Современные подходы к терапии рака легкого 2008 г

Современные подходы к терапии рака легкого 2008 г. IRE 1048 Дата одобрения 11. 04. 08

Рак легкого: значение проблемы • В структуре заболеваемости мужского населения России рак легкого занимает 1 -е место. • На момент диагностирования в 60 -70% случаев заболевание имеет распространённый характер (IIIB-IV ст. ). • Химиотерапия в сравнении с поддерживающей терапией (best supportive care) увеличивает: Ø медиану выживаемости больных на 2 -3 месяца. Ø 1 -летнюю выживаемость на 10 -15%.

Задачи лекарственной терапии при НМРЛ IIIB-IV стадии: На данном этапе излечение таких больных является недостижимой целью. • Реальные задачи: Ø Увеличение продолжительности жизни. Ø Увеличение времени до прогрессирования заболевания. Ø Уменьшение симптомов болезни. Ø Улучшение качества жизни пациентов.

Стандартные химиотерапевтические комбинации при НМРЛ (1 -я линия терапии): • 2 -х компонентные химиотерапевтические комбинации - стандартный лекарственный подход. Цисплатин + этопозид Цисплатин + гемцитабин 1 -я линия Цисплатин + паклитаксел Цисплатин + доцетаксел Цисплатин + винорельбин Карбоплатин + паклитаксел Паклитаксел + гемцитабин Применение комбинаций на основе препаратов платины привело к: - повышению общей частоты ответа на терапию на 25 -35%; - времени до прогрессирования – до 4 -6 месяцев; - средней общей выживаемости до 8 -10 месяцев; - выживаемости в течение 1 года до 30 -40%; - выживаемости в течение 2 лет до 10 -15%.

Токсичность 4 х режимов комбинированной химиотерапии (ECOG 1594) Нейтропения IV ст. Тромбоцитопения IV ст. Фебрильная нейтропения Токсичность IV cт. Паклитаксел + цисплатин 55% 2% 16% 69% Паклитаксел +карбоплатин 42% 1% 3% 57% Доцетаксел + цисплатин 49% 1% 10% 66% Гемцитабин + цисплатин 37% 26% 4% 70% Режим

Можно ли помочь больным с первично рефрактерными опухолями, или больным, лечившимся с эффектом и с развившейся вторичной резистентностью опухоли к препаратам I линии химиотерапии?

Частота ответа при НМРЛ уменьшается с каждым последующим режимом химиотерапии Частота объективного ответа( OR, %) 20. 9 16. 3 2. 3 0. 0 Линия химиотерапии Massarelli et al 2003

Возможности выбора лечения при распространенном НМРЛ ограничены общим состоянием пациента: • • Локальный рост и распад опухоли (окклюзия дыхательных путей и крупных сосудов, включая «кава –синдром» , злокачественный плеврит, прорастание опухоли в нервные стволы, легочное кровотечение, поражения головного мозга, скелета и патологические переломы, поражение абдоминальных органов). Паранеопластические синдромы. Опухолевая интоксикация (истощение, анемия). Побочные эффекты химиотерапии (нейтропения, фебрильная нейтропения, тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, периферическая нейропатия, периферические отеки, нарушение функции почек, реакции в месте введения). Период оставшейся жизни короткий и является тяжелым испытанием для больного. Massarelli et al 2003

Выбор лечения во II линии терапии. Решение в пользу той или иной комбинации должно быть сбалансированным между ожидаемым эффектом и токсичностью химиотерапии. Большинство больных с НМРЛ не получают даже вторую линию химиотерапии, т. к. токсические эффекты терапии настолько серьезны, что не компенсируют те положительные эффекты, которые может дать такое лечение. Химиотерапия Доцетаксел Паклитаксел Навельбин Гемцитабин и др. Таргетная терапия Симптоматическая Гефитиниб терапия Эрлотиниб

