Современные аспекты диабетической ретинопатии, инновационные подходы к терапии С. А. Коротких, д. м. н. , профессор Е. С. Князева, к. м. н. 11 мая 2012 г.
o Диабетическая ретинопатия — позднее неспецифическое сосудистое осложнение СД, в равной степени характерное как для инсулинозависимого, так и для инсулиннезависимого диабета. o На возникновение и прогрессирование ДР могут влиять разнообразные факторы, что обусловливает большую вариабельность данных различных исследовательских групп о распространении диабетической ретинопатии. o Наиболее существенными факторами, непосредственно влияющими на развитие ДР, являются длительность заболевания СД и гипергликемия.
o 1 тип СД - признаки ретинопатии появляются через 5 лет после начала заболевания у 20 %, через 10 лет - частота ретинопатии 60 %, а через 30 лет - практически у всех. o 2 тип СД ДР – может присутствовать уже при первоначальном выявлении СД у 20 -30%. Через 30 лет у 90 %.
Распределение по причинам слепоты в мире Катаракта 45 % Глаукома 13 % ВМД 9% Диабет 5% Бельмо 5% Травма 4% Дет. слепота - 4 % Другие 14 % В 2010 году в Свердловской области инвалидность по диабетической ретинопатии – 6%
Классификация ДР (E. Kohner и M. Porta, 1991) o I стадия – непролиферативная o II стадия – препролиферативная o III стадия - пролиферативная
Классификация ДР (Экгардт В. Ф. , 1997) НЕПРОЛИФЕРАТИВНАЯ СТАДИЯ (тип течения): а) без угрозы развития пролиферативной стадии б) с угрозой развития пролиферативной стадии ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ СТАДИЯ (фазы развития): а) неоваскуляризации б) ограниченного фиброза сетчатки в) распространенного фиброза сетчатки
Mетоды исследования больных с ДРП Прямая офтальмоскопия Непрямая офтальмоскопия Ангиография глазного дна Биомикроскопия глаза Оптическая когерентная томография
Непролиферативная диабетическая ретинопатия Мягкие экссудаты Геморрагии Микроаневризмы Image used with permission of Dr Anne-Katrin Sjølie.
Непролиферативная ретинопатия
Непролиферативная стадия ДР без угрозы развития пролиферативной § § Микроаневризмы Расширение вен Точечные геморрагии Единичные очаги твердого экссудата
Непролиферативная стадия ДР с угрозой развития пролиферативной Четкообразность вен Фокальный или диффузный отек сетчатки § Сливные очаги твердого экссудата § Крупные ретинальные геморрагии § Мягкий экссудат § §
Непролиферативная стадия ДР
Препролиферативная ДР
Препролиферативная ДР
Макулярный отек
Неоваскулярная ВМД и ДМО первично поражают различные сосудистые системы Неоваскулярная ВМД ДМО Микроаневризма ВПС Капилляры сетчатки Ямка Отек Сетчатка СФР Плотный экссудат Друзы Слой РПЭ Хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) Сосудистая оболочка • Главным образом связанные с разрушением наружного ГРБ 1 ВПС, внутренний переплетенный слой; СФР, слой фоторецепторов; ГРБ, гематоретинальный барьер • Главным образом связанные с разрушением внутреннего ГРБ 2 1. Cummings M, Cunha-Vaz J. Clin Ophthalmol 2008; 2: 369– 375 2. Bhagat N et al. Surv Ophthalmol 2009; 54: 1– 32
Диабетический макулярный отек (офтальмоскопия) На глазном дне помимо характерных диабетических изменений (микроаневризм, геморрагий, твердых и мягких экссудатов, новообразованных сосудов) можно видеть фокальный или диффузный отек макулярной области
Диабетический макулярный отек (ФАГ) Использование ФАГ позволяет выявить ряд начальных изменений на глазном дне: патологию сосудов - расширение и извитость, образование микроаневризм, микроциркуляторные нарушения. Отечную макулопатию определяют по экстравазальной флюоресценции в макулярной области, ишемическую - по расширению центральной афлюоресцентной зоны, возникающей за счет облитерации парамакулярных концевых веточек.
