Современные аспекты диагностики и лечения хронических заболеваний печени Профессор, д. м. н. Яковенко Э. П. Российский государственный медицинский университет Москва
Строение синусоида
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХГ (СИНДРОМЫ) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. АСТЕНО-ВЕГЕТАТИВНЫЙ ДИСПЕПСИЧЕСКИЙ БОЛЕВОЙ ГЕПАТОМЕГАЛИЯ СПЛЕНОМЕГАМИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ЖЕЛТУХА, КОЖНЫЙ ЗУД ПЕЧЕНОЧНЫЕ ЗНАКИ КОНТРАКТУРА ДЮПИНТРЕНА ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ ОТЕЧНО-АСЦИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ ЭНДОКРИННЫЕ РАССТРОЙСТВА СИСТЕМНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ (ЛИХОРАДКА, ВАСПУЛИТЫ, СИНОВНИТЫ, ПОРАЖЕНИЯ ЩИТОВИДНОЙ, СЛЮННЫХ ЖЕЛЕЗ И ПАНКРЕАС)
Клиническая трактовка лабораторных показателей при заболеваниях печени Лабораторные показатели Билирубин общий с преобладанием неконъюгированного Уровень в крови Повышен Клиническая интерпретация 1) 2) 3) Гемолиз эритроцитов (+повышение ретикулоцитов, ЛДГ) Синдром Жильбера Печеночно – клеточная дисфункция (конкурентная неконъюгированная гипербилирубинемия Билирубин общий, с преобладанием конъюгированного Повышен 1) Некрозы гепатоцитов (+ повышение уровня АЛТ И АСТ) – высокая активность! 2) Холестаз (+ повышение уровня ЩФ, ГГТП) Ал. АТ, Ас. АТ Повышен Некрозы гепатоцитов. Отражает степень активности процесса (низкая активность- до 3 норм, умеренная – от 3 до 5 и высокая – свыше 5 норм Ал. АТ, Ас. АТ N Отсутствие некрозов или низкая активность процесса
Клиническая трактовка лабораторных показателей при заболеваниях печени Лабораторные показатели Щелочная фосфатаза (ЩФ), -глютамилтранспептидаза (ГГТП) Уровень в крови Повышен Клиническая интерпретация 1) 2) Холестаз на уровне печеночной дольки (ЩФ менее 3 норм) Холестаз на уровне печеночных и внепеченочных желчных протоков (ЩФ более 3 норм + кожный зуд) ЩФ Повышен Холестаз отсутствует ГГТП N ГГТП Повышен Токсические поражения печени Гепатоцеллюлярный холестаз Альбумины, протромбиновый индекс Снижен Гепатоцеллюлярная недостаточность (резкое уменьшение количества печеночных клеток за счет некроза или развития ЦП) 8. Гаммаглобулины Повышен Иммунные механизмы - до полутора норм Аутоиммунные нарушения- свыше полутора норм 9. Сывороточное железо, ферритин Повышен Некрозы гепатоцитов (гемохроматоз, вторичное накопление железа в печени)
Нозологическая диагностика основных хронических заболеваний печени (продолжение) Методы диагностики Хронические заболевания печени Хронический вирусный гепатит или цирроз печени В Скрининговые HBs. Ag + Уточняющие ДНК НВV + ДНК НВV - Хронический HBs. Ag+ вирусный гепатит Анти – HDV + или цирроз печени Д РНК HDV + Хронический Анти – HCV + вирусный гепатит Ал. АТ, Ас. АТ или N или цирроз печени С PHK HCV +
Нозологическая диагностика основных хронических заболеваний печени (продолжение) Метаболические, токсические и лекарственные поражения печени HBs. Ag – Анти – HCV – УЗИ Ал. АТ, Ас. АТ, ЩФ, - глобулины , ГГТП мочевая кислота, Внутрипеченочный холестаз (ПБЦ, ПСХ и др. ) ЩФ повышена в 3 и более раз ГГТП резко повышена Ал. АТ, Ас. АТ, - глобулины, АМА, УЗИ Аутоиммунный гепатит HBs. Ag – Анти – HCV – - глобулины в 2 и более раз Ал. АТ, Ас. АТ в 10 и более раз Аутоантитела АНА ± АМА - Болезнь Вильсона Коновалова HBs. Ag – Анти – HCV – Кольца Кайзера – Флейшера + Церулоплазмин Медь в моче Генетические исследования сывороточное железо Гемохроматоз Сывороточное антимитохондриальные антитела Ферритин Примечание: АНА – антинуклеарные антитела, АМА –железо , - незначительные, сахар крови или N - умеренное повышение, -выраженное повышение Генетические исследования N - нормальные показатели
Метаболические заболевания печени n Обусловленные генными нарушениями – болезни накопления (тезаурисмозы): болезнь Гоше, гликогенозы, болезнь Ниманна – Пика, порфирии, 1 - трипсиндефицитность и др. n Обусловленные метаболическими расстройствами, действием экзогенных и эндогенных ксенобиотиков, нарушениями питания и другими факторами, основной из которых является жировая болезнь печени (ЖБП), включающая алкогольный и неалкогольный стеатоз печени и стеатогепатит.
