Современные аспекты применения статинов новые цели С-реактивный

Современные аспекты применения статинов: новые цели

С-реактивный белок и риск сердечно-сосудистых осложнений Несколько крупных проспективных эпидемиологических исследований показали, что повышенный уровень вч. СРБ является независимым предиктором n Первого сердечно-сосудистого эпизода n Риска инфаркта миокарда при длительном наблюдении n Повторного сосудистого эпизода n Ишемического инсульта n Внезапной смерти n Смерти от любых причин 2009 г

Статины и уровень СРБ n n Статины снижают СРБ в среднем на 15 -50% Интенсивная терапия статинами ассоциируется с более выраженным снижением Снижение СРБ не зависит от снижения ЛНП PROVE IT-TIMI 22 n Достижение уровня вч. СРБ <2 мг/л так же важно, как достижение уровня ЛНП l <1, 8 ммоль/л n Наилучший прогноз у тех, кто достиг обеих целей 2009 г

Уровень СРБ у внезапно умерших больных % С-РБ > 3 мг/л Стабильная Контроль бляшка Разрыв Эрозия Allen P. Burke, Russell P. Tracy, Frank Kolodgie, Gray T. Malcom, Arthur Zieske, Robert Kutys, Joseph Pestaner, John Smialek, and Renu Virmani; Elevated C-Reactive Protein Values and Atherosclerosis in Sudden Coronary Death: Association With Different Pathologies Circulation 2002 105: 2019 - 2023 2009 г

Более активная терапия статинами приводит к большему снижению С-РБ PROVE-IT 80 мг аторвастатина против 40 мг правастатина 2009 г

JUPITER Дизайн исследования Без ИБС в анамнезе мужчины ≥ 50 лет женщины ≥ 60 лет период: ХС ЛПНП <130 мг/дл Розувастатин 20 мг (n=8901) Вводный плацебо (3, 4 ммоль/л) Плацебо (n=8901) СРБ ≥ 2, 0 мг/л Визит: Неделя: 1 – 6 2 – 4 Вводный период/ скрининг 3 0 Рандомизация 4 13 Липиды CРБ Переносимость Каждые 6 мес. Липиды CРБ Переносимость Итог Липиды СРБ Переносимость Hb. A 1 C Средний период наблюдения- 1, 9 лет ИБС – ишемическая болезнь сердца; ХС ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности; СРБ - C-реактивный белок; Hb. A 1 c – гликозилированный гемоглобин Ridker P et al. N Eng J Med 2008; 359: 2195 -2207 2009 г

JUPITER Динамика липидов и СРБ Изменение от исходного (%) 10 ХС-ЛПНП ХС-ЛПВП ТГ Вч CРБ 4% 0 p<0. 001* -10 17% -20 p<0. 001 -30 37% -40 -50 p<0. 001 50% p<0. 001 -60 Ridker P et al. N Eng J Med 2008; 359: 2195 -2207 2009 г

JUPITER: Время до сердечно-сосудистой смерти, нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии или реваскуляризации 0. 06 Соотношение рисков 0. 56 (95% CI 0. 46 -0. 69) P<0. 00001 - 44% 0. 04 Розувастатин 20 мг 0. 00 0. 02 Кумулятивная частота 0. 08 Плацебо 0 1 2 3 Количество пациентов с риском осложнений Годы наблюдения Розувастатин Плацебо 8, 901 8, 631 8, 621 8, 412 8, 353 *Extrapolated figure based on Altman and Andersen method 6, 540 6, 508 3, 893 3, 872 1, 958 1, 963 1, 353 1, 333 4 983 955 544 534 157 174 2009 г

JUPITER Плацебо - 20% Розувастатин 20 мг 0. 02 0. 03 0. 04 0. 05 Соотношение рисков 0. 80 (95% доверительный интервал 0. 67 -0. 97) p=0. 02 0. 00 0. 01 Кумулятивная частота 0. 06 Общая смертность 0 1 2 3 4 Годы наблюдения Количество пациентов с риском осложнений Розувастатин 8, 901 Плацебо 8, 901 8, 847 8, 852 8, 787 8, 775 6, 999 6, 987 Ridker P et al. N Eng J Med 2008; 359: 2195 -2207 4, 312 4, 319 2, 268 2, 295 1, 602 1, 614 1, 192 1, 196 683 684 227 246 2009 г