Химиотерапия второй линии Доцетаксел 75 мг/м 2 НСТ 75 Накопленная вероятность Доцетаксел 100 мг/м 2 НСТ 100 Логарифм. ранговый тест, p=0, 780 Время выживания (мес) Логарифм. ранговый тест, p=0, 010 Время выживания (мес) Доцетаксел Всего 75 мг/м 2 Shepherd, F. A. et al. J Clin Oncol; 18: 2095 -2103 2000 100 мг/м 2 НСТ Частота ответа 5. 8% 5. 5% 6. 3% Средняя общая выживаемость 7, 0 7, 5 5, 9 4, 6 29% 37% 19% Выживаемость в течение 1 года Shepherd FA et al. J Clin Oncol 2000; 18: 2095 -2103

Направленная терапия немелкоклеточного рака легких Ингибиторы тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR TKI)

Рецептор эпидермального фактора роста • Состоит из 2 частей: экстрацелюллярной и интрацелюллярной, которая связана с тирозинкиназой(ТК). • Передаёт пролиферативный сигнал от поверхности клетки к ядру. • Экспрессирован в нормальных эпителиальных клетках. • Лиганды рецептора - эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста- , амфирегулин. 1. Связывание рецепторов с лигандами вызывает активацию ТК внутриклеточной части рецептора. 1. Активация ТК рецепторов ф. роста запускает каскад пролиферативного сигнала от поверхности клетки к ядру.

Подавление активности EGFR-рецептора: Эпидермальный фактор роста EGF Экстрацелюллярная часть рецептора Мембрана Интрацелюллярная часть речептора Тирозинкиназа EGFR TKI PI 3 -K RAS RAF SOS GRB 2 Пролиферация Инвазия Ангиогенез Метастазы Подавление апоптоза

Гиперэкспрессия EGFR различными видами опухолей: Гиперэкспрессия EGFR коррелирует с плохим прогнозом Тип опухоли Частота экспрессии EGFR НМРЛ 40 -80% Плоскоклеточный рак головы и шеи 80 -100% Рак пищевода 43 -88% Рак толстой кишки 25 -77% Рак мочевого пузыря 70% Рак желудка 33% Рак яичников 35 -70% Рак молочной железы 15 -91% Рак предстательной железы 40% C. Arteaga, Semin Oncology, V 30: 3 -14, 2003.

Гефитиниб: 2000 год IDEAL 1 & IDEAL 2: прогрессирование после ранее N=426 гефитиниб 250 мг/день Рандомизация проведенной ХТ Критерии оценки l ОЭ l Токсичность (IDEAL 1) l Контроль симптомов гефитиниб заболевания (IDEAL 2) 500 мг/день Это Важно: В исследования были включены ТОЛЬКО ХТ-рефрактерные больные, для которых не разработано стандартов лечения Прием гефитиниба до прогрессирования или токсичности Fukuoka M et al. J Clin Oncol 2003 IDEAL = IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer

IDEAL 1&2: эффективность и токсичность: ~50% пациентов получили преимущество при назначении гефитиниба 1 -летняя выживаемость ~ 30% Более чем у 40% пациентов наблюдается симптоматическое улучшение У больных с объективным ответом или стабилизацией гефитиниб обеспечивает также субъективное улучшение состояния (показатели FACT-L) Низкая токсичность Отмена лечения из-за непереносимости < 2% Fukuoka M et al. J Clin Oncol 2003

Уроки исследований IDEAL Частота объективного эффекта гефитиниба в зависимости от характеристики больных: • Пол (IDEAL 1 & 2) • Курение (IDEAL 1 & 2) – Женщины - 25% – Никогда некурившие - 31% – Мужчины - 8% – Курильщики - 8% • Национальность (IDEAL 1) – Европейцы - 11% – Аденокарцинома -19% – Плоскоклеточный рак - 7% Японцы - 27% – • Гистология (IDEAL 1 & 2) Fukuoka M et al. J Clin Oncol 2003