Этиологические факторы развития неалкогольного стеатоза и стеатогепатита n Метаболические расстройства и эндокринопатии (инсулинорезистентность или сахарный диабет, ожирение, подагра, гиперлипидемия, гипотиреоз, гипертиреоз, синдром Кушинга и др. ) n Нарушение процессов пищеварения и всасывания (патология панкреас, тонкой кишки, малабсорбция любого генеза, желудочные и тонкокишечные анастомозы, избыточное питание, голодание, парентеральное питание, синдром избыточного бактериального роста в кишечнике) n Действие лекарств, химических субстанций, фитотоксинов, токсинов грибов
Этиологические факторы развития неалкогольного стеатоза и стеатогепатита (продолжение) n Инфекции: хронический вирусный гепатит С, язвенный колит, болезнь Крона, туберкулёз и др. n Кислородная недостаточность (анемия, сердечнососудистая и дыхательная недостаточность) n Беременность n Криптогенный
Метаболический синдром Стеатоз печени. ожирение инсулинорезистентность гиперглицеринемия пища, богатая жирами и холестерином Метаболический синдром Накопление в гепатоците свободных жирных кислот СТЕАТОЗ, СТЕАТОГЕПАТИТ, ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
Факторы риска развития неалкогольного стеатоза и стеатогепатита (НЖБП) n Инсулинорезистентность n Висцеральный тип ожирения n Женский пол n Старший возраст
Инсулинорезистентность Повышает периферический липолиз с образованием и поступлением в гепатоцит избыточного количества свободных жирных кислот – формирование стеатоза n Активизирует митохондриальную оксидацию липидов со снижением продукции АТФ и повышением свободных радикалов в гепатоците - формирование стеатогепатита n
Висцеральный тип ожирения n n n При липолизе висцерального жира образующиеся свободные жирные кислоты поступают непосредственно в портальный кровоток и гепатоциты Жировая ткань продуцирует ряд субстанций, которые снижают чувствительность гепатоцитов и других клеток к инсулину – ТНФ, лептин, адипонектин, свободные жирные кислоты и др. Жировая ткань является паракринным органом, продуцирующим кортизол, который стимулирует неоглюкогенез и ингибирует утилизацию глюкозы, из которой в гепатоците синтезируются свободные жирные кислоты
Физиология липидсинтезирующей функции гепатоцитов n n Синтез триглицеридов из свободных жирных кислот Связывание триглицеридов с апопротеинами с образованием ЛПОНП Активизация ферментов печени, участвующих в синтезе ЛПОНП (основные коферменты – инсулин, витамины гр. В) Выведение триглицеридов из гепатоцитов через базолатеральную мембрану в синусоид и общий кровоток
Патогенез алкогольного и неалкогольного стеатоза печени Первый этап ( «толчок» , «hit» ) ü ü Избыточное поступление или образование и накопление в гепатоците субстратов для синтеза триглицеридов - жирных кислот, глюкозы, алкоголя Относительный или абсолютный дефицит апопротеинов, необходимых для синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) Дефицит или снижение активности ферментов и коферментов (инсулин, витамины гр. В и др. ), участвующих в синтезе ЛПОНП, которые являются транспортной формой секреции липидов из гепатоцита Накопление в гепатоците триглицеридов Процесс полностью обратимый
Механизмы трансформации стеатоза в стеатогепатит Второй этап ( «толчок» , «hit» ) - процесс обратимый I. Повышение концентрации свободных жирных кислот в гепатоците оказывает: а) прямой повреждающий эффект на мембраны гепатоцитов; б) индуцирует цитохром Р 4502 Е 1 с повышением перекисного окисления липидов (ПОЛ), накоплением реактивных форм кислорода (оксидативный стресс) и с образованием избыточного количества высоко токсичных ксенобиотиков Индукция цитохрома Р 4502 Е 1 – ключевой механизм в трансформации жирового стеатоза в стеатогепатит любой этиологии II. Повышение продукции жировой тканью TNF- , обладающего цитотоксическим эффектом
