Современное лечение гемофилии ФГБУ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР, г.

Современное лечение гемофилии ФГБУ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР, г. МОСКВА к. м. н. Полянская Т. Ю.

Частота кровотечений ЦНС >5% Гемартрозы 70 -80% Другие локализации 5 -10% Мышцы/ мягкие ткани 10 -20%

Частота кровоизлияний в суставы 3% 30% 3% 2% 45% Другие суставы 2% 15%

Основные проявления гемофилии

Основные направления в лечение больных гемофилией Гемостатическая терапия по требованию Профилактическая гемостатическая терапия Лечение осложнений гемофилии - Консервативное - Хирургическое

Профилактическое лечение Регулярное введение концентратов факторов свертывания для поддержания минимально необходимого уровня дефицитного фактора в плазме для предупреждения эпизодов кровотечения Назначают пациентам с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии Впервые было применено в Швеции (Nilsson, Act Paed Scans 1976)

Цель профилактического лечения Предупредить эпизод кровотечения Предотвратить развитие артропатии и жизнеугрожающие кровотечения Улучшение качества жизни

Виды профилактики Первичная профилактика - детям до 2 -х лет - после первого внутрисуставного кровоизлияния Вторичная профилактика (когда есть сустав мишень или после значимого кровотечения, а также после множественных кровоизлияний) - Долговременная - Кратковременная

Количество и кратность введений 25 -50 МЕкг массы тела Гемофилия А Гемофилия В 3 раза в неделю 2 раза в неделю Индивидуальный подход

Преимущества профилактического лечения Проспективное рандомизированное исследование включало 65 пациентов с тяжелой гемофилией А: Ш n=32 терапия по требованию Ш n=33 первичная профилактика (ФVIII 25 МЕ/кг через день) К 6 годам выявлены признаки артропатии: Ш требованию» у 45% пациентов «По Ш «Профилактика» у 7% пациентов Manco-Johnson et al, NEJM 2007; 357: 535 -44

Хронический синовит

Фазы развития синовита Острая Подострая Хроническая Изменения носят обратимый характер Необратимые изменения синовиальной оболочки

Лечение хронического синовита Малоинвазивные методы лечения Консервативное лечение Синовиортез (химическая синовэктомия с рифампицином) Артроскопическая синовэктомия

Консервативное лечение 1. Профилактическое введение антигемофильных препаратов 2. Противовоспалительная терапия: • Общая – кратковременное применение нестероидных противовоспалительных средств • Местная – пункции с глюкокортикостероидами

Химическая синовэктомия Рифампицин 150 -300 мг Курс из 5 -7 пункций Гемостатическая терапия концентратом фактора VIII или IX (30 -40 ед/кг веса тела) непосредственно перед пункцией и на следующий день

Показания к артроскопии Неэффективность предшествовавшего консервативного лечения и реабилитационных мероприятий Рецидивирующие внутрисуставные кровоизлияния до 4 раз в месяц Рецидивирующие контрактуры коленного сустава Облитерация суставной щели, требующая хирургического лечения Подозрение на наличие в суставной полости свободных тел

Лечение гемофилической артропатии

Консервативное лечение гемофилической артропатии (I-II ст) 1% раствор гиалуроната натрия с высоким молекулярным весом, фактически являющийся аналогом синовиальной жидкости человека. Восстанавливает вязко-эластичные и защитные свойства суставной жидкости, снижает воспалительные реакции в суставе, устраняет болевой синдром, увеличивает подвижность сустава, восстанавливает гомеостаз в суставном хряще, стимулирует синтез гиалуроновой кислоты. ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ ГЕМОСТАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Хондропротекторы Препараты, содержащие глюкозамин + хондроитин сульфат - стимуляторы регенерации хрящевой ткани. Глюкозамин и хондроитин сульфат натрия принимают участие в биосинтезе соединительной ткани, способствуя предотвращению процессов разрушения хряща, стимулируя регенерацию ткани. Введение экзогенного глюкозамина усиливает выработку хрящевого матрикса и обеспечивает неспецифическую защиту от химического повреждения хряща. Хондроитин сульфат натрия, служит дополнительным субстратом для образования здорового хрящевого матрикса.