ISEL: дизайн исследования 1692 больных, 210 центров, 28 стран Пациенты с: гефитиниб l Гистологически/ цитологически подтвержденным местнораспространенным или метастатическим НМРЛ (250 мг/сут. ) + BSC l 1 или 2 предшествующих режимов ХТ(50%) l Нечувствительность к большинству применяемых режимов ХТ или прогрессия через 90 дней после окончания последнего цикла ХТ(90%) Рандомизация (2: 1) плацебо + BSC Цели Первичные: • выживаемость Вторичные: • качество жизни l Безопасность • время до неудачи лечения • объективный ответ Исследовательские: • Анализ опухолевых биомаркеров (EGFR) Chang A et al. , J Thoracic Oncology, 2006

Пропорция выживших ISEL: выживаемость в общей популяции больных гефитиниб плацебо 5. 6 мес. 5. 1 мес. медиана, мес. 1. 0 1 -летняя выживаемость 27% 21% ОР 0. 89 (95% ДИ, 0. 77, 1. 02); p=0. 087 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 гефитиниб плацебо 0. 0 0 риск 2 4 6 8 10 12 1692 1347 877 485 252 104 14 16 месяцы 31 Chang A et al. , J Thoracic Oncology, 2006

ISEL Выживаемость: Азиатская раса 1. 0 n=342, ОР 0, 66 p-value (95% ДИ, 0. 48, 0. 91) 0. 010 Доля живых 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 гефитиниб плацебо 0. 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Время (месяцы) Chang A et al. , J Thoracic Oncology, 2006

BR. 21 Shepherd F et al. , NEJM, 2005

Как сравнимы ISEL и BR. 21? Результаты отличаются? EGFR-TKI Исслед. Пациенты (n) Гефитиниб ISEL Эрлотиниб BR. 21 1692 0. 40 Выживаемость Объективный ответ 0. 60 0. 80 8% vs 1% 731 9% vs 1% 1. 00 1. 25 ОР и 95% ДИ В пользу активного агента В пользу плацебо Shepherd F et al. , NEJM, 2005 Chang A et al. , J Thoracic Oncology, 2006

Каковы основные отличия исследуемых групп? • Пациенты в исследовании ISEL были более рефрактерны к лечению. – 90% были рефрактерны к последней ХТ – только 18% ответили (40% в BR 21) на последнюю ХТ – у 45% отмечено прогрессирование (21% in BR 21) последней ХТ Shepherd F et al. , NEJM, 2005 Chang A et al. , J Thoracic Oncology, 2006

SIGN исследование II фаза, рандомизированного исследования гефитиниб vs доцетаксел ( 2 линия терапии распространенного НМРЛ) гефитиниб (250 мг/сут) Рандомизация 1: 1 n=141 Первичные задачи: Симптоматическое улучшение Вторичные задачи: Объективный ответ Общая выживаемость Выживаемость доцетаксел без прогрессирования (75 мг/м 2 / 3 недели) Cufer et al. Anticancer Drugs; 2006: 401 -9

Пациенты 50 (%) 40 30 SIGN: Качество жизни & Улучшение симптомов гефитиниб 250 мг/день доцетаксел 75 мг/м 2/3 недели 36. 8 33. 8 26. 0 20 10 0 Улучшение симптомов (LCS) 0. 69 1. 33 Среднее изменение от исходного (-0. 26, 1. 64) (0. 33, 2. 34) состояния (95% ДИ) Качество жизни (FACT -L) 1. 55 0. 39 (-2. 07, 5. 17) (-3. 45, 4. 23) LCS, Lung Cancer Subscale; FACT-L, Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung Cufer et al. Anticancer Drugs; 2006: 401 -9

SIGN Общая выживаемость 1. 0 Доля выживших 0. 9 медиана 0. 8 гефитиниб доцетаксел 7. 5 (мес) 0. 7 7. 1 ОР=0. 96 (0. 61, 1. 52), p=0. 87 n=141 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 —— гефитиниб ------ доцетаксел 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Время наблюдения (мес) месяцы : Риск : 0 2 141 114 4 6 93 75 8 41 10 12 20 5 Cufer T et al. Anti-Cancer Drugs, 2006

