Современные подходы к рациональному выбору антибактериального препарата при ОРЗ у детей Игишева Л. Н. , профессор кафедры госпитальной педиатрия Кем. ГМА, д. м. н.
ОРЗ –группа разнородных по этиологии и локализации поражения инфекционновоспалительных заболеваний с преимущественным поражением органов дыхания, имеющие похожие механизмы развития и много общих клинических проявлений • ринит, ринофарингит, фарингит тонзиллит, риносинусит и синусит, отит, эпиглотит • Ларингит • трахеит, бронхит и пневмония
Основные группы возбудителей ОРЗ у детей* Группы возбудителей Возбудители Респираторные вирусы Грипп (А, В), парагрипп, аденовирусы, РСВ, риновирусы, коронавирусы Внутри- и внеклеточные возбудители Clamydia pneumonie, Ch. trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, Pneumocystis spp. Герпес-вирусы Герпес 1 -го, 2 -го типа, Эпштейна–Барр-вирус (ВЭБ) — 4 -го типа, цитомегаловирус (ЦМВ) – 5 -го типа, герпес 6 -го типа Представители эндогенной микрофлоры Стафилококки, стрептококки, энтерококки и др. Бактериальные возбудители ЛОРорганов и респираторного тракта Пневмококк, гемофильная палочка, моракселла, золотистый стафилококк, кишечная палочка, клебсиелла Другие возбудители Легионеллы, бокавирусы, метапневмовирусы *Савенкова М. С. , 2011
Из 100 детей с ОРЗ пневмонией болеет 1 -2 ребенка, бактериальными болезнями ВДП – еще 3 -5 детей
Основные вопросы антибактериальной терапии Вопрос Что необходимо для ответа Нужна ли - поставить точный диагноз антибактериальная - предположить этиологию заболевания терапия? Какой препарат выбрать? - знать чувствительность возбудителей - владеть информацией о препаратах (эффективность, безопасность, фармакокинетика, фармакоэкономика, форма выпуска) Как применять препарат? - оценить тяжесть заболевания - учитывать необходимость эрадикации
• • • ЗАБОЛЕВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ СИТУАЦИИ ПРИ КОТОРЫХ ПОКАЗАНА АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Средний отит Риносинусит при сохранении симптомов > 10 – 14 дней, наличии боли и отека в смежной области лица Тонзиллит, ангина, лимфаденит Пневмония Атипичный бронхит/пневмония (хламидии или микоплазма) При отсутствии видимого бактериального очага и наличии одного или нескольких признаков (до выяснения диагноза) : - температура выше 38°С более 3 дней; - одышка в отсутствие бронхиальной обструкции: у детей до 2 мес - более 60 дыханий в мин у детей 3 -12 мес - более 50 дыханий в мин у детей 1 -3 лет - более 40 дыханий в мин - втяжения уступчивых мест грудной клетки или кряхтящее дыхание в отсутствие бронхиальной обструкции; - выраженный токсикоз; - лейкоцитоз > 12 000 в 1 мкл, >5% п/я форм, СОЭ >20 мм/час
Доказанный случай бактериальной инфекции • Клинические и лабораторные признаки бактериального процесса - гематологические изменения - рентгенологические данные • Выявление патогенной микрофлоры в мокроте, в концентрации превышающей 105 микробных тел в 1 мкл субстрата.
ФОРМУЛЯР АНТИБИОТИКОВ В ПРАКТИКЕ педиатра • Аминопенициллины: - Амоксициллин ( Флемоксин Солютаб) - Амоксицилин/клавуланат, Амоксициллин/сульбактам (Амоксиклав, Флемоклав Солютаб, Трифамокс ) (с бета-лактомазной активностью или “защищенные”) • Пенициллины: - Феноксиметил-бензатин-пенициллин (оспен), • Цефалоспорины I – III поколений: - Цефалексин, Цефуроксим аксетил, Цефаклор, Цефиксим, Цефтибутен • Макролиды: - Азитромицин (сумамед), Джозамицин (вильпрофен Солютаб), Каритромицин (Клацид) Тетрациклины: - Доксициклин (юнидокс солютаб)
ПУТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ, СВЯЗАННОЙ С ПРОДУКЦИЕЙ -ЛАКТАМАЗ Ø Использование препаратов, устойчивых к ферментативному гидролизу Ø Комбинации с ингибиторами - лактамаз
ИНГИБИТОРЫ -ЛАКТАМАЗ Ø Сульбактам (унасин, сультасин, трифамокс) Ø Клавулановая кислота (амоксиклав, флемоклав)
Что делает клавулановая кислота? n n КК – суицидальный ингибитор беталактамаз Ингибирует беталактамазы стафилококков Ингибирует БЛ грамотрицательных микроорганизмов Ингибирует БЛ анаэробов
СРАВНИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ПЕНИЦИЛЛИНОВ Бензилпенициллин Амоксициллин/ клавуланат S. pneumoniae +++ +++ S. pyogenes +++ +++ Enterococci + ++ ++ N. gonorhoeae + + ++ N. meningitidis +++ ++ ++ H. influenzae - ++ +++ M. catarrhalis - - +++ Микроорганизм S. aureus + 1/2 Справочник по антимикробной терапии. Под ред. Л. С. Страчунского. - Смоленск, МАКМАХ 2006 г.