Механизмы трансформации стеатоза в стеатогепатит (продолжение) III. Избыточный бактериальный рост в кишечнике – важный фактор патогенеза АСГ и НАСГ 1. 2. 3. Эндотоксемия в результате поступления с портальной кровью микробов, бактериальных липополисахаридов и токсинов из кишечника приводит к избыточной продукции провоспалительных цитокинов Активация клеток Купффера с выделением гепатотоксичных цитокинов (ТНФ- и др. ) Увеличение продукции алкоголя в кишечнике и поступление его в печень
Механизмы трансформации стеатоза в стеатогепатит (продолжение) IV. Активация звездчатых (ITO) клеток и превращение их в миофибробласты –ведущее звено прогрессирования стеатогепатита Активаторы клеток Ito: Гепатотоксичные цитокины, хемокины, прооксиданты, эйкозоноиды, ацеталдегид, железо, продукты пероксидации липидов, некрозов гепатоцитов и др. Последствия: пролиферация, хемотаксис данных клеток и избыточная продукция компонентов соединительной ткани в пространствах Диссе и перицеллюлярно (фиброз)
Диагностика стеатоза печени 1. 2. 3. 4. 5. Выявление факторов риска (ожирение, алкоголь, сахарный диабет, подагра, гиперлипидемия, нарушения питания, прием лекарств и др. ) Гепатомегалия, выявляемая при физикальном и инструментальных исследованиях Биохимические пробы печени: АЛТ, АСТ, билирубин, ГГТП, щелочная фосфатаза, белковые фракции, триглицериды, состав липидов УЗИ, КТ Морфологическое исследование
Задачи и точки приложения лечебных мероприятий по профилактике и терапии стеатоза печени ü ü ü Редуцировать до минимума содержание в гепатоците жирных кислот, глюкозы, алкоголя Повысить в гепатоците содержание аминокислот, необходимых для синтеза апопротеинов Повысить в гепатоците содержание коферментов, необходимых для синтеза ЛПОНП Снизить содержание токсических субстанций , активизирующих ПОЛ, продукцию цитокинов Инактивировать продукты ПОЛ, стабилизировать мембраны гепатоцитов Блокировать фиброгенез
Патологические процессы в печени, при которых патогенетически обосновано использование гепатопротекторов Некрозы гепатоцитов n Жировая инфильтрация гепатоцитов n Холестаз интра – и экстралобулярный n Фиброз Характер патологического процесса в печени оценивается с использованием биохимических, ультрасонографических и, по показаниям, морфологических методов исследования n
Основные факторы, определяющие выбор гепатопротектора n n n Патогенез некрозов гепатоцитов (усиление ПОЛ, иммунные или аутоиммунные реакции) Степень активности патологического процесса (повышение уровня АЛТ, АСТ до 3 норм – низкая активность, от 3 до 5 норм – умеренная активность, выше 5 норм – высокая активность) Наличие холестаза (повышение ГГТП и ЩФ) Этиология заболевания печени Необходимость проведения длительной антифибротической терапии
Патогенетическая классификация цитолитического синдрома Лабораторные показатели Уровень в крови Клиническая интерпретация Ал. АТ, Ас. АТ + ГГТП + ЩФ Повышен (менее 2 норм) Некрозы гепатоцитов в сочетании с интралобулярным холестазом Ал. АТ, Ас. АТ + ГГТП + ЩФ Повышен (более 2 норм) Некрозы гепатоцитов в сочетании с экстралобулярным холестазом Ал. АТ, Ас. АТ ГГТП ЩФ Гаммаглобулины Повышен Нормальный или повышен, не более 1, 5 норм Некрозы гепатоцитов, обусловленными усилением перекисного окисления липидов или иммунными реакциями на вирусы, бактерии Ал. АТ, Ас. АТ+ Гаммаглобулины Повышены в 1, 5 и более норм Некрозы гепатоцитов аутоиммунного генеза
Механизмы действия гепатопротекторов n 1. Повышение обезвреживающей функции гепатоцитов в результате: - увеличения запасов глютатиона, таурина, сульфатов - повышения активности ферментов, участвующих в окислении ксенобиотиков n 2. Стабилизация и репарация структур клеточных мембран результате: - купирования реакций избыточного перекисного окисления липидов (ПОЛ) - связывания продуктов ПОЛ (перекисей водорода, свободных ионов О++ и Н+ и др. )
Механизмы действия гепатопротекторов n 3. Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие: Уменьшают активность макрофагальных клеток, участвующих в презентации антигенов Снижают количество и активность Т-киллеров (СД 8+) n 4. Блокада фиброгенеза Непрямая блокада фиброгенеза Купирование некрозов гепатоцитов Блокада поступления антигенов из ЖКТ в результате транслокации кишечных бактерий и их токсинов (активаторы клеток Купффера) Прямая блокада фиброгенеза Блокада ферментов, участвующих в синтезе компонентов соединительной ткани Стимуляция активности коллагеназ в печени
