальный фактор роста, фактор роста фибробластов, интерлейкин 1 и др.

3 уровень. Аденогипофиз • В базофильных клетках секретируются ФСГ и ЛГ, в ацидофильных – пролактин • ЛГ и ФСГ – гликопротеины, состоящие из одинаковой -субъединицы, нековалентно связанной со специфичной для каждого из гормонов субъединицей • Уровень гонадотропинов в крови определяется частотой и амплитудой импульсов • 1. 2. 3. 4. 5. регуляция секреции гонадотропинов ГТ-РГ эстрогенами активином ингибином прогестероном

цикличность • импульсная секреция (цирхоральный ритм) • циркадные колебания • колебания в течение менструального цикла • изменения в течение жизни женщины

ФСГ • стимуляция роста фолликулов • пролиферация клеток гранулезы • синтез эстрогенов клетками гранулезы • образование рецепторов к ЛГ • синтез ингибина, ИПФР

ЛГ • синтез андрогенов тека – клетками • овуляторный процесс • поддержание функции желтого тела • рост доминантного фолликула

Регуляция синтеза эстрогенов и андрогенов в яичниках гонадотропинами

пролактин • гормон белковой природы • стимулирует развитие ацинусов молочных желез, регулирует лактацию, оказывает трофическое воздействие на яичники, участвует в поддержании функции желтого тела • играет значительную роль в метаболических процессах организма и в регуляции водного баланса • эстрогены являются модуляторами секреции пролактина • в течение менструального цикла уровень пролактина меняется синхронно уровню эстрогенов в крови, с максимумом в середине цикла • существует также циркадный ритм секреции пролактина с пиком ночью, через 2 -3 часа после засыпания и минимальным уровнем около полудня.

Регуляция секреции пролактина: Ингибиторы Стимуляторы Дофамин Тиролиберин Γ-аминомасляная кислота Серотонин Опиоидные пептиды Эстрогены

4 уровень. Гипоталамус • вентромедиальные, дорсомедиальные и аркуатные ядра • гонадотропин – рилизинг гормон • ГТ-РГ из аркуатных ядер гипоталамуса попадает в капилляры портальной системы, объединяющей гипоталамус и гипофиз (кровоток в обе стороны) и достигает аденогипофиза, в системном кровотоке не определяется

!!! Секреция ГТ-РГ происходит дискретно – 1 раз в 60 -90 мин – цирхоральный ритм

5 уровень. Надгипоталамические структуры • Кора больших полушарий, амигдалоидные ядра, лимбическая система • Активирующее действие на секрецию люлиберина и гонадотропинов оказывают норадреналин, простагландины • Тормозящим эффектом обладают дофамин, серотонин, мелатонин, опиоидные пептиды (β-эндорфин), они же стимулируют выделение ПРЛ

Отрицательная обратная связь 1. длинная рецепторы эстрогенов и прогестерона: • гипаталамус • Гипофиз Длинная цепь отрицательной обратной связи активируется в начале менструального цикла (низкий уровень эстрадиола и прогестерона вызывает повышение секреции ГН-РГ, ФСГ и ЛГ)

Отрицательная обратная связь 2. Короткая влияние гонадотропинов гипофиза на нейроны гипоталамуса (регулируется секреция ГТ-РГ ) 3. Ультракороткая гонадолиберин реагирует с рецепторами самого гипоталамуса, изменяя количество чувствительных к нему рецепторов

Положительная обратная связь • Рецепторы эстрадиола в гипофизе • Высокий уровень эстрадиола, синтезируемого доминантным фолликулом стимулирует резкое повышение выброса ЛГ – запуск овуляторного процесса

Самое важное! • импульсная секреция ГН-РГ нейронами медиобазального гипоталамуса • регуляция выделения ФСГ и ЛГ эстрадиолом по механизму отрицательной и положительной обратной связи

механизм нейро-эндокринной регуляции менструального цикла 1971 г. расшифрован и синтезирован гипоталамический фактор (Гн-РГ), регулирующий репродуктивную функцию женщины. Человеческая модель нейроэндокринной регуляции менструального цикла расшифрована в 1979 году

ОВАРИАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: • НОРМОГОНАДОТРОПНАЯ • ГИПЕРГОНАДОТРОПНАЯ

ОВАРИАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ • Недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла • Ановуляция

Ановуляция – у 55 -60% женщин, страдающих бесплодием • доминантный фолликул не формируется • доминантный фолликул формируется, но не достигает стадии предовуляторного • доминантный фолликул формируется, но не овулирует, подвергаясь лютеинизации

Классификация нарушений овуляции (ВОЗ) Гипогонадотропный гипогонадизм Нормогонадотропный гипогонадизм Гипоталамо-гипофизарная недостаточность Гипоталамо-гипофизарная дисфункция 10% уровень ФСГ уровень Е 2 ↓ уровень ФСГ ↓ уровень Е 2 85% Гипергонадотропный гипогонадизм Яичниковая недостаточность уровень ФСГ ↑ уровень Е 2 ↓ 5% N N

НОРМОГОНАДОТРОПНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЯИЧНИКОВ внеовариальные факторы: • гиперпролактинемия • ожирение • дефицит массы тела • надпочечниковая гиперандрогенемия • первичный гипотиреоз и др. овариальные факторы: • эндометриоз • аутоиммунный оофорит • инфекционные факторы

ГИПОГОНАДОТРОПНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЯИЧНИКОВ • • первично-гипофизарная недостаточность (8, 9%) послеродовый некроз гипофиза, хирургическое или лучевое лечение опухоли гипофиза, врожденная первично-гипофизарная недостаточность гипоталамические нарушения (91, 1%) дефицит массы тела, психоэмоциональные перегрузки, гиперпролактинемия

ГИПЕРГОНАДОТРОПНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ЯИЧНИКОВ • Хромосомные аберрации • Моно-, полигенные заболевания • Повреждение гонад при хирургичеом вмешательстве, лучевой терапии • Аутоиммунный оофорит • «Синдром резистентных яичников»