Современная терапия острого лимфобластного лейкоза Окилова Мария 513

Современная терапия острого лимфобластного лейкоза Окилова Мария, 513 группа

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ ) Acute lymphoblastic leukemia (ALL) Злокачественное заболевание системы кроветворения, состоящее в появлении опухолевого клона из клеток линий лимфоидной дифференцировки, составляющего не менее 25% от других ядерных клеточных элементов, и в своём естественном течении неизбежно приводящее к фатальному исходу. Нормальный состав крови Лейкоз

Эпидемиология Дети (до 18) Взрослые 80% лейкозов 20% лейкозов 4 -5 на 100000 1, 7 на 100000 2 -3 на 100000 (до 50 лет) 2 – 5 лет (медиана 4, 7 лет) 60% моложе 20 лет М > Ж (1, 4: 1) М>Ж 2015 год 832 человек (2, 89 на 100 000) 920 человек 1, 5 на 100000

Клетки-предшественники Т и В лимфоцитов

FAB-классификация ОЛЛ • L 1, типичные микролимфобласты (Td. T+, CD 19+, CD 10+) Наблюдается примерно в 75% случаев ОЛЛ. Характерен для детей. • L 2 или Т-ОЛЛ. Большие лимфобласты с отчетливыми ядрышками неправильной формы (Td. T+, CD 7+). Встречается в 20% случаев • L 3 или B-ОЛЛ.

Иммунофенотипическая классификация ОЛЛ по EGIL (Европейская группа иммунодиагностики лейкозов, 1995 год)

Прогностические факторы: возраст и фенотип ОЛЛ GMALL Studies 06/99 – 07/2003 Общая выживаемость (5 лет) в зависимости от возраста Общая выживаемость (5 лет) в зависимости от фенотипа

Симптомы острого лейкоза

Терапия ОЛЛ

Прогностические факторы Группы стандартного и высокого риска • Возраст старше 35 лет (!старше 50 лет) • Гиперлейкоцитоз (количество лейкоцитов более 30000 в 1 мкл при В-линейных ОЛЛ и более 100000 – при Т-линейных ОЛЛ) • Достижение полной ремиссии в течение более чем 4 -х недель терапии индукции ремисии (отсутствии ремиссии на 28, 33, 35 день, в зависимости от протокола) • Ранние и зрелые Т-ОЛЛ и ранние В-формы ОЛЛ • Наличие хромосомных нарушений: t(9, 22), t(4, 11), abn 11 q 23, 7, +8, гиподисплоидия • Нейролейкоз, гепатоспленомегалия, большие опухолевые массы в средостении • Резидуальные лейкозные клетки после индукции ремиссии >10 -3 -10 -4 , после консолидации >10 -4 • Для детей и подростков: чувствительность к глюкокортикоидам (>1000 бластных клеток в 1 мкл на 8 день лечения)

Терапевтические компоненты Элемент терапии Набор химиопрепаратов Индукционная терапия Индукция ремиссии Преднизолон (PRED), или дексаметазон (DEXA), винкристин (VCR), даунорубицин (DNR), аспарагиназа (LASP), метотрексат (MTX), циклофосфамид (CPM), цитарабин (ARA -C), 6 -меркаптопурин (6 -MP) Консолидирующая терапия «Закрепление» ремиссии Реиндукционная терапия Поддерживающая терапия 6 -MP, MTX, L-ASP DEXA, L-ASP, доксорубицин (DOX), ARA -C, CPM 6 -MP, MTX

Терапевтическая стратификация по протоколу ALL-BFM 95 m: 1. Группа стандартного риска (SRG – “standard risk”). • Отсутствие критериев для группы высокого риска • Инициальный лейкоцитоз < 20 000/µkl • Отсутствие пре-Т/Т иммунологии и|или поражения переднего средостения • Возраст >1 года, но <6 лет SRG MRG HRG 2. Группа среднего риска (MRG – “medium risk”). • Инициальный лейкоцитоз ≥ 20 000/µkl • Возраст <1 года, или ≥ 6 лет • Пре-Т/Т иммунология и/или поражение переднего средостения 3. Группа высокого риска (HRG – “high risk”). • Количество бластных клеток в крови >1000/мкл на 8 -ой день (7 дней PRED) • Отсутствие ремиссии на 33 сутки терапии. • Транслокация (9; 22) или PCR/ABL • Транслокация (4; 11) или MLL/AF 4

