СОВРЕМЕННОЕ МЕСТО НООТРОПОВ В ТЕРАПИИ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ПЕТРОВ

СОВРЕМЕННОЕ МЕСТО НООТРОПОВ В ТЕРАПИИ НЕРВНО-ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ ПЕТРОВ В. Е. ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО ВРАЧА ГУЗ «БАЛАКОВСКИЙ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ДИСПАНСЕР» СЕНТЯБРЬ 2017 Г.

Ноотропы (греч. noos — мышление, разум; tropos — направление) — средства, оказывающие специфическое позитивное влияние на высшие интегративные функции мозга.

Концепция ноотропных средств возникла в 1973 году, когда бельгийскими фармакологами С. Giurgea и V. Skondia был синтезирован и применен в клинике первый препарат этой группы — пирацетам. В настоящее время этот класс лекарственных средств включает в себя около 100 наименований и постоянно расширяется за счет открытия веществ с новыми механизмами действия.

КРИТЕРИИ ДЛЯ СОВРЕМЕННЫХ НООТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ - Проявлять собственно ноотропное действие (оказывать влияние на нарушенные высшие корковые функции); реализовывать мнемотропное действие (улучшение памяти, повышение успешности обучения); повышать уровень бодрствования, ясности сознания; повышать толерантность к различным экзогенным и психогенным неблагоприятным воздействиям; уменьшать проявления астенического синдрома; проявлять психостимулирующее действие; снижать при необходимости уровень тревоги на привычные раздражители (анксиолитический эффект); стабилизировать состояние вегетативной нервной системы; модулировать действия антидепрессантов и противоэпилептических средств.

КЛАССИФИКАЦИЯ ВЕЩЕСТВ С НООТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ (ПО Т. А ВОРОНИНОЙ, С. Б. СЕРЕДИНУ 1998, 2000) 1. Ноотропы с доминирующим мнестическим эффектом 1. 1. Пиролидоновые ноотропы (рацетамы), преимущественно метаболического действия (пирацетам, оксирацетам, анирацетам и др. ). 1. 2. Холинэстеразные препараты. 1. 2. 1. Усиление синтеза ацетилхолина и его выброса ( холин хлорид, фосфотидил-серин, левокарнитин). 1. 2. 2. Агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин, бетанехол). 1. 2. 3. Ингибиторы анитихолинэстеразы (физиостигмин, такрин, ипидакрин, галантамин). 1. 2. 4. Вещества со смешанным механизмом действия (деанол, ацеглумат (деманол), фактор роста нерва). 1. 3. Нейропептиды и их аналоги (адренокортикотропный гормон, протирелин (тиролиберин), соматостатин, пептидные аналоги пирацетама

1. 4. Вещества Влияющие на систему возбуждающих аминокислот (глутаминовая кислота, глицин). 2. Ноотропные препараты смешанного действия с широким спектом эффектов ( «нейропротекторы» ). 2. 1. Активаторы метаболизма мозга (актовегин, инстенон, левокарнитин, эфиры гомопантотеновой кислоты). 2. 2. Церебральные вазодилататоры (винпоцетин, винкамин, ницерголин). 2. 3. Антагонисты кальция (нимодипин, цинаризин, флунаризин). 2. 4. Антиоксиданты (этилметилгидроксипиридина сукцинат, эксифон, альфакальцидол (токоферол). 2. 5. Вещества, влияющие на систему гамма-аминомасляной кислоты (гамалон, пантогам, пикамилон, никотинамид, фенибут, фенотропил, нейробутал). 2. 6. Вещества из разных групп (этимизол, оротовая кислота, женьшень, инстенон, экстракт гингко билоба, лимонник).

ОСНОВНЫЕ СТРАТЕГИИ НАЗНАЧЕНИЯ НООТРОПОВ (ОСНОВНЫЕ КОНЦЕПЦИИ) 1. Каждому ноотропному препарату свойственно ограниченное «терапевтическое окно» , при котором эффективными являются средние дозировки, а малые и высокие – малоактивны. 2. Имеет смысл не суточная, а курсовая доза препарата.

АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КОГНИТИВНОЙ СФЕРЫ Память ведущий компонент когнитивной сферы, которая на ряду с обучением играет важную роль в формировании адаптивноприспособительных функций человека (Лурия А. Р. , 1962; Соколов Е. Л. , 1981, 1986; Котляр Б. И. ; 1986, Иваницкий А. М. 1993)

ВИДЫ ПАМЯТИ 1. Врожденная или генетическая – ответственная за инстинктивную деятельность. 2. Приобретенная – детерминирует формирование социальных навыков человека в процессе жизнедеятельности. 2. 1. кратковременная 2. 2. долговременная 2. 3. промежуточная

МОЗГОВЫЕ СТРУКТУРЫ УЧАСТВУЮЩИЕ В РЕАЛИЗАЦИИ НЕЙРОКОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ Гипоталамус – отбор поступающей информации по степени важности.

Лимбическая система – ответственна за эмоциональный компонент вводимой информации и перевод ее в долговременную память.

