Современные подходы к разработке клинических испытаний Николаева Валентиновна

Современные подходы к разработке клинических испытаний Николаева Валентиновна Директор департамента доклинических исследований Государственного экспертного центра МЗ Украины

ЛС: качественное, эффективное, безопасное, доступное GMP Фармацевтическая разработка производство GLP Доклинические испытания GCP Клинические испытания (I-III фазы), биоэквивалентность РЕГИСТРАЦИЯ GDP Досье Новое показание/ способ применения Медицинское применение GPP Фармаконадзор Постмаркетинговые исследования

Разработка новых препаратов Пути открытия новых препаратов • ЛП из растительных источников • ЛП химического происхождения • ЛП из эндогенных веществ животного происхождения • Метаболиты существующих препаратов • «Случайные» открытия • Эмпирическая химия, объединенная с прикладной фармакологией • Рациональное построение молекулы

Разработка новых препаратов Разработка, доклинические исследования 1 - 3 года Клинические исследования 2 - 10 лет Фаза I Синтез Продажа препарата 20 Фаза II Исследования на животных Проверка данных 2 мес. - 7 лет Фаза IV 200 Фаза III 2000 Краткосрочные Долговременные Заявление на регистрацию Регистрация

Фазы клинического испытания 20 I: Первые КИ на здоровых добровольцах 2000 200 III: II а: Первые на пациентах IV: Оценка эффективности и безопасности • Стратегия применения ЛС • Безопасность II b: Базовые Доказывающие КИ Подтверждающие КИ

Доклинические исследования • Экспериментальная фармакология • Фармакокинетика • Фармакодинамика (характер, выраженность и продолжительность) • Токсичность ЛС (острая и хроническая, специфическая репродуктивная, мутагенная, тератогенная, канцерогенная, влияние на иммунитет, эмбриотоксичность, аллергическая) • Специфическая активность • Побочные эффекты (частота и степень тяжести) До изучения нового средства на людях, необходимо провести химические, фармацевтические исследования, испытания на животных

Информация о результатах доклинических исследований нового ЛС Фармакокинетика Фармакодинамика (характер, выраженность и продолжительность) Токсичность ЛС (острая и хроническая) Побочные эффекты (частота и степень тяжести) Клинические исследования разрешаются

I ФАЗА КИ Цель: впервые изучить новое ЛС на людях 20 -80 здоровых добровольцев, 6 месяцев - 1 год Изучение однократной дозы: переносимость, фармакокинетические параметры, фармакодинамические эффекты Изучение многократного введения дозы: курсовое введение фиксированной дозы, эскалация доз Определяют: максимально переносимую дозу, дозозависимый эффект дозу для последующего изучения Возможность дальнейшей разработки препарата

Факторы риска, которые необходимо учитывать при изучении новых ЛС: тип лекарственного средства (новизна активной субстанции, структура, биологическая активность, механизм действия); способ и скорость введения лекарственного средства; исследуемая популяция (здоровые добровольцы или пациенты); выбор первой дозы (использование подхода минимального уровня предполагаемого биологического эффекта (MABEL)); определение последующих уровней доз (включает оценку возможных фармакодинамических и побочных эффектов); четкие критерии исключения из исследования; место проведения клинических испытаний (соответствующее оборудование, квалифицированный персонал, оказание неотложной медицинской помощи, контроль за безопасностью испытуемых) Руководство по требованиям к КИ, которые проводятся впервые с участием человека для лекарственных средств с потенциально высоким риском (ЕМЕА/СНМР/28367/2007)

ЛС, содержащие моноклональные антитела Факторы риска: биотехнологическое происхождение; иммуногенность; побочные реакции.

II фаза КИ Первые контролируемые исследования с участием пациентов (200 -600 пациентов, длительность до 2 лет) • Главная цель • доказательство наличия терапевтического эффекта • подбор эффективной дозы • подбор кратности приема • Безопасность и переносимость (оценка безопасности на небольших группах пациентов с конкретным заболеванием) Фаза А - пилотное оценка безопасности на небольших группах пациентов с конкретным заболеванием Фаза Б - базовое оценка эффективности и безопасности, оптимального уровня дозирования

Ø Сравнительные КИ Характеристика КИ ІІ фазы Ø Жесткие критерии включения Ø Контроль: - плацебо - препарат аналогичного действия, - разные дозы изучаемого ЛС - стандартное лечение Ø Слепые КИ Ø Рандомизированные

III фаза КИ Оценить ЛС в условиях максимально приближенных к практическому применению (тысячи пациентов, более 3 лет) Ø Доказательство эффективности и безопасности Ø Демонстрация терапевтического преимущества ØОпределение любых взаимодействий с препаратами Ø Многоцентровые большие исследования у различных популяций больных

III ФАЗА КИ тысячи пациентов, 3 года Оценить ЛС в условиях максимально приближенных к практическому применению Сравнительные без сравнения Слепые открытые КИ Рандомизация, стратификация Длительные исследования Главная задача: подтвердить эффективность и безопасность ЛС на большом контингенте пациентов

Ø Контингент исследуемых Характеристика КИ ІІІ фазы - менее жесткие условия включения в КИ, - разные группы пациентов Ø Оцениваются - редкие побочные реакции, - безопасность при длительном применении, - взаимодействие лекарств, - оценка качества жизни, экономическая оценка методов лечения (фармакоэкономика)