Диабетический макулярный отек (ОКТ) Оптическая когерентная томография позволяет оценить толщину сетчатки, изменения витреомакулярного интерфейса. Для диабетической макулопатии характерны интраретинальный кистозный отек, гиперрефлективные включения (твердые экссудаты), витреоретинальные тракции.
Пролиферативная ДР o Развитие неоваскуляризации сетчатки и зрительного нерва o Обширные преретинальные и витреальные геморрагии o Образования фиброзных шварт и пленок
Пролиферативная диабетическая ретинопатия с преретинальными кровоизлияниями Неоваскуляризация Преретинальные геморрагии Твердые экссудаты Image used with permission of Dr Anne-Katrin Sjølie.
Пролиферативная стадия ДР в фазе ограниченного фиброза
Пролиферативная стадия ДР в фазе распространенного фиброза
Пролиферативная стадия ДР в фазе распространенного фиброза
Пролиферативная стадия ДР
Осложнения ДР o Гемофтальм o Неоваскулярная глаукома o Тракционная отслойка сетчатки
Гемофтальм
Неоваскулярная глаукома
Тракционная отслойка сетчатки
Современные подходы к лечению ДР Лечение эффективно при достаточной компенсации СД - суточные колебания сахара 1, 4 -4, 4 ммоль/л - уровень гликозилированного гемоглобина ( Нв. А 1 с < 7, 0 % ) Важным является коррекция артериального давления и липидного статуса
Лечение ДР o Медикаментозное o Лазерное o Хирургическое
Консервативное лечение ДР í Ангиопротекторы í Препараты, улучшающие микроциркуляцию í Антиагреганты í Антиоксиданты í Препараты улучшающие обменные процессы в сетчатке í Ферментные препараты
• • Фенофибрат является в настоящее время единственным терапевтическим средством, показавшим высокую эффективность по снижению прогрессирования диабетической ретинопатии при СД 2 типа и снижении потребности в лазерной коагуляции сетчатки в нескольких крупных многоцентровых плацебо -контролируемых исследованиях. Применение: фенофибрат (Трайкор 145 мг) 1 таблетка в сутки, независимо от приема пищи, прием должен быть регулярным, но не менее 8 месяцев.
Эффективность фенофибрата (Трайкора) по снижению макрососудистых осложнений СД 2 и атеросклероза DAIS Независимое исследование фенофибрата совместно с Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ, 2001) 3, 5 года, 412 пациентов. Достоверное снижение прогрессирования коронарного атеросклероза на 42% (p=0, 02) 9795 пациентов 5 лет наблюдения Сердечно-сосудистые заболевания (при ↑ ГТГ и ↓ ЛПВП) Нефатальные ИМ в популяции Операции АКШ в популяции ACCORD-LIPID 5518 пациентов 4, 7 года наблюдения Сердечно-сосудистые события (при ↑ ГТГ и ↓ ЛПВП) - 27% (р=0, 035) ( - 24% (р=0, 01) ( - 21% (р=0, 003) ( - 28% (достоверно) (достоверно Keech A, et al. Lancet. 2005; 366: 1849 -1861. Keech A. Atherosclerosis Supplements. 2006; 7: 342. Abstract. ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub. Cardiovascular Diabetology 2010, 9 -24
The Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Trial Исследование влияния фенофибрата на уменьшение количества случаев осложнений диабета 2 типа 9895 пациентов с диабетом 2 типа, 5 лет наблюдения Цель офтальмологического исследования: Оценить эффективность фенофибрата в отношении снижения прогрессирования диабетической ретинопатии в заранее определенной подгруппе пациентов в исследовании FIELD