Ретикулярная формация и неокортекс – заключительный этап в преобразовании памяти в интегрированную структуру.

СИСТЕМЫ ИГРАЮЩИЕ ВАЖНУЮ РОЛЬ В РЕАЛИЗАЦИИ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ Холинергическая система. Глутаматергическая ГАМК система. – эргическая система.

ХОЛИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА Холинергическая система - это совокупность взаимосвязанных нейронов, секретирующих в качестве трансмиттера ацетилхолин, расположенных в базальных отделах переднего мозга и диффузно проецирующих свои аксоны по всей коре головного мозга с наибольшим представительством в лимбической и окололимбической областях.

Дисрегуляция данной нейромедиаторной системы лежит в основе деменции различной этиологии, включая возрастные изменения.

Блокада мускариновых холинергических рецепторов приводит к нарушению обучения и памяти клинически соответствующим изменениям возникающим на фоне инволюционных изменений. Снижение уровня ацетилхолина в базальном отделе переднего мозга пациентов с болезнью Альцгеймера коррелирует с когнитивными нарушениями.

ГРУППЫ ПРЕПАРАТОВ ВЛИЯЮЩИХ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ СИСТЕМУ 1. Повышающие когнитивные функции за счет участия в синтезе ацетилхолина (холина альфосцерат – глиатилин, церетон, церепро). 2. Повышение уровня ацетилхолина за счет ингибирования ацетилхолинэстеразы – амиридин, галантамин.

Простое повышение холинергической функции не может остановить патологический процесс, поэтому следует уделять внимание сопутствующим патофизиологическим изменениям.

ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА Глутамат является медиатором большинства сенсорных нейронов, пирамидных клеток коры, многих нейронов гиппокампа, мозжечка, ствола и спинного мозга. Это самый распространенный в головном мозге возбуждающий медиатор

С участием глутамата происходит развитие многих нейродегенеративных состояний сопровождающихся ухудшением когнитивных функций: б-нь Альцгеймера, хорея Гентингтона, б-нь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, инсульты, эпилепсия, алкоголизм и др.

ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ 1. Инотропные – обеспечивают формирование потенциала действия - АМРА, КА, NMDA. 2. Метаботропные – регулируют величину и длительность потенциала действия. - Ассоциированы с G - белками

NMDA - РЕЦЕПТОРЫ Схема NMDA-рецептора. 1. Клеточная мембрана 2. Канал, который блокируется магнием Mg 2+ (3) 3. Участок блокировки Mg 2+ 4. Участок связывания галлюциногенов 5. Участок связывания цинка Zn 2+ 6. Участок связывания агонистов (глутамат) и антагонистов (APV) 7. Участки гликозилирования 8. Участки связывания протонов 9. Участки связывания глицина 10. Участок связывания полиаминов 11. Внеклеточное пространство 12. Внутриклеточное пространство 13. Комплексная (сложная) субъединица

Протеинкиназный каскад запускает обмен ионами магния, натрия, кальция, лежит в основе действий глутамата на когнитивные функции. Чем дольше сохраняется концентрация внутиклеточного кальция, тем выше риск необратимых изменений в клетках, включая апоптоз. На клиническом уровне – ухудшение оперативной и долгосрочной памяти, различные поведенческие расстройства.

АМРА - РЕЦЕПТОРЫ Гетероолигомерные комплексы из четырех субъединиц.

Их активация улучшает память, внимание, специфические нейрорегенеративные эффекты.

ПРЕПАРАТЫ ВЛИЯЮЩИЕ НА ИОНОТРОПНЫЕ ГЛУТАМАТЕРГИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ В клинике в основном применяются антагонисты NMDAрецепторов. Стоит отметить такие широко известные соединения, как кетамин, фенциклидин, декстрометорфан. Помимо этих известных препаратов, в клиническом использовании до сих пор находятся флупиртин (анальгетик) и мемантин (используется для лечения деменций различного генеза). Ампакины – относительно новые лекарственные средства. Сунифирам, нооглютил. Сунифирам в 1000 раз сильнее чем пирацетам (существует мнение, что современные рацетамы взаимодействуют с глутаматергической системой с АМРА-рецепторами).

Новые препараты данного ряда не только эффективны при б-ни Альцгеймера, Пика, но и снижают выраженность нейрокогнитивного дефицита при шизофрении, потенцируют действие антидепрессантов. Зарубежные исследователи рассматривают ампакины как замена других психостимуляторов в спецподразделениях вооруженных сил стран Западной Европы.

Ряд данных позволяют рассматривать ампакины в качестве профилактики острых стрессовых реакций и в комплексной терапии ПТСР

Неконкурентные антагонисты NMDAрецепторов – фенциклидин, кетамин, дизолципин, декстрометорфан, церестат достоверно сокращают размер ишемического инфаркта мозга даже в тех случаях, когда их назначали после индукции ишемии.

Антагонисты NMDA-рецепторов усиливают анальгезирующие свойства опиатов, модулируют противосудорожный и антидепрессивный эффекты, снижают риск формирования зависимости от них , что успешно используется при лечении опиатной зависимости.