Схема протокола ALL-BFM 95 Общая продолжительность лечения по протоколу ALL-BFM 95 – 24 – 36 месяцев

Терапевтическая стратификация в протоколах ALL-MB 1. Группа стандартного риска (SRG – “standard risk”). • Инициальный лейкоцитоз менее 30. 000/мкл. • Отсутствие инициального поражения ЦНС. • Отсутствие pre T/T-иммунологии и/или поражения средостения. • Размеры селезенки <4 см • Отсутствие критериев группы высокого риска SRG MRG HRG 2. Группа промежуточного риска (Im. RG – “intermediate risk”). • Инициальный лейкоцитоз 30. 000/мкл и более. • Инициальное поражение ЦНС. • Pre T/T-иммунология ОЛЛ и/или увеличение средостения. • Размеры селезенки ≥ 4 см 3. Группа высокого риска (HRG – “high risk”). • Отсутствие ремиссии на 36 сутки терапии. • Транслокация (9; 22) или PCR/ABL • Транслокация (4; 11) или MLL/AF 4

ОЛЛ-МБ 2008: План лечения

Протоколы, основанные на педиатрическом подходе (“pediatric based protocols”)

ТКМ Группа высокого риска Поиск донора КМ Абсолютные показания к ТКМ при ОЛЛ: 1. При первичном ОЛЛ: • Отсутствие ремиссии на 33/36 сутки индукционной терапии • Транслокация (9; 22)(q 34; q 11) или BCR/ABL • Транслокация (4; 11)(q 21; q 23) или MLL/AF 4 2. При возникновении рецидива болезни • Ранние и очень ранние рецидивы любой локализации • Поздние изолированные костномозговые рецидивы • Все рецидивы Т-клеточного ОЛЛ Пациентам, не достигшим ремиссии после проведения индукционной терапии, облигатно показана аллогенная ТГСК

Функция тирозинкиназ в норме

Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз (BCR-ABL) 2 -5% ОЛЛ у детей, 25% ОЛЛ у взрослых 78% Common ОЛЛ 20% пре-B-ОЛЛ, малая доля про-В-ОЛЛ; Т-ОЛЛ – единичные случаи Усиление свойств ABL-тирозинкиназы Усиление сигналов RAS-Raf-MAP киназы, JAK-STAT Резистентность к программированной клеточной гибели через BCR-2 или BAD Ускоренная и независимая от фактора роста пролиферация клеток

Ингибиторы тирозинкиназ • • • 1 поколение Иматиниб (Гливек® - Novartis Pharma, Швейцария ) 2 поколение Дазатиниб (Спрайсел® - Bristol-Myers Squibb, США) Нилотиниб (Тасигна ® - Novartis Pharma, Швейцария) 3 поколение Босутиниб (Бозулиф® - Pfizer Inc. , США) Понатиниб (Иклусиг ® - ARIAD, одобрен в США) – применим при мутации T 315 I)

Механизм действия Развитие лейкоза Блокада АТФ-связывающего кармана молекулы BCR-ABL лишает белок BCR-ABL тирозинкиназной активности

Спектр воздействия иммуностимуляция иммуносупрессия

Применение Иматиниба (кривые Каплана-Мейера) (A), (B) analysed by intention to treat, (C), (D) analysed as treated Biondi et al (2012)

Наиболее частые осложнения терапии ИТК 1 и 2 поколения • • • Анемия Нейтропения Тромбоцитопения Тошнота, рвота, диарея Периферические и периорбитальные отеки • • • Кожная сыпь, зуд Головная боль, слабость Миалгии Аллопеция Плевральный выпот, отек легких Наиболее частые осложнения терапии ИТК 3 поколения • • • Артериальная гипертензия Головная боль Тошнота, боль в животе Обстипация Сыпь • • Повышение температуры тела. Боли в суставах Гепатотоксичность Повышенный риск тромбоза