FIELD: Фенофибрат снижает потребность в операции лазерной коагуляции на 37%. 6 P=0, 0003 Процент пациентов 5, 2% 5 4 -37% 3, 6% 3 • Различия достоверны уже через 8 мес терапии и нарастали в течение всего периода исследования 2 1 0 Контроль Фенофибрат FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849 -61 • Снижение ретинопатии не зависело от исходного уровня давления, глюкозы, липидов, в т. ч. и
Фенофибрат снизил офтальмологические риски связанные с диабетом, которые могут приводить к слепоте или ухудшению зрения - 37% - % р=0, 0003 - 41% - % р=0, 002 % - - 79 % р=0, 004
Клиническая значимость терапии фенофибратом для диабетической ретинопатии «…фенофибрат представляется хорошим выбором для пациентов с СД 2 типа (с или без дислипидемии), имеющим ДР почти на любой стадии (от умеренной до тяжелой непролиферативной ДР)…» Rafael Simó MD, Ph. D Professor of Medicine Head of Diabetes Research and Metabolism Unit “Institut de Recerca Hospital Universitari Vall d’Hebron”, Barselona, Spain
Фенофибрат снизил прогрессирование микрососудистых осложнений СД 2 Ретинопатия P<0. 001 Альбуминур ия P=0. 002 Ампутации нетравматические 0 15% P=0. 01 10 79% 25 40 47% 55 70 85 100 Снижение риска (%) ффекты не зависели от контроля гликемии (Hb. A 1 c) сопутствующей терапии или снижения АД Lancet. 2005; 366: 1849– 1861
ACCORD-EYE 29 июня 2010 г. на Конгрессе Американской Диабетологической Ассоциации (ADA) в г. Орландо (США) были доложены результаты исследования ACCORD-EYE
ACCORD-EYE Glycaemic Arm Интенсивный контроль глюкозы достоверно снизил частоту прогрессирования ДР* на 33% Частота прогрессирования ДР (%) Первичная конечная точка -33% p=0. 003 OR 0. 67 95 % CI 0. 51 -0. 87 “Благоприятные эффекты интенсивного контроля гликемии должны быть оценены с учетом увеличения общей смертности от ССЗ и оценены снова с учетом увеличения риска тяжелых гипогликемий. ” * Прогрессирование на 3 или более шага по шкале ETDRS или развитие ДР требующей лазерной фотокоагуляции или The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med June 29, 2010. epub. витректомии. Ismail-Beigi F et al. Lancet June 29, 2010. epub.
Фенофибрат достоверно снизил частоту прогрессирования ДР* на 40% ACCORD-EYE FENO-Arm Частота прогрессирования ДР (%) Первичная конечная точка -40% p=0. 006 OR 0. 60 95% CI 0. 42 -0. 87 Более 5 лет наблюдения доказали безопасность применения фенофибрата, количество нежелательных эффектов не отличалось от плацебо. *Прогрессирование на 3 или более шага по шкале ETDRS или развитие ДР требующей лазерной фотокоагуляции или витректомии. The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med June 29, 2010. epub.
ACCORD-EYE доказало что: ACCORD-EYE n Интенсивный контроль глюкозы снижает прогрессирование ретинопатии на 33%, но благоприятные эффекты интенсивного контроля гликемии должны быть оценены с учетом увеличения общей смертности от ССЗ и оценены снова с учетом риска тяжелых гипогликемий n Лечение фенофибратом замедляет прогрессирование ретинопатии на 40% у пациентов с СД 2 n Не получено достоверных различий между интенсивной и стандартной терапией АД по снижению прогрессирования ДР The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med June 29, 2010. epub. Ismail-Beigi F et al. Lancet June 29, 2010. epub.