Эта группа эффективна в отношении тоникоклонических припадков, абсансов, судорожных припадков вызванных электрошоком. Они также являются антигипоксантами первого ряда. Одно из перспективных направлений использование их в качестве профилактической меры перед и во время оперативного вмешательства на головном мозге для предупреждения операционной ишемии.

Неконтролируемое высвобождение глутамата ведет к гибели нейронов черной субстанции, полосатого тела и хвостатого ядра при болезни Паркинсона – патогенетические особенности антагонистов NMDA-рецепторов делают перспективным дальнейшую разработку новых препаратов и рассмотрение уже известных в новом качестве.

Ключевым звеном патогенеза б-ни Альцгеймера вляется нарушение метаболизма амилоида нервной ткани опосредуемое гиперактивностью глутаматной системы. Кроме того применение антагонистов NMDAрецепторов предотвращает риск побочных эффектов в следствии избытка глутамата применении ингибиторов холинэстеразы являющихся ключевыми в лечнии б-ни Альцгеймера.

Глутаматные рецепторы участвуют в реализации ответа на болевые раздражителикак на центральном так и на переферическом уровне, вполне оправдано применение антагонистов глутаматных рецепторов при остром и хроническом болевом синдроме, а так же при фантомных болях.

ГАМК-ЭРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ГАМК-ергическая система - это совокупность взаимосвязанных тормозных нейронов, секретирующих в качестве трансмиттера гаммааминомасляную кислоту. К ГАМКергической системе относятся интернейроны коры, афферентные волокна, идущие от полосатого тела к бледному шару и черной субстанции, а также клетки Пуркинье мозжечка.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), основной тормозной медиатор в нервной системе. Обычно выделяют три класса рецепторов ГАМК: ионотропные ГАМКA и ГАМКC и метаботропные ГАМКB. Замечено, что область мозга с наибольшим содержанием ГАМК имеет и высокий уровень дофамина, что может лежать в основе этиопатогенеза дофаминчувствительных психических расстройств.

Существует мнение, что ГАМК не только нейротрансмиттер, но и синаптический модулятор на уровне дофаминового рецептора. С функцией ГАМКергической системы связывают также положительное влияние глицина в некоторых случаях шизофрении (в частности, при резистентности к нейролептикам). Кроме того ГАМК-эргическая система взаимодействует с дофаминергической, холинергической и другими нейромедиаторными системами по принципу обратной связи.

Японскими учеными в начале 1950–х годов в рамках программы по изучению аналогов пантотеновой кислоты была синтезирована гопантеновая кислота. В 60– 70 гг. XX в. сначала в Японии, а затем и в нашей стране было проведено фармакологическое изучение этого соединения. В отличие от ГАМК гопантеновая кислота благодаря присутствию в ее молекуле пантоильного радикала проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает выраженное воздействие на функциональную активность ЦНС.

Предполагается его влияние и на другие ведущие нейромедиаторные системы мозга (дофаминовую, норадреналиновую, серотониновую), и в том числе на глутаматную систему. Гопантеновая кислота имеет много точек приложения в клеточном метаболизме: - улучшает утилизацию глюкозы (особенно в коре головного мозга, подкорковых ганглиях, гипоталамусе и мозжечке), - улучшает обмен нуклеиновых кислот, - активирует синтез АТФ, белка и РНК, т. е. стимулирует анаболические процессы в нейронах головного мозга. Косвенное нейрометаболическое действие связано с улучшением микроциркуляции в головном мозге за счет оптимизации пассажа эритроцитов через сосуды микроциркуляторного русла и ингибирования агрегации тромбоцитов.

Восстанавливая ГАМК–ергическую нейротрансмиссию, гопантеновая кислота приводит к улучшению биоэлектрической активности и интегративной деятельности мозга (облегчается прохождение информации между полушариями, увеличивается уровень бодрствования, усиливается абсолютная и относительная мощность спектра ЭЭГ коры и гиппокампа). Также гопантеновая кислота повышает кортико–субкортикальный контроль, улучшает информационный обмен в мозге, формирование и воспроизведение памятного следа, что приводит к улучшению памяти, восприятия, внимания, мышления, повышению способности к обучению, активации интеллектуальных функций

ЛИТЕРАТУРА 1. Современное место ноотропных препаратов в терапии нервнопсихических расстройств; Кравчегко И. В. ; Издательство ГЭОТАР-Медиа, 2015. 2. Рациональная фармакотерапия в психиатрической практике; Александровский Ю. А. , Незнанов Н. Г. , Издательство Litterra, 2014. 3. Клинико-биологические аспекты расстройств аутистического спектра, Симашкова Н. В. и др. ; Под ред. Н. В. Симашковой, Т. П. Клюшник Издательство ГЭОТАР-Медиа, 2016. 4. Нейрофизиологические эндофенотипы шизофрении как инструмент для изучения внимания и контроля поведения. Перспективы исследований и диагностики; А. Киренская, З. Сторожева, А. Ткаченко; Издательство Нестор-История, 2016.