JUPITER Число леченных больных для предотвращения одного события за 5 лет Событие Все Муж Жен Первичная кт 25 22 36 Первичная кт+смертность 22 19 33 ИМ, Инсульт, АКШ/ЧБА, Смерть 23 19 35 ИМ, Инсульт, Смерть 31 25 59 Для сравнения: Статины для ГЛП Диуретики Бета-блокаторы Аспирин муж Аспирин жен 5 -лет 5 -лет NNT NNT NNT 40 -60 80 -100 120 -160 220 -270 280 -330 2009 г

Количество больных среднего возраста, которых необходимо лечить 5 лет для предотвращения 1 сердечно-сосудистого эпизода при первичной профилактике JU R ITE P SC O W S OP A C AF ки PS /T PS A ex. C H TN и рет д иу N HT – а бет ок -бл ы тор а ен уж п Ас и н-м ри ир п Ас -ж ин 2009 г

JUPITER 0. 06 Placebo ОШ 1. 0 (referent) 0. 04 ЛНП > 1, 8 ммоль/л и/или вч. СРБ > 2 mg/L ОШ 0. 64 (0. 49 -0. 84) 0. 02 Cumulative Incidence 0. 08 Двойная цель: ЛНП<70 mg/d. L, вч. СРБ<2 mg/L ЛНП < 1, 8 ммоль/л 0. 00 и 1 0 Number at Risk Rosuvastatin Placebo 7, 716 7, 832 7, 699 7, 806 7, 678 7, 777 2 6, 040 6, 114 3, 608 3, 656 3 Наблюдение 1, 812 1, 863 1, 254 1, 263 4 913 905 508 507 вч. СРБ < 2 mg/L ОШ 0. 35 (0. 23 -0. 54) Годы 145 168 P < 0. 0001 2009 г

CARE, AFCAPS, PROVE IT, A to Z, REVERSAL, JUPITER ЛНП- независимый фактор риска СС эпизодов Статины снижают ЛНП Достижение целевого уровня ЛНП (<1, 8 ммоль/л) улучшает прогноз (“чем меньше тем лучше”) СРБ - независимый фактор риска СС эпизодов Статины снижают СРБ Достижение целевого уровня СРБ улучшает прогноз (“чем меньше тем лучше”) Двойная цель : ЛНП < 1, 8 ммоль/л вч. СРБ < 2 мг/л 2009 г

Статины: потенциальное антитромботическое действие n n n Ингибируют агрегацию тромбоцитов Снижают экспрессию тканевого фактора Уменьшают уровень ингибитора активатора плазминогена 1 -го типа и увеличивают экспрессию тканевого активатора плазминогена 2009 г

Возможные клинические последствия антитромботического действия статинов n n n Потенцирование действия антитромбоцитарных лекарств при ОКС (исследование PRISM) Увеличение частоты геморрагических инсультов на фоне 80 мг аторвастатина (исследование SPARCL) Снижение частоты тромбоэмболических осложнений (ретроспективные исследования) 2009 г

JUPITER инсульты Инсульт Ишемический Геморрагический Частота всех геморрагий Розувастатин (n=8901) 33 6 Плацебо р (n=8901) 64 9 0, 002 0, 44 258 275 0, 45 2009 г

JUPITER Частота ТЭО эпизод Все ТЕО Неспровоцированные ТЭО Спровоцированные ТЭО ТЭЛА Тромбоз глубоких вен розувастатин плацебо ОШ 95%CI P 34 60 0. 57 0. 37 -0. 86 0. 007 19 31 0. 61 0. 35 -1. 09 0. 09 15 29 0. 52 0. 28 -0. 96 0. 03 17 22 0. 77 0. 41 -1. 45 0. 42 17 38 0. 45 0. 25 -0. 79 0. 004 Glynn et al NEJM 2009 г

0. 015 0. 020 ОШ 0. 57, 95% CI 0. 37 -0. 86 P= 0. 007 Плацебо 60 / 8901 0. 010 - 43 % 0. 005 0. 000 Cumulative Incidence 0. 025 JUPITER: Розувастатин предотвращает венозные тромбоэмболии Розувастатин 34 / 8901 1 1 0 4 1 Наблюдение 2 2 3 3 Годы 4 4 Number at Risk 8, 901 8, 648 8, 652 8, 447 8, 417 6, 575 6, 574 Glynn et al NEJM 2009 3, 927 3, 943 1, 986 2, 012 1, 376 1, 381 1, 003 993 548 556 161 182 2009 г