Механизмы действия фенофибрата (Трайкор145 мг) по отношению к изменениям в сетчатке связанным с диабетом 2 типа: Препятствует образованию спирта сорбитола, за счет блокады фермента альдозоредуктазы2 тормозит дегенерацию перицитов и клеток сетчатки Снижает патологическую активность тромбоцитов и снижает синтез фибриногена 3 -4 снижает окклюзию капилляров Снижает продукцию VEGF и количество рецепторов к нему на стенке сосуда 5 снижает неоваскуляризацию 2. G. K. Balendiran, B. Rajkumar / Biochemical Pharmacology 70 (2005) 1653– 1663 3. Gillian M. Keating and Douglas Ormrod. Drugs 2007; 67(1): 121 -153 4. Philippe Lefebvre, et al The Journal of Clinical Investigation 2006; 116 (3): 571 -580 5. Suofu Qin, Roy S. Chuck. PPARs in Eye Biology and Disease. Hindawi Publishing Corporation 2008
Трайкор быстро восстанавливает сосудистую стенку o Блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудах o Восстанавливает эндотелий (1. Gizard et al. JCI 2005; 115(11) : 3228 -3238)
Трайкор блокирует ангиогенез Трайкор обладает уникальным механизмом действия. Восстанавливает функцию PPAR рецепторов клетки(ингибирует экспрессию рецепторов к VEGF)
• 1 таблетка в сутки в любое время • независимо от приема пищи • не требуется подбор дозировки • прием должен быть регулярным • либо 2 курса в год по 4 месяца
Клиническое значение применения фенофибрата (Трайкор) у пациентов с СД 2 и диабетической ретинопатией (ДР). Для пациентов с ДР без показаний для ЛК фенофибрат назначается с целью не допустить прогрессирования ДР, избежать лазерных фотокоагуляций в будущем Для пациентов с уже проведенной ЛК – для улучшения и стабилизации эффекта ЛК, снижения прогрессирования ДР Фенофибрат не заменяет ЛК, но позволяет избежать ЛК в долгосрочной перспективе
Цель лазерной коагуляции o закрытие зон капиллярной окклюзии и парамакулярных сосудов с повышенной проницаемостью стенки для резорбции отека и экссудативных отложений в макулярной области; o закрытие ишемических зон сетчатки с созданием хориоретинальной адгезии; o разрушение ретинальных неоваскулярных комплексов.
Показания для лазерной коагуляции o экссудативная макулопатия и отложение твердого экссудата в центральной зоне глазного дна. o наличие ишемических зон сетчатки, которые могут быть выявлены при ФАГ глазного дна; o неоваскуляризация сетчатки и зрительного нерва. o рубеоз радужки
Основные типы лазеркоагуляции сетчатки при ДР 4 фокальная 4 по типу “решетки” 4 панретинальная
Фокальная коагуляция зоны ишемии сетчатки
Лазеркоагуляция по типу «решетки»
Неполная панретинальная коагуляция сетчатки
Неполная панретинальная коагуляция сетчатки
Лазерная коагуляция геморрагий
Хирургическое лечение ДР 1. Интравитриальное введение гемазы, кеналога, анти-VEGFпрепарата 2. Трансконъюнктивальная криоретинопексия 3. Задняя витрэктомия
Интравитреальное введение кортикостероидов и ингибиторов ангиогенеза
Интравитриальное введение кеналога (триамциналона ацетонид)
Осложнения интравитриального введения кеналога Катаракта Гипертензия Глаукома Витриит
Интравитриальное введение анти. VEGF-препарата (Луцентис) o Показания: Лечение снижения остроты зрения, связанного с диабетическим отеком макулы в качестве монотерапии или в сочетании с лазерной коагуляцией у пациентов, у которых ранее проводилась ЛК
Исследования нового показания - ДМО RESOLVE II фазы ¾ N = 151; 1 год; Луцентис vs имитация RESTORE Двойное слепое, III фазы ¾ N = 315; 1 год; Луцентис моно vs Лазер моно vs комбинация Луцентис и лазер DRCR. net Многоцентровое рандомизированное ¾ N = 695; 1 год; Луцентис или триамциналон в комбинации с лазером vs лазер монотерапия ДМО, диабетический макулярный отек
Исследование Restore: Луцентис превосходит существующий стандарт терапии 10 Луцентис 0. 5 mg (n=115) Луцентис 0. 5 mg + лазер (n=118) Лазер (n=110) Динамика ОЗ (букв ETDRS) 8 6 4 2 0 – 2 0 1 2 Инициация терапии 3 4 5 6 7 Месяцы 8 9 10 11 12 CURRENT CONCEPTS IN THE MANAGEMENT OF DIABETIC MACULAR EDEMA Ursula Schmidt-Erfurth, MD Johns Hopkins Advanced Studies in Ophthalmology Vol. 7, No. 2 n December 2010 52 -59 Mitchell P. Efficacy and safety of intravitreal ranibizumab as adjunctive therapy to laser photocoagulation or as PROCEED I NGSmonotherapy in diabetic macular edema: 12 -month results from the RESTORE study. Presented at: 10 th World. Ophthalmology Congress; J une 3 -9, 2010; Berlin, Germany. Abstract 1629.