Эмпирическая противомикробная терапия • Возраст пациента • Локализация и характер очага инфекции • Возникновение (амбулаторная, госпитальная) • Аллергологический и антибактериальный анамнез «Факторы возбудителя» • Потенциальный возбудитель болезни • Местная эпидемиологическая ситуация
Основные симптомы и жалобы пациента тонзилофарингита • Увеличение и гиперимия миндалин • разлитая гиперемия и инфильтрация • мягкого неба и дужек • Нагноившиеся фоликулы миндалин • Повышение температуры
Осложнения БГСА-тонзиллита Гнойные: • Перитонзилларный абсцесс • Мастоидит • Менингит • Сепсис • Некротизирующий фасциит • Миозит Негнойные • Острая ревматическая лихорадка • Острый гломерулонефрит
Тонзиллофарингит Препарат выбора – пенициллин (в/м), • оспен • амоксицилин (флемоксин Солютаб) • Неэффективность терапии в 20% случаев Brook I. , 2001; Pichichero ME. , 1995
Макролид азитромицин альт. препарат для лечения стрептококкового тонзиллофарингита G Рецидивы тонзиллита после лечения аминопенициллинами встречаются в 10 -12% случаев в течение года (1) G Основные ричины рецидивирования: 1) образование бета-гемолитическим стрептококком группы А биопленок в криптах миндалин, (2) 2) внутриклеточная локализация бета-гемолитического стрептококка группы А (БГСА) (2) 1. . Consensus statement on antimicrobial treatment of pharyngo-tonsillitis. Rev Esp Quimioter. 2003 Mar; 16(1): 74 -88. ) pharyngo-tonsillitis. Quimioter. 2. (Podbielski A. et al. Int J Med Microbiol. 2003 Jun; 293(2 -3): 179 -90; Chole R. A. , Faddis B. T. 2. (Podbielski A. Microbiol. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003 Jun; 129(6): 634 -6. ) Surg.
Азитромицин разрушает биопленку и уничтожает возбудителей внутри клетки биопленка клетки, пораженные инфекцией
ЭВОЛЮЦИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ МАКРОЛИДОВ 2000 -е ГОДЫ НЕАНТИБИОТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ И РЯДА ГРАМ(-) ВОЗБУДИТЕЛЕЙ 1952 ГОД АКТИВНОСТЬ ПРОТИВ ГРАМ(+) КОККОВ
Макролид – доставка к месту инфекции А А А А Абсорбция фагоцитами Миграция нейтрофилов к месту инфекции А А Высвобождение из фагоцитов в месте инфекции
Тактика антибактериальной терапии при стрептококковом тонзиллофарингите у детей Феноксиметилпенициллин 125 -250 мг 2 раза – 10 дней Амоксициллин 125 -250 мг 3 раза – 10 дней Бензатин бензилпенициллин 600000 -1200000 ед – 1 раз Альтернативные схемы Препарат Режим Показания Амоксициллин/клавул. к-та 10 дней Неэффективность Цефадроксил, цефалексин 10 дней пенициллинов, рецидивирующий Линкозамиды 10 дней тонзиллит Азитромицин (Сумамед®) 5 дней Аллергия на β-лактамы 10 дней Макролиды По данным исследования Пе. ГАС-III, резистентность БГСА к эритромицину в 2006 -2009 гг. составила 3%
Острый средний отит – возбудители Возбудители: H. influenzae (37. 8%), S. pneumoniae (30%), S. pyogenes (5. 6%), S. aureus (3. 3%), M. catarrhalis (1. 1%).