IV фаза КИ Получить более подробную информацию о безопасности и эффективности препарата • После регистрации препарата • Дополнительная информация об эффективности – различные лекарственные формы – лекарственные взаимодействия / взаимодействие с пищей – новые группы пациентов (возраст, раса …) • Сравнение с другими стандартными курсами лечения • Обнаружение и определение ранее неизвестных нежелательных реакций и факторов риска • Влияние на выживаемость

IV ФАЗА КИ ü Усовершенствование применения ЛП ü Взаимодействие с пищей и другими ЛП ü Сравнение с другими стандартными схемами лечения ü Применение ЛС в других возрастных Получить более подробную информацию об эффективности и безопасности препарата группах или категориях пациентов ü Влияние на выживаемость

Технологии проведения КИ Проспективные Открытые, слепые (простое, двойное, тройное) Рандомизированные, стратифицированные Сравнительные (лечения эквивалентны, не хуже, лучше), не сравнительные (изучение исходов) Контроль: плацебо, активный контроль

Технологии проведения КИ Дизайны Исследования в одной группе Исследования в параллельных группах Перекрестная модель Другие методы: факторный, латинских квадратов, «игра на лидера» , «связанных пар» и пр.

Исследование в одной группе Скрининг Вводный период Включение в КИ Контроль исходного Лечение состояния Открытое Не сравнительное

Исследование в 2 параллельных группах Рандомизация Скрининг Включение в КИ Лечение А Лечение Рандомизация – процесс отнесения пациентов в различные группы случайным образом Лечение Б Открытое, слепое Сравнительное, не сравнительное Плацебо-контроль, активный контроль

Исследование в 3 параллельных группах Рандомизация Скрининг Лечение А Лечение Б Включение в КИ Лечение В триплечевые

Использование плацебо Рандомизация Плацебо Лечение А Лечение Б Включение в КИ Контроль исходного состояния скрининг Плацебо фармацевтический препарат, не содержащий активных ингредиентов

Использование плацебо Рандомизация Плацебо Включение в КИ Контроль исходного состояния скрининг Препарат А + Плацебо Б Препарат Б + Плацебо А Техника двойной имитации позволяет соблюсти процедуры слепого исследования, если два ЛС внешне не идентичны

Включение периода наблюдения Рандомизация Лечение Плацебо Период наблюдения Включение в КИ Контроль исходного состояния скрининг

Исследования доза - эффект Рандомизация Плацебо (доза 0 А) Плацебо Доза 1 А Включение в КИ Контроль исходного состояния скрининг Доза 2 А

Дизайн исследования – факторный ИЛС (А) используется в комбинированной терапии с ЛС (Б) Цель КИ: определить наиболее эффективную комбинацию различных доз 2 ЛС Задача КИ: оценить эффект различных комбинаций 3 доз препарата А и 3 доз препарата Б Плацебо А 1 А 2 А 3 Б 1 А 1 Б 1 А 2 Б 1 А 3 Б 2 А 1 Б 2 А 2 Б 2 А 3 Б 3 А 1 Б 3 А 2 Б 3 А 3 Различные комбинации доз препаратов А и Б – фактор распределения на группы (внешний фактор)

Стратификация – расслоение (разделение) выборки на отдельные группы рандомизация Доза 1 А стратификация без ИМ скрининг с ИМ Если фактор непосредственно связан с пациентами и формирует непересекающиеся группы (пациенты, перенесшие ИМ и без ИМ в анамнезе) Доза 1 Б Доза 2 А Доза 2 Б

Перекрестный дизайн Рандомизация А А Б Б Отмывочный период Для учета вариабельности ответа на ЛС внутри популяции пациентов

Референтный препарат Инновационный препарат (на основе полного досье: данные химического, биологического, фармацевтического, фармакологического, токсикологического и клинического изучения) Если получить инновационный препарат не представляется возможным, можно использовать препарат, лидирующий на рынке по объемам продаж, при условии его установленной эффективности, безопасности и качества В случае, когда вышеперечисленное невозможно, национальный регуляторный орган может определить препарат, находящийся на рынке другой страны при условии его установленной эффективности, безопасности и качества, и/или который выбран регуляторным органом другого государства

Этапы исследования Включение пациента в исследование Скрининг - Подготовительный (вводный) период - Оценка исходного состояния Отмывочный период Период лечения Период последующего наблюдения Дизайн исследования зависит от фазы клинической разработки ЛП и задач, стоящих перед конкретным испытанием

Технологии проведения КИ Многоцентровые клинические испытания - клиническое испытание, проводимое по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре и, следовательно, более чем одним исследователем GCP

Организация МКИ: Спонсор – CRO – Исследователь – Центральная лаборатория

Контроль за безопасностью ЛС проводиться в течение всего “жизненного цикла” l Процесс разработки может быть длительным и не всегда заканчивается после регистрации ЛС l Зарегистрированное ЛС может опять изучаться в КИ и тогда РSUR и периодический отчет по безопасности при КИ могут разрабатываться одновременно l Выявленные проблемы безопасности зарегистрированного ЛС требуют повторной оценки данных КИ, а порой и новых доклинических испытаний

Дорогу осилит идущий