Луцентис: Заключение по программе исследований o Луцентис превосходит существующий стандарт терапии (лазер) приводя к росту ОЗ и снижению толщины сетчатки o Улучшение сохраняется в течение 24 месяцев o Луцентис улучшает качество жизни пациентов o Уровень доказательств эффективности и безопасности позволил получить одобрение к применению в странах Европы, США и России.
Интравитриальное введение анти-VEGF-препарата (Луцентис) Неоваскуляризация ДЗН
Лечение ДМО Луцентис До инъекции После
Лечение ДМО Луцентис До инъекции После инъекции
Лечение ДМО Луцентис + Трайкор
Рубеоз радужки
Неоваскулярная глаукома 12 дней Интравитриальное введение Луцентис способствует снижению ВГД или его нормализации
Трансконъюнктивальная криоретинопекия • гемофтальм любой давности • профилактика неоваскулярной глаукомы
Задняя витрэктомия Тампонада силиконовым маслом
Задняя витрэктомия Тампонада газами С 3 F 8 - 60 дней C 2 F 6 - 30 дней SF 6 - 15 дней
Выводы o Успешное лечение ДР зависит от стабильной компенсации СД, нормализации АД и липидного обмена o Из новых препаратов для лечения и профилактики прогрессирования ДР значимые результаты, по данным многоцентровых международных исследований, показал фенофибрат (Трайкор)
Выводы o Объем лазерной коагуляции зависит от выраженности и распространенности изменений на глазном дне, которая может быть локальной, секторальной, тотальной o При диабетической отечной макулопатии показано интравитриальное введение анти-VEGF препарата Луцентис o Показанием для хирургических вмешательств (задняя витрэктомия) являются фиброваскулярные осложнения ДР
Разбор 1 случая
Что можно узнать, глядя на эту макулу? Сероватый фокус с размытыми границами в центре макулы, микроаневризмы, небольшие кровоизлияния, мелкие светло-желтые очаги
Известно… o Возраст пациента – 67 лет o Сопутствующая патология – сахарный диабет 2 типа, субкомпенсированный, миопия 2 степени o Зрение снижается постепенно, в настоящее время – с/к 0, 2 o На глазном дне признаки непролиферативной диабетической ретинопатии, макулярный отек Нужно ли проводить дополнительные исследования для уточнения диагноза?
Дополнительные исследования (ФАГ) Экстравазальная флюоресценция в макулярной области (накопление красителя в кистозных полостях).