Алгоритм эмпирической антибактериальной терапии острого среднего отита у детей Характер заболевания Первый эпизод Ранее антибиотики не назначались (пневмококк, стрептококк, гемофилус) Стартовый препарат Внутрь: Амоксициллин (Флемоксин Солютаб) Оспен При аллергии на β-лактамы: Макролиды (азитромицин, кларитромицин, джозамицин) Повторный эпизод в пределах месяца после антибиотиков Внутрь: амоксиклав Флемоклав Солютаб ЦС II поколения Замена при неэффективности Внутрь: Амоксицилин/клавул Флемоклав Солютаб ЦС II поколения При аллергии на β-лактамы: Макролиды (азитромицин, кларитромицин, джозамицин) Внутрь: ЦС III поколения Цефиксим (супракс) Оценка эффективности: снижение Т 0 через 24 -36 часов, прекращение болей и гноетечения Длительность лечения: 7 - 10 дней с контрольной отоскопией в 10 и 30 дней.
НЕЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ (У/Р + Р, %) H. influenzae В РОССИИ (ИССЛЕДОВАНИЕ Пе. ГАС-II, 2004 -05 гг. ) % N = 258 30 20%-ный порог для эмпирической АБТ 11 5 5 5 4 2 0 0 н н в л ин цин ны ци ла ко ици ц и а ик и ни мп са ми ми ци ор с кс к ц е а о о к п а ло мо ло тр тр мпи ос тр мф иф мо и и ф ф а ри ал А Те ра Р Аз ар -т ово ро о К п еф Кл Ко Ле Хл Ц Ци о аз кс л ин ц н и лл н ли к Данные НИИАХ СГМА, 2006 г.
Алгоритм эмпирической антибактериальной терапии острого синусита у детей Характер заболевания Стартовый препарат Первый эпизод Ранее антибиотики не назначались Внутрь: Флемоксин Солютаб (пневмококк, гемофилус) Макролиды (азитромицин, кларитромицин, джозамицин)или Юнидокс Солютаб При аллергии на β-лактамы: (дети старше 8 лет) Повторный эпизод в течение месяца после антибиотиков Внутрь: Флемоклав Солютаб ЦС II поколения Замена при неэффективности Внутрь: Флемоклав Солютаб ЦС II поколения При аллергии на β-лактамы: Макролиды (азитромицин, кларитромицин, джозамицин) Внутрь: ЦС III поколения Оценка эффективности: исчезновение боли, уменьшение отека, снижение Т 0 через 48 часов, восстановление носового дыхания на 5 - 7 день терапии Длительность лечения: 10 дней
ЭТИОЛОГИЯ ОСТРЫХ БРОНХИТОВ Вирусы • Респираторно-синцитиальные • Парагриппа 1 и 3 типа • Аденовирусы Атипичные возбудетели • Хламидии • Микоплазмы Вирусно-бактериальные ассоциации Отношение к бактериальной флоре противоречиво, поскольку оценить этиологическую роль бактерий трудно, т. к. они являются условно патогенными компонентами нормальной микрофлоры дыхательных путей
МЕХАНИЗМЫ МУКОРЕГУЛЯТОРНОГО ЭФФЕКТА МАКРОЛИДА Продукция цитокинов IL-8 транскрипция гена IL-8 Трансляция гена NF-к. B ↑ m. RNA TNF-α IL-8 Сумамед модулирует выработку муцина путем ингибирования активации NF-k. B* , TNF-a 1 2 3 Прямой Ингибирование Антибактериальный транскрипции трансляции эффект Uriarte S et al. J Infect Dis. 2002; 185: 1631 -1636 *Ядерный ф-р транскрипции 27
СУММАРНЫЕ ЭФФЕКТЫ макролида ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Антибактериальные эрадикация респираторной инфекции Неантибактериальные Противовоспалительные хемотаксиса нейтрофилов продукции цитокинов продукции активных форм кислорода экспрессии адгезивных молекул микроорганизмами секреции слизи бокаловидными клетками Острого и хронического воспаления дыхательных путей Гиперсекреции в дыхательных путях Мукорегуляторные 28
Пневмония (J 13 - J 18). • ПНЕВМОНИЯ - острое инфекционное заболевание легких, преимущественно бактериальной этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов с внутриальвеолярной экссудацией • Критерии диагностики: • Клинические: повышение температуры тела, кашель, физикальные изменения в легких, дыхательная недостаточность. • Рентгенологические: инфильтративные изменения в лёгких. • Лабораторные: наличие островоспалительных изменений в гемограмме.