Механизмы действия гепатопротекторов n n n Повышение окисления жирных кислот и ацетата (предупреждение развития стеатоза гепатоцитов) Повышение синтеза и содержания гликогена в печеночных клетках Восстановление транспортных систем для компонентов желчи (предупреждение и разрешение холестаза, выведение ксенобиотиков из гепатоцита в желчь)
ОСНОВНЫЕ ГЕПАТОПРОТЕКТОРЫ, ИСПОЛЬЗУЮЩИЕСЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ • Урсодезоксихолевая кислота (урсофальк ) • Эссенциальные фосфолипиды (эссенциале форте Н, эссливер форте и др. ) • Силимарин (легалон, карсил, гепабене, силибор и др. ) • Компоненты гепатоцеллюлярных метаболических циклов: • α-липоевой кислоты ( тиоктацид, берлитион, эспа липон и др. ) • метионина (гептрал) • Препараты артишока (хофитол, цинарикс и др. ) • Витамины
УРСОФАЛЬК ЭФФЕКТЫ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ УДХК (1) n n Разрешение холестаза: Уменьшает концентрацию токсичных для холангиоцитов и печеночной клетки желчных кислот путем активации Caзависимой альфа-протеинкиназы и стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах Индуцирует холерез, богатый бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и выведению токсичных желчных кислот через кишечник
УРСОФАЛЬК ЭФФЕКТЫ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ УДХК (2) Мембраностабилизирующий: Встраивание УДХК в фосфолипидный n бислой мембраны гепатоцита => стабилизация мембраны Защита от повреждающего действия гепатотоксичных факторов (вирусы, лекарственные препараты, алкоголь и др. токсичные вещества) Иммуномодулирующий: Уменьшение экспрессии антигенов гистосовместимости: HLA 1 на гепатоцитах и HLA 2 на холангиоцитах, уменьшение образования сенсибилизирован-ных к печеночной ткани цитотоксичных T-лимфоцитов, снижение «атаки» иммунокомпетентными Ig клеток печени Преднизолоноподобный (противовоспалительный): Связывается с рецепторами преднизолона гепатоцитов и холангиоцитов
УРСОФАЛЬК ЭФФЕКТЫ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ УДХК (3) Гипохолестеринемический: Снижение синтеза холестерина в печени; снижение всасывания холестерина в кишечнике Антиапоптотический Снижение уровня ионизированного Ca в цитоплазме гепатоцитов; предупреждение преждевременного старения клеток Литолитический: Снижение секрециии холестерина в желчь; повышение холато-холестеринового индекса; образование жидких кристаллов с молекулами холестерина
ОСНОВНЫЕ ТЕРАПЕТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ, ИСПОЛЬЗУЮЩИХСЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ • Эссенциальные фосфолипиды – депрессия и связывание продуктов ПОЛ, восстановление целостности клеточных мембран, стимуляция фермента коллагеназы (прямой антифибротический эффект) n. S – адеметионин (гептрал) -повышение содержания детоксицирующих субстанций в гепатоците (глютатион, цистеин и др. ), разрешение гепатоцеллюлярного холестаза, депрессия перекисного окисления липидов
ОСНОВНЫЕ ТЕРАПЕТИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЕПАТОПРОТЕКТОРОВ, ИСПОЛЬЗУЮЩИХСЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (продолжение) n Препараты α-липоевой кислоты (тиоктацид, берлитион, эспа липон)- повышение окисления жирных кислот и ацетата, повышение синтеза гликогена в клетках (предупреждение развития стеатоза гепатоцитов), n Силимарин n Препараты артишока – депрессия ПОЛ, желчегонный эффект – прямой антифибротический эффект
Показания к применению гепатопротекторов Алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты. Лекарственные и токсические поражения печени Холестатические поражения печени Хронический вирусный гепатит С, дополнительно к этиотропной терапии