Гематологическая токсичность 3 -4 степени Исследование SIGN Токсичность(%) Нейтрофилы Гефитиниб (n=67) Доцетаксел (n=67) 1. 6 46. 0 Лейкоциты 0 37. 3 Гемоглобин 4. 5 1. 5 Тромбоциты 1. 6 0 T. Cufer, Anti-Cancer Drugs 2006, Vol 17 No 4

Выводы: Исследование SIGN • В качестве второй линии химиотерапии эффективность Гефитиниба 250 мг и Доцетаксела одинакова по следующим параметрам: – частота объективного ответа – время до прогрессирования и продолжительность жизни Гефитиниб обладает меньшей токсичностью и лучшей переносимостью. T. Cufer, Anti-Cancer Drugs 2006, Vol 17 No 4

INTEREST Международное, мультицентровое, рандомизированное исследование, III фаза 1466 пациента рандомизированы с марта 2004 по февраль 2006 Доцетаксел 75 мг/м 2 Каждые 3 недели Douillard et al 2007 Гефитиниб 250 мг/сут INTEREST: IRESSA Non-Small Cell Lung Cancer Trial Evaluating REsponses & Survival Against TAXOTERE

INTEREST Международное, мультицентровое, рандомизированное исследование, III фаза Местно-распространённый или метастатический НМРЛ • Возраст 18 лет; PS 0– 2; Предполагаемая выживаемость по крайней мере 8 недель • Кандидаты для проведения химиотерапии с доцетакселом • Прогрессирование или рецидив заболевания после 1 -2 линии химиотерапии (по крайней мере один - платиносодержащий) • Предварительные данные первичного анализа = 6 марта 2007 когда умерло 1189 пациентов ((81. 6%) от общего числа 1433 смертей для оценки первичных задач) Douillard et al 2007 INTEREST: IRESSA Non-Small Cell Lung Cancer Trial Evaluating REsponses & Survival Against TAXOTERE

INTEREST Международное, мультицентровое, рандомизированное исследование, III фаза Первичные задачи Обшая выживаемость Вторичные задачи Безрецидивная выживаемость (PFS) Общий объективный ответ опухоли (ORR) Качество жизни Переносимость Douillard et al 2007

Набор по странам Европа: Белгия, Швейцария, Германия, Дания, Эстония, Испания, Франция, Хорватия, Италия, Латвия, Швеция, Словения, Турция Азия: Китай, Гон-Конг, Индонезия, Малайзия, Филиппины, Тайланд Центральная и Южная Америка: Аргентина, Бразилия, Мексика NB “Азиатская популяция” определялась как представители восточного происхождения, несмотря на страну набора (n=323) Douillard et al 2007

Демографическая характеристика (ITT популяция) гефитиниб % (n=733) доцетаксел % (n=733) Возраст <65 лет 61 67 Женщины 36 33 30 / 58 / 12 25 / 63 / 12 Никогда не курящие 20 20 2 nd-линия 84 83 Азиаты 21 23 Аденокарцинома 54 55 54 / 45 56 / 42 27 / 41 / 26 31 / 38 / 25 14 13 WHO PS 0 / 1 / 2 Первично рефрактерные к платине / ответившие Ответ на ХТ (CR+PR) / SD/PD Местно-распространенное заболевание WHO, ВОЗ; CR, полная регрессия; PR, частичная регрессия; SD, стабилизация заболевания; PD, прогрессирование заболевания; Douillard et al 2007

Общая выживаемость Общая популяция : Доля 1. 0 выживших Гефитиниб доцетаксел 0. 8 N 723 710 0. 6 медиана общей 7. 6 8. 0 выживаемости (мес. ) 0. 4 1 летняя 32% 34% выживаемость 0. 2 ОР (96% ДИ) = 1. 020 (0. 905, 1. 150) 0. 0 0 риск : гефитиниб доцетаксел 4 8 12 16 20 24 28 32 36 723 710 518 503 336 339 225 228 131 139 83 89 50 46 31 24 14 7 0 0 40 Месяцы 0 0 Douillard et al 2007