Ортопедические операции

Эндопротезирование коленного сустава Показания: необратимые деформации сустава и боль

Нарушения оси конечности при гемофилической артропатии

Эндопротезирование тазобедренного сустава

Рентгенограммы б-го с гемофилической артропатией левого тазобедренного сустава IVст. до и после операции

Подготовка к операции Подтвердить тип гемофилии Скрининг на наличие ингибитора и определение его титра Больным, не получавших в течение последних 2 -х недель заместительную гемостатическую терапию, проводить провокационную пробу (в небольших дозах вводится FVIII, через 4 дня повторное исследование на наличие ингибитора) Если позволяет состояние больного, провести заготовку аутокомпонентов крови (эр. масса, СЗП)

Операция Концентрат фактора VIII или IX в зависимости от типа гемофилии. Дефицитный фактор в крови должен поддерживаться на уровне 90 -100% (56 -64 ед/кг веса тела). Местный гемостаз Восполнение ОЦК Антибактериальная терапия

Послеоперационный период Первые 5 -7 дней Дефицитный фактор в крови должен поддерживаться на уровне 90 -100% 7 -14 дней Дефицитный фактор в крови должен поддерживаться на уровне 50% Профилактическая гемостатическая терапия должна проводиться в течение первого года после операции

Механотерапия (аппарат Flex-Mate) Раннее начало реабилитационных мероприятий (2 -3 сутки п/о периода)

Реабилитацию после ортопедических операций проводить на фоне профилактической гемостатической терапии

Внесуставные поражения Внутрикостные Субпериостальные Параостальные Межмышечные гематомы Гематомы вследствие переломов или патологические переломы вследствие гематом

Б-ой Т. , 22 лет. Псевдоопухоль нижней трети бедра

Частота развития ингибитора у больных гемофилией

Факторы, влияющие на появление ингибиторов Генетические • • Семейный анамнез Тяжесть гемофилии Раса Все генные мутации, связанные с гемофилией (тяжелые молекулярные дефекты, которые приводят к полному отсутствию протеина; миссенс мутации, приводящие к изменениям функции белка) Внешние • • • Тип концентрата Особенности лечения (дозы, интервалы введения, частая смена препаратов) Изменения в иммунной системе (инфекции, вакцинации, хирургические вмешательства, обширные кровотечения)

Ингибиторы чаще развиваются: У больных с тяжелой формой заболевания В детском возрасте При первых 50 -75 введениях препаратов дефицитного фактора, особенно после первых 10 -20 введений

Случаи развития ингибитора в зависимости от возраста у пациентов с тяжелой формой гемофилией в Великобритании с 1990 г. по 2009 г. Возраст пациента (года) Развитие ингибитора в % 0 -4 64, 3 5 -9 9, 4 10 -49 5, 3 50 -59 5, 2 >60 10, 5 Hay CR, Palmer B, Chalmers E, et al. Incidence of factor VIII inhibitors throughout life in severe hemophilia A in the United Kingdom. Blood. 2011; 117(23): 6367 -6370.

Алгоритм определения ингибитора - - Всем пациентам независимо от тяжести заболевания перед началом и в процессе лечения: У ранее не леченных б-х после каждого 3 -5 введения до 50 введения каждые 3 месяца до 100 введения каждые 6 -12 месяцев У ранее леченных б-х каждые 6 -12 месяцев, при смене препарата через 10 -12 введений каждые 6 -12 месяцев Всем пациентам перед хирургическими вмешательствами

Распределение больных в зависимости от титра ингибитора Низкий титр ингибитора (менее 5 БЕ) Высокий титр ингибитора (более 5 БЕ)

Терапия при гемофилии, осложненной наличием ингибитора - Индукция иммунной толерантности Препараты, обладающие шунтирующими механизмами действия Механическое удаление антител Плазмаферез Экстракорпоральная иммуноадсорбция с использованием колонок с протеином А

Индукция иммунной толерантности Боннский протокол Высокий титр (>5 БЕ): 100 -200 МЕ/кг каждые 12 часов до снижения титра ингибитора <1 БЕ → 100 -200 МЕ/кг в день до полного исчезновения ингибитора и показаний уровня восстановления и периода полужизни ФVIII до нормальных значений Низкий титр (<5 БЕ): 50 -100 МЕ/кг ежедневно или через день Протокол Мальме (Комбинация: иммуноадсорбции, иммуносупрессия, высокодозная терапия ФVIII) Низкодозный протокол (25 -50 МЕ/кг каждые два дня или трижды в неделю) Индукция иммунной толерантности проводится на фоне профилактической терапии препаратами с шунтирующими механизмами действия (r. FVIIa, антиингибиторный коагулянтный комплекс)