Основные факторы, определяющие выбор гепатопротектора Этиология заболевания печени n Наличие холестаза (повышение ГГТП и ЩФ) n Степень активности патологического процесса (уровень повышения АЛТ, АСТ) n Необходимость проведения длительной антифибротической терапии n Включение в патогенез некроза гепатоцитов аутоиммунных реакций (повышение гаммаглобулинов, ЦИК идр. ) n
Алгоритм выбора гепатопротектора Наличие низкой или умеренной активности процесса с холестазом (повышение уровня АЛТ АСТ до 5 норм, ГГТП, ЩФ до 3 норм): n Острый лекарственный (алкогольный или токсический) гепатит, обусловленный приемом статина низкой или умеренной степени активности с наличием интралобулярного холестаза n Неалкогольный стеатогепатит, ассоциированный с ожирением или сахарным диабетом 2 типа или с метаболическим синдромом низкой или умеренной степени активности с наличием интралобулярного холестаза Гептрал 400 – 800 мг в/в № 10 -15 + урсодеоксихолевая кислота – урсофальк 15 мг/кг/сутки (250 мг 3 – 4 раза в день) в течение 2 -3 месяцев и более (до разрешения цитолиза и холестаза)
Алгоритм выбора гепатопротектора Те же заболевания без холестаза (повышение уровня АЛТ АСТ до 5 норм, нормальный уровень ГГТП, ЩФ, гаммаглобулинов) Используются или вышеуказанная терапия или эссенциальные фосфолипиды - эссенциале Н в/в 10 мл N 10 , по окончанию вышеуказанной терапии для длительного лечения - эссенциальные фосфолипиды по 2 капс. 2 -3 раза в течение 3 мес. В зависимости от этиологии процесса возможно использование гептрала 400 мг/сутки (токсические поражения печени) или эспа – липона 600 мг/ сутки или тиоктацида 600 мг/ сутки 2 – 3 месяца (при наличии алкогольной или диабетической нейропатии).
Алгоритм выбора гепатопротектора Высокая активность процесса: повышение уровня АЛТ, АСТ более 5 норм (всегда исключать аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона. Коновалова, острый вирусный гепатит) Острый алкогольный гепатит высокой степени активности, Острый лекарственный гепатит, обусловленный приемом препарата высокой степени активности Преднизолон с 30 –мг со снижением дозы на 5 мг еженедельно + витамины (В 12 1000 мкг ежедневно 7 – 10 дней с постепенным уменьшением дозы, В 1, В 6, РР ) с одновременным назначением урсодеоксихолевой кислоты (урсофальк) 10 мг/кг /сутки (1 капс 2 – 4 раза в день) до 3 месяцев. При уровне АЛТ, АСТ свыше 10 норм лечение целесообразно начинать с в/в введения преднизолона в дозе 0, 5 – 1 мг/кг х 6 (180 – 300 мг) в сутки в течение 3 – 5 дней с переходом на оральный прием
Алгоритм выбора гепатопротектора. При хронических вирусных поражениях печени: Хронический вирусный гепатит С (В или Д) низкой или умеренной степени активности (при невозможности проведения противовирусной терапии) – урсодеоксихолевая кислота 10 мг/кг/сутки (урсофальк 1 капс 2 – 4 раза в день ) 6 и более месяцев. При наличии стеатоза печени при вирусном гепатите С - эссенциальные фосфолипиды до разрешения процесса
Алгоритм выбора гепатопротектора Антифибротический эффект (циррозы печени, стеатогепатиты и др. ) Эссенциальные фосфолипиды, силимарин, урсодеоксихолевая кислотапродолжительность терапии 4 -6 месяцев 6. Сопутствующие заболевания билиарной системы, улучшение процессов пищеварения Урсодеоксихолевая кислота, гепабене, препараты артишока
Примерная схема лечения стеатоза печени и стеатогепатита 1. 2. 3. 4. 5. Диета: 1, 5 г белка на 1 кг массы тела, исключение алкоголя Гепатопротектор (урсофальк 1 кас 2 -4 раза в день3 и более месяцев) Ферменты без желчных кислот (креон, эрмиталь и др. ) 1 -2 капсулы в день – до нормализации процессов пищеварения Нормализация состава кишечной микрофлоры ( пребиотик мукофальк 1 - 3 пакета в сутки 1 – 2 недели в сочетании кишечным антисептиком - альфа нормикс 200 мг 4 раза в день 4 - 8 дней или эрсефурил 200 мг 4 раза в день 5 дней др. ) с последующим приемом пробиотика в течение 2 недель. Нормализация углеводного обмена (Метформин)
Скачать презентацию Современные аспекты диагностики и лечения хронических заболеваний печени
Терапевт хронич заболевания печени фальк.ppt