Экспрессия поверхностных маркеров В-лимфоцитами и их предшественниками Blinatumomab CAR T cells Rituximab Inotuzomab

Portell CA, Advani AS. Leuk Lymphoma, 2014 ADCC – антитело-зависимая клеточная цитотоксичность CAR – химерный рецептор к антигену, MAC – мембраноатакующий комплекс

Инотузомаба калихеамицин Анти-CD 22 моноклональное антитело + калихеамицин CD 22 – поверхностный антиген Влимфоцитов (100% зрелых клеток, 90% предшественников) Не экспрессируется стволовыми гемопоэтическими клетками и за пределами кроветворной системы Калихеамицин – ДНКалкилирующий агент (Micromonospora echinospora) Побочные эффекты Тромбоцитопения Гипотензия Транзиторная лихорадка Нарушение функции печени Вено-облитерирующие заболевания 1. 8 мг/м 2 каждые 3 -4 недели до 6 циклов М=5, 1 мес. Полная 0, 8 мг / м 2 (1 -й день), ремиссия 0, 5 мг / м 2 (5 и 8 дни) каждые до 66% 3 -4 недели М=9, 5 мес. *М – медиана выживаемости

А. Иммуноконъюгирование, связывание и интернализация. B. Иммуноконъюгат переносится из эндосомы в лизосому. Линкер расщепляется в кислой среде. C. Производное калихеамицина высвобождается в клетке. Преобразование в активную форму с помощью глутатиона. D. Активная форма связывается с малой бороздкой ДНК и вызывает двунитевые разрывы, что приводит к гибели клеток. E. Pgp-опосредованный выход из клетки может быть механизмом устойчивости лейкозных клеток.

Блинатумомаб Объединяет два антигенсвязывающих участка, нацеленые на CD 19 и CD 3 – поверхностный маркер цитотоксических Т-лимфоцитов CD 19 – экспрессируется Влимфоцитами и их предшественниками Полная 5 -15 мкг/м 2 - 24 -часовая инфузия 4 недели непрерывного введения (короткий период полураспада) + 2 недели перерыва ремиссия 69% М = 9, 8 мес. Неблагоприятные эффекты (разной степени) Лихорадка Головная боль Фебрильная нейтропения Периферические отеки Тошнота Гипокалиемия Обстипация/диарея Анемия/тремор/сыпь Частота 60% 34% 28% 26% 24% по 20% *М – медиана выживаемости

Активация TCR Анти-CD 19 цитотоксичность (перфорины и гранзимы) Синдром высвобождения цитокинов (CRS) (премедикация!)

CAR T cells Аутологичные Т-клетки, сконструированные для экспрессии анти-CD 19 рецептора, который распознает клетки и опосредует цитотоксичность. Неблагоприятные эффекты Синдром высвобождения цитокинов (CRS) Гипогаммаглобулинемия, инфекции Нейротоксичность (энцефалопатия, судороги) До 90% пациентов – полная ремиссия

Выживаемость • 1986 - 1996 (5 -летняя) от 20% до 49 • 1995 - 2005 – ТГСК (7 -летняя) ESF 32% и OS 45%. Настоящее время • Дети - 80%, взрослые от 20% до 40%. • В-ОЛЛ - 50% пациентов, • Ph+ - от 50% до 60% пациентов • Т-ОЛЛ - от 50% до 60%

Заключение Достижения в терапии острых лимфобластных лейкозов предоставляют весьма обнадеживающие результаты. Таргетная терапия при сочетании с традиционной химиотерапией способствует повышению показателей выживаемости у пациентов с ОЛЛ. Наличие специфических поверхностных маркеров на В-лимфоцитах, делает их потенциальными мишенями для новых средств терапии (Блинатумомаб, Инотузомаб, CAR Т-клетки)

Спасибо за внимание!