Общая выживаемость для пациентов с EGFR FISH+ (ITT) гефитиниб доцетаксел Доля выживших 1. 0 n 85 8. 4 32% Медиана ОВ (мес) 1 -летняя выживаемость 0. 8 89 7. 5 35% 0. 6 0. 4 0. 2 ОР (95% ДИ) = 1. 09 (0. 78, 1. 51), p=0. 6199 0. 0 риск : гефитиниб доцетаксел 0 4 8 85 89 66 63 44 42 12 16 20 24 28 32 36 26 31 13 22 10 14 6 7 4 4 3 1 0 0 40 месяцы 0 0 Douillard et al 2007

Для EGFR FISH+ пациентов показатели общей выживаемости не отличаются (доцетаксел vs гефитиниб) ОР=1. 09; 95% ДИ от 0. 78 до 1. 51; p=0. 6199 (медиана выживаемости 8. 4 vs 7. 5 месяцев) Douillard et al 2007

Общая выживаемость в зависимости от расы. Азиаты гефитиниб доцетаксел 0. 8 Не азиаты 1. 0 Доля выживших 1. 0 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 гефитиниб доцетаксел 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 0 4 8 12 16 20 24 месяцы 28 32 36 40 39 45 13 7 5 1 0 0 0 4 8 12 16 20 24 месяцы 28 32 36 40 18 17 9 6 0 0 риск: гефитиниб 154 127 96 62 доцетаксел 160 133 110 77 26 27 Гефитиниб 154 N события 112 18 16 Доцетаксел 160 117 ОР (95% ДИ) = 1. 04 (0. 80, 1. 35) p = 0. 7711 медиана мес 10. 4 12. 2 569 391 240 163 92 550 370 229 151 94 N события 57 62 Гефитиниб 569 481 32 30 доцетаксел 550 459 ОР (95% ДИ) = 1. 01 (0. 89, 1. 14) p = 0. 9259 медиана мес 6. 9 Douillard et al 2007

Общая выживаемость в зависимости от пола. Женщины Мужчины 1. 0 0. 8 гефитиниб доцетаксел 0. 6 Доля выживших 1. 0 0. 4 0. 2 0. 0 гефитиниб доцетаксел 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 0 4 8 12 16 20 24 месяцы риск: Гефитиниб 264 208 163 116 67 Доцетаксел 236 183 135 94 58 46 38 гефитиниб N 264 события 203 24 22 28 32 36 40 13 11 5 4 0 0 доцетаксел 236 179 ОР (95% ДИ) = 0. 95 (0. 78, 1. 17) p = 0. 6522 медиана мес 11. 2 10. 0 0 4 8 12 16 20 24 месяцы 459 310 173 109 64 474 320 204 134 81 37 51 26 24 гефитиниб N 459 события 390 28 32 36 40 18 13 9 3 0 0 доцетаксел 474 397 ОР (95% ДИ) = 1. 09 (0. 95, 1. 25) p = 0. 2365 медиана мес 6. 1 7. 0 Douillard et al 2007

Общая выживаемость в зависимости от курения. Не курящие Курящие 1. 0 гефитиниб доцетаксел 0. 8 Доля выживших 1. 0 0. 6 0. 4 0. 2 гефитиниб доцетаксел 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 0 4 8 12 16 20 24 месяцы 28 32 36 51 52 13 7 3 1 0 0 0 40 4 8 12 16 20 24 месяцы 28 32 36 40 18 17 11 6 0 0 риск: гефитиниб 148 130 111 81 доцетаксел 143 119 101 77 34 35 гефитиниб N 148 события 99 19 17 доцетаксел 143 98 ОР (95% ДИ) = 0. 93 (0. 70, 1. 23) p = 0. 6227 медиана мес 14. 1 13. 9 575 388 225 144 80 567 384 238 151 87 49 54 31 29 гефитиниб N 575 события 494 доцетаксел 567 478 ОР (95% ДИ) = 1. 05 (0. 93, 1. 19) p = 0. 4221 медиана мес 6. 4 6. 9 Douillard et al 2007