Время начала терапии и летальность Клинический дебют заболевания Летальность в ближайшие 30 дней Введение первой дозы антибиотика 0 8 часов n=65000 Mechan T. B. , 1997
Антибиотики выбора в лечении внебольничной пневмонии у детей (Российские рекомендации) Пневмония Основные возбудители Препараты выбора Альтернативные препараты 1 -6 мес Escherichia coli Klebsiela pneumoniae Proteus Enterobacteriacea Staphilococcus aureus «Защищенные» полусинтетически е пенициллины Цефалоспорины II-III поколения или цефалоспорины IIIII поколения +аминогликозиды 6 мес – 5 лет Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Амоксициллин или «защищенные» полусинтетически е пенициллины (оральные формы) Цефалоспорины II-III поколения или (и) макролиды карбапенем Старше 5 лет Streptococcus pneumoniae Mycoplasma pneumonia Haemophilus influenzae Амоксициллин или Цефалоспорины II-III макролиды или поколения «защищенные» полусинтетически е пенициллины (оральные формы) Краткий справочник по антимикробной терапии под редакцией Р. С. Козлова, 2010, научно-практическая программа
Антибиотики выбора в лечении внебольничной пневмонии у детей (научно-практическая программа 2011) Пневмония Основные возбудители Препараты выбора Альтернативные препараты 1 -3 мес Вирусы Enterobacteriacea (Escherichia coli и др. ) Staphilococcus aureus Cl. trachomatis Амоксициллин/клавуланат Ампициллин+/- макролид Цефалоспорины II-III поколения или цефалоспорины II-III поколения +аминогликозиды 3 мес – 5 лет Вирусы Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Внутрь амоксициллин Амоксициллин/клавуланат Макролид Цефалоспорины II-III поколения или макролиды Старше 5 лет S. pneumoniae Mycoplasma pneumonia Cl. pneumoniae Внутрь Амоксициллин/клавуланат Цефуроксим +/- макролид Парэнтерально Цефалоспорины II-IV, карбопенем, линкозамид макролиды Пневмония, осложненная плевритом и деструкцией Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Enterobacteriacea Парэнтерально: Амоксициллин/клавуланат Амоксициллин /сульбактам Парэнтерально Цефалоспорины II-IV, Цефазолин+АГ линкозамид+АГ, карбопенем
НЕЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ (У/Р+Р, %) S. pneumoniae, ВЫДЕЛЕННЫХ В РФ (Пе. ГАС-III, 2006 -09 гг. ) % 39 N = 715 25 20%-ный порог для эмпирической АБТ 13 11 7 7 6 5 4 5 1 0, 4 0 / н н н он лин ол лин те ин ин т н ин ци цин ици с л з ци ц и л а у к л а а к и и м ом иц ами риа ци ил ан кс ци тиб цил ом кс а м ц м о т ек итр мо тра еф ни си кси вул фл ро за инд тр д р и ф ок т о и а р и Ц Пе зи Те Це м Э -т М ар мо кл ево Дж Кл А А А Ко Кл Л Козлов Р. С. , с соавт. КМАХ 2010; 12(4): 329 -40
Результаты определения чувствительности S. pneumoniae, Россия (n=715). Антибиотик Ч, % У/Р, % Р, % МПК 50, мг/л МПК 90, мг/л Диапазон МПК, мг/л Джозамицин 96, 0 1, 5 2, 5 0, 125 0, 03 -128 Эритромицин 95, 4 1, 0 3, 6 0, 03 -128 Мидекамицина ацетат 94, 0 1, 5 4, 5 0, 125 0, 06 -256 Спирамицин 93, 7 1, 0 5, 3 0, 125 0, 06 -256 Кларитромицин 92, 7 1, 6 5, 7 0, 03 -128 Азитромицин 92, 7 0, 9 6, 4 0, 03 0, 06 0, 03 -128 Пе. ГАС-III, Смоленск, 2010
Рекомендованные режимы применения СУМАМЕДА Ø о. средний отит у детей рекомендованы три режима применения препарата: 10 мг/кг в сутки в течение 3 дней 10 мг/кг в первый день и по 5 мг/кг в течение 4 -х последующих дней 30 мг/кг однократно Ø Ø Ø о. бактериальном синусит исследовано и рекомендовано применение азитромицина в дозе 10 мг/кг в сутки в течение 3 дней o. стрептококковый тонзиллофарингит 12 мг/кг в сутки в течение 5 дней При внебольничной пневмонии рекомендовано назначение азитромицина в дозе 10 мг/кг в течение 3 дней или 10 мг/кг в первый день и по 5 мг/кг в течение 4 -х последующих дней
Антибиотики выбора в лечении внебольничной пневмонии у детей (научно-практическая программа 2011) Пневмония Основные возбудители Препараты выбора Альтернативные препараты 1 -3 мес Вирусы Enterobacteriacea (Escherichia coli и др. ) Staphilococcus aureus Cl. trachomatis Амоксициллин/клавуланат Ампициллин+/- макролид Цефалоспорины II-III поколения или цефалоспорины II-III поколения +аминогликозиды 3 мес – 5 лет Вирусы Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Внутрь амоксициллин Амоксициллин/клавуланат Макролид Цефалоспорины II-III поколения или макролиды Старше 5 лет S. pneumoniae Mycoplasma pneumonia Cl. pneumoniae Внутрь Амоксициллин/клавуланат Цефуроксим +/- макролид Парэнтерально Цефалоспорины II-IV, карбопенем, линкозамид макролиды Пневмония, осложненная плевритом и деструкцией Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Enterobacteriacea Парэнтерально: Амоксициллин/клавуланат Амоксициллин /сульбактам Парэнтерально Цефалоспорины II-IV, Цефазолин+АГ линкозамид+АГ, карбопенем
Группа карбапенемов Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, которое обусловлено нарушением образования клеточной стенки Используются как препараты резерва, но при угрожающих жизни состояниях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.