Дополнительные исследования (ОКТ) Выраженный кистозный отек нейроэпителия
Влияют ли дополнительные исследования на окончательный диагноз? Окончательный диагноз: Непролиферативная диабетическая ретинопатия, экссудативная макулопатия
Выбор тактики лечения Лазерная коагуляция сетчатки Интравитреальное введение Луцентиса Трайкор 1 таблетка в день в течении 8 месяцев
Интраретинальное введение Луцентиса До инъекции Vis 0, 2 После Vis 0, 6
Разбор 2 случая
Что можно узнать, глядя на картину глазного дна? Множественные лазерные коагуляты, сливные очаги твердого экссудата, мягкие экссудаты, мелкие и средние геморрагии, извитость вен, в макуле диффузный отек
Известно… o Возраст пациента – 81 год o Сопутствующая патология – сахарный диабет 2 типа средней тяжести, инсулинопотребный, компенсированный o Зрение снижается постепенно, в настоящее время – с/к 0, 1 o Лазерная коагуляция сетчатки в 2009 году o На глазном дне признаки препролиферативной диабетической ретинопатии, диффузный макулярный отек Нужно ли проводить дополнительные исследования для уточнения диагноза?
Дополнительные исследования (ОКТ) Преретинальный фиброз, кистозный отек нейроэпителия, гиперрефлективные интраретинальные включения
Влияют ли дополнительные исследования на окончательный диагноз? Окончательный диагноз: Препролиферативная диабетическая ретинопатия, экссудативная макулопатия
Выбор тактики лечения Лазерная коагуляция сетчатки Интравитреальное введение Луцентиса Трайкор 1 таблетка в день в течении 8 месяцев
Интраретинальное введение Луцентиса + Трайкор До инъекции Vis 0, 1 После инъекции Vis 0, 25
Разбор 3 случая
Что можно узнать, глядя на картину глазного дна? Фиброз ДЗН, фиброзные образования на сосудистых аркадах, крупные субретинальные кровоизлияния, диффузный макулярный отек
Известно… o Возраст пациента – 59 лет o Сопутствующая патология – сахарный диабет 1 типа тяжелое течение, некомпенсированный o Зрение снижается постепенно, в настоящее время – с/к 0, 07 o Биомикроскопия: заднекапсулярная катаракта o На глазном дне признаки пролиферативной диабетической ретинопатии, диффузный макулярный отек Нужно ли проводить дополнительные исследования для уточнения диагноза?
Дополнительные исследования o ОКТ – отсутствие достаточной прозрачности сред не позволяет получить качественные снимки. В данном случае на томограммах выявлен грубый преретинальный фиброз, тракционный синдром, отек нейроэпителия сетчаки o Ультразвуковое исследование – преретинальные мембраны, отек в макуле
ОКТ – пролиферативная диабетическая ретинопатия
Какой окончательный диагноз? Окончательный диагноз: Пролиферативная диабетическая ретинопатия, фиброз сетчатки III степени, экссудативная макулопатия, незрелая осложненная катаракта
Выбор тактики лечения Лазерная коагуляция сетчатки Интравитреальное введение Луцентиса Медикаментозное лечение Хирургическое лечение (витрэктомия с эндотампонадой)
Витрэктомия с удалением мембран и эндопломбированием силиконовым маслом До операции Vis 0, 06 После операции Vis 0, 08 0, 1
Разбор 4 случая
Что можно узнать, глядя на картину глазного дна? Расширение вен, точечные геморрагии, микроаневризмы, единичные очаги твердого экссудата
Известно… o Возраст пациента – 69 лет o Сопутствующая патология – сахарный диабет 2 типа средней степени тяжести, компенсированный o Острота зрения – 0, 9 o На глазном дне признаки непролиферативной диабетической ретинопатии (без угрозы пролиферации) Нужно ли проводить дополнительные исследования для уточнения диагноза?
Окончательный диагноз можно поставить на основании офтальмоскопии: Непролиферативная диабетическая ретинопатия Для сомневающихся –данные ОКТ
Выбор тактики лечения Лазерная коагуляция сетчатки Интравитреальное введение Луцентиса Трайкор 1 таблетка в день в течении 8 месяцев
Скачать презентацию Современные аспекты диабетической ретинопатии, инновационные подходы к терапии
Доклад-ДР.ppt