JUPITER Спровоцированные и неспровоцированные ТЭО 0. 000 0 Розувастатин 1 2 3 4 Годы Cumulative Incidence 0. 010 0. 015 0. 020 HR 0. 52, 95% CI 0. 28 -0. 96 P= 0. 03 Плацебо 0. 005 Плацебо Спровоцированные ТЭО 0. 000 HR 0. 61, 95% CI 0. 35 -1. 09 P= 0. 09 0. 005 Cumulative Incidence 0. 010 0. 015 0. 020 Неспровоцированные ТЭО Розувастатин 0 1 2 3 4 Годы 2009 г

JUPITER ТЭО + первичная конечная точка + общая смертность Плацебо 483 / 8901 На 163 меньше 0. 06 0. 08 0. 10 Число леченных больных для Предотвращения 1 эпизода (NNT 5) = 18 0. 04 Розувастатин 320 / 8901 0. 00 0. 02 Cumulative Incidence 0. 12 0. 14 HR 0. 66, 95% CI 0. 57 -0. 76 P < 0. 00001 0 1 2 4 Годы Follow-up (years) Number at Risk Rosuvastatin 8, 901 Placebo 8, 901 3 8, 624 8, 612 8, 400 8, 338 6, 525 6, 486 3, 880 3, 854 1, 951 1, 949 1, 348 1, 320 979 945 536 525 157 170 2009 г

JUPITER Тромбоэмболические осложнения Заключение Серьезные тромбоэмболические осложнения в группе лиц с увеличенным уровнем С-РБ встречаются также часто как инфаркт миокарда или инсульт Применение розувастатина привело к снижению риска ТЭО на 43% без сопутствующего увеличения числа кровотечений Преимущества розувастатина в отношении предотвращения ТЭО сопоставимы с преимуществами по предотвращению артериальных сосудистых эпизодов Суммарная эффективность статинов, таким образом, существенно больше, чем это предполагалось ранее 2009 г

JUPITER Данные переносимости и безопасности Плацебо Розувастатин [n=8901] p [n=8901] Нежелательные явления, (%) Всего серьезных нежелательных явлений Мышечная слабость, скованность, боль Миопатия Рабдомиолиз Вновь диагносцированный рак Смерть от рака Нарушения со стороны 15. 5 15. 4 0. 1 0. 0 3. 5 0. 7 19. 2 15. 2 16. 0 0. 1 <0. 1* 3. 4 0. 4 19. 7 0. 60 0. 34 0. 82 ---0. 51 0. 02 0. 43 5. 4 3. 1 2. 1 6. 0 2. 9 2. 4 0. 08 0. 45 0. 13 Диабет по сообщениям от врачей 2. 4 3. 0 0. 01 Геморрагический инсульт 0. 1 0. 44 желудочно-кишечного тракта Нарушения со стороны почек Кровотечения Нарушения со стороны печени Прочие явления, (%) *После завершения исследования ; Ridker P et al. N Eng J Med 2008; 359: 2195 -2207 2009 г

Статины и развитие диабета HR (95% CI) WOSCOPS Правастатин 0. 70 (0. 50– 0. 98) PROSPER Правастин 1. 34 (1. 06– 1. 68) HPS Симвастатин 1. 20 (0. 98– 1. 35) ASCOT-LLA Аторвастатин 1. 20 (0. 91– 1. 44) PROVE-IT Аторвастаин 1. 11 (0. 67– 1. 83) VS Правастатин JUPITER Розувастатин 1. 25 (1. 05– 1. 54) 0. 25 0. 5 Statin Better 1. 0 2 4 Statin Worse Ridker et al NEJM 2008 2009 г

JUPITER Первичная конечная точка в зависимости от исходного уровня глюкозы крови Увеличенный уровень глюкозы Нормальный уровень глюкозы HR 0. 51, 95% CI 0. 40 -0. 67 P < 0. 0001 Плацебо 0. 06 0. 08 Плацебо 0. 04 0. 02 0. 00 Cumulative Incidence 0. 10 HR 0. 69, 95% CI 0. 49 -0. 98 P= 0. 04 0 Розувастатин 1 2 3 4 Годы 0 1 2 3 4 Годы 2009 г

Два целевых уровня при лечении статинами (2009) Достижение уровня ЛНП менее 1, 8 ммоль/л Достижение уровня вч СРБ менее 2 мг/л

Две цели лечения статинами Предотвращение артериальных эпизодов – инфаркта миокарда и инсульта n Предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений n 2009 г