КАРБОПЕНЕМЫ • 1 поколение Эртапенем (не оказывает действие на неферментирующие (синегнойн, ацинетобактер – тяжелые внебольничные инфекции) • 2 поколение Имипенем/циластатин (тиенам) Меронем Дорипенем
Основные характеристики препаратов группы карбапенемов 2 поколения Имипенем 2 (Тиенам) Нейротоксичен. Не применяется при менингите. Меропенем 2 (Меронем) Отличия от Имипенема: - менее активен в отношении стафилококков и стрептококков; - не обладает просудорожной активностью; - реже вызывает тошноту и рвоту; - можно вводить болюсно в течение 5 мин. . -Самая высокая активность к грам (-) флоре, не обладает просудорожной активностью Дорипенем 2
Группа гликопептидов К гликопептидам относятся природные антибиотики – ванкомицин
Механизм действия гликопептидов ДНК гираза/топоизомераза Хинолоны Синтез клеточной стенки Ванкомицин Пенициллины Цефалоспорины Карбапинемы Фосфомицин Клеточная мембрана ванкомицин ДНК ТГФК ДГФК Клеточная стенка Рибосома Метаболизм фолиевой кислоты Ингибиторы 50 S субъединицы Линезолид Нитрофурантоин Сульфаниламиды ПАБК Ингибиторы 30 S субъединицы Тетрациклин Доксициклин Аминогликоциды Нитрофурантоин
Основное клиническое значение Нозокомиальные инфекции, вызванные грамположительными микроорганизмами. Инфекции, вызванные MRSA, энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам.
Эмпирическая АБТ в стационаре начало – 2 ч стационар начало – 1 час ОРИТ предпочтение – ступенчатая терапия Место лечения больных (тяжесть) АБП выбора Соматическое отделение ИЗП+макролид (в/в*) или Дети с сопутствующими заболеваниями ЦС- 2 + макролид (в/в) Или принимавшие последние 3 мес АБП Отделение интенсивной терапии ИЗП или ЦС -3 + макролид(в/в) или ИЗЦС-3 + макролид
ЧРЕЗМЕРНЫЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ОТВЕТ Пример: внебольничная пневмония Альвеолярный макрофаг Нейтрофил Избыточный воспалительный ответ Выброс Бак. Антигенов Образование провосп. цитокинов Диапедез и активация нейтрофилов 44 Ramirez J. Community-Acquired Pneumonia. Lippincott Williams & Wilkins, 2003
МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЭФФЕКТА макролида Альвеолярный макрофаг макролид Уменьшает продукцию IL-8, киназы, IL 6, IL-1 И ДР. Capillary Выброс Бак. Антигенов Capillary Образование провосп. цитокинов Диапедез Red Blood нейтрофилов Cell Ramirez J. Community-Acquired Pneumonia. Lippincott Williams & Wilkins, 2003 45
Закономерности • У больных с тяжелой пневмонией комбинированная АБТ дает лучший результат • Ступенчатая терапия сопровождается сокращением длительности пребывания, снижением стоимости лечения • Индикаторы качества медицинской помощи -
Критерии эффективности антибиотикотерапии • • • Клинические: динамика симтомов заболевания (лихорадки, интоксикации, физикальная выраженность признаков поражения легких) Параклинические: динамика лабораторноинструментальных показателей активности воспалительного процесса (клинический анализ крови, С-реактивный белок) При благопрятном течении нет необходимости проводить рентгенологический контроль
Успех лечения ОРЗ обеспечивается • Рационально выбранной • Оптимально назначенной ТЕРАПИЕЙ
Скачать презентацию Современные подходы к рациональному выбору антибактериального препарата при
Антибиотики ОРЗКаф.ppt