Факторы, которые необходимо учитывать при выборе терапии ITI Титр ингибитора (лучше ниже 10 БЕ) В анамнезе ингибитор не превышал 50 -200 БЕ История ингибитора не больше 5 лет Вес и возраст больного Венозный доступ Комплаентность Наличие препарата

Когда прекращать ITI? Полная нейтрализация ингибитора и нормальный период полу-жизни FVIII; Через 6 -9 месяцев, если нет динамики в снижении титра ингибитора и титры ингибитора более 500 БЕ (пересмотр режимов ITI) Плохой венозный доступ и повторяющееся инфицирование порта Логистические причины

ITI у больных с гемофилией В Успех только в 25 % Большой риск анафилаксии и нефротического синдрома Режимы ITI: - Высокодозный - Низкодозный - Мальме модификация с применением циклофосфана (31%)

Лечение и предотвращение эпизодов кровотечений у больных с ингибиторной формой гемофилии Терапия зависит от: Ø Места и тяжести кровотечения, Ø Титра ингибитора Ø Эффективности и безопасности препаратов Ø Возраста пациента

• • Перекрывающие дозы фактора VIII могут быть применены только у пациентов с низкими титрами ингибитора (менее 5 БЕ) и при не угрожающих жизни пациента кровотечениях У всех пациентов с высокими титрами ингибитора и при угрожающих жизни кровотечениях - терапия препаратами с шунтирующими механизмами действия r. FVIIa (Коагил, Novo. Seven) и APPC (FEIBA)

Препараты с шунтирующими механизмами действия

Рекомбинантный активированный фактор VII (Коагил, Ново. Сэвен) 90 -120 мкг/кг веса тела с интервалами между введениями 2 часа до полной остановки кровотечения или однократно 270 мкг/кг Чем быстрее начата терапия ( в первые 2 часа), тем лучше гемостатический эффект

Антиингибиторный Коагулянтный Комплекс а. ППК (FEIBA) 50 -100 МЕ/кг веса тела каждые 6 -12 часов (суточная доза не должна превышать 200 МЕ/кг)

Гемостатическая терапия при хирургических вмешательствах у больных с ингибиторной формой гемофилии Ø Высокодозная терапия препаратами FVIII Ø Препараты активированного протромбинового комплекса Ø Рекомбинантный активированный фактор VII Ø Комбинированная терапия препаратами активированного протромбинового комплекса и рекомбинантного фактора VII

Гемостатическая терапия у больных с ингибиторной формой гемофилии во время оперативных вмешательств r. FVII (Ново. Сэвен, Коагил) 120 мк/кг за 15 -20 минут непосредственно перед началом оперативного вмешательства Далее r. FVII (Ново. Сэвен, Коагил) 120 мкг/кг каждые 2 часа а. ППК (FEIBA) 60 -100 МЕ/кг веса тела Далее а. ППК (FEIBA) 60 -100 МЕ/кг веса тела каждые 6 -12 часов

? ? ? Профилактическое лечение у больных с ингибиторной формой гемофилии

Профилактическая терапия Препараты с шунтирующими механизмами действия а. ППК (FEIBA) - Антиингибиторный Коагулянтный Комплекс (содержит факторы II, IX, X преимущественно в неактивной форме, активированный фактор а. VII) 40 -60 ед/кг веса 2 -3 раза в неделю Эптаког альфа (активированный) Коагил, Ново. Сэвен [Рекомбинантный активированный фактор VII (r. VIIa)] 90 мкг/кг ежедневно

35 30 28, 7 Снижение общего количества кровотечений на 72. 5% в режиме профилактики в равнении с режимом по требованию 25 20 15 7, 9 7. 9 10 5 0 On-Demand По требованию n = 19 Prophylaxis Профилактика n = 17

Спасибо за внимание!

Зав. отделением, Карпов Евгений Евгеньевич (495)614 90 57 (495)612 43 92 Руководитель отделения, д. м. н. , профессор Зоренко Владимир Юрьевич (495)613 24 69