Выводы: Равноэффективность по показателю общей выживаемости (включая FISH+ пациентов). Гипотеза о преимуществе общей выживаемости приеме гефитиниба по сравнению с доцетакселом у больных EGFR FISH+ не доказана. Вероятней всего преимущество в подгруппах связано с одними и теми же факторами, не зависящими от проводимой терапии (гефитиниб или доцетаксел) Douillard et al 2007

Качество жизни и улучшение симптомов заболевания (общая популяция) (по данным FACT-L, TOI , LCS) % пациентов с длительным клинически занчимым улучшением 35 30 Гефитиниб (n=490) 25 20 p=0. 0026 25. 1 p=0. 1329 20. 4 15 10 Доцетаксел (n=476) p<0. 0001 17. 3 16. 8 14. 7 10. 3 5 0 FACT-L TOI LCS Douillard et al 2007

Качество жизни и улучшение симптомов заболевания EGFR FISH+ (по данным FACT-L, TOI , LCS) p=0. 0259 p=0. 0291 p=0. 2828 % пациентов с длительным клинически занчимым улучшением 35 30 28. 8 25 22. 0 20. 3 20 15 14. 8 13. 1 10 8. 2 5 0 TOI FACT-L гефитиниб n=59 LCS доцетаксел n=61 Douillard et al 2007

Побочные эффекты(ПЭ) Побочные эффекты, связанные с терапией Гефитиниб Доцетаксел (n=729) (n=715) 527 (72. 3) 588 (82. 2) Серьезные ПЭ 28 (3. 8) 130 (18. 2) ПЭ приведшие к смерти ПЭ приведшие к прекращению лечения 6 (0. 8) 15 (2. 1) 30 (4. 1) 78 (10. 9) ПЭ 3 или 4 степень(СТС) 62 (8. 5) 291 (40. 7) n (%) Побочные эффекты Douillard et al 2007

Гематологические изменения % больных с изменением лаб. данных (ст 3/4) от начала терапии гефитиниб (n=729) доцетаксел (n=715) нейтропения 2. 2% 58. 2% анемия 1. 4% 4. 3% тромбоцитопения 1. 1% 2. 2% Douillard et al 2007

Выводы из исследования INTEREST: Гефитиниб и доцетаксел имеют аналогичные показатели клинической эффективности (объективный ответ и общая выживаемость) во II линии терапии у не выборочной популяции (включая расу, курение, гистологию и пол), но у гефитиниба имеется преимущество по показателям качества жизни и улучшению симптомов заболевания. Повышенное число генных копий (реакция FISH+) не является предиктором наилучшей клинической эффективности для гефитиниба по сравнению с доцетакселом. Douillard et al 2007

X TAX 317 доцетаксел 7. 5 мес XX INTEREST рефрактерные пациенты доцетаксел 6. 3 мес ISEL гефитиниб 5. 6 мес (90% рефрактерных пациентов) X Медиана выживаемости (мес) HANNA доцетаксел 7. 9 мес XX HANNA пеметрексед 8. 3 мес XX X Медиана выживаемости у пациентов с НМРЛ во II-III линии терапии - III фазы исследований 5 INTEREST доцетаксел 8. 0 мес INTEREST гефитиниб 7. 6 мес BR 21 эрлотиниб 6. 7 мес INTEREST рефрактерные пациенты гефитиниб 6. 2 мес Рефрактерные пациенты имели более короткую медиану выживаемости не зависимо от проводимой терапии

НМРЛ: кому следует назначать гефитиниб? Показания: Предназначен для лечения пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее леченных с помощью стандартных режимов химиотерапии, содержащих платину и доцетаксел. • Учитывая данные клинических исследований об эффективности гефитиниба, он может быть препаратом выбора во II линии терапии НМРЛ. • следует планировать лечение этим препаратом на каком -то этапе лечения у каждого больного НМРЛ. Douillard et al 2007