Современная тактика лечения артериальной гипертонии М Ю Швецов

Современная тактика лечения артериальной гипертонии М. Ю. Швецов доцент кафедры внутренних болезней ФФМ МГУ им. М. В. Ломоносова в. н. с. отдела нефрологии НИИ Уронефрологии Первого МГМУ имени И. М. Сеченова

Основные направления лечения ХБП

История изучения артериальной гипертонии

Артериальная гипертония (АГ) и почки Одна из фундаментальных проблем нефрологии Сложные взаимодействия, ведущие к развитию терминальной почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений Адекватная антигипертензивная терапия – один из немногих рычагов, позволяющих замедлить прогрессирование ХБП

Влияние клинических показателей на общую и почечную выживаемость больных волчаночным нефритом (ВН) Общая выживаемость Фактор Почечная выживаемость Монофакторн ый эффект р АД ср. р 0. 001 Креатинин крови р 0. 001 Мочевая кислота крови р 0. 001 Гемоглобин р 0. 05 0 p>0. 1 Многофакторный анализ: только креатинин сыворотки и АД среднее вошли в окончательную модель, с высокой достоверностью предсказывающую неблагоприятный исход общий (p<0. 001), и почечный (p<0. 0001). И. Е. Тареева, М. Ю. Швецов, 1997

Почечная выживаемость больных ХГН в зависимости от наличия синдрома АГ (n=133) p=0. 01 С. А. Мартынов, М. Ю. Швецов, И. М. Кутырина, 2003 г.

Артериальная гипертония – известный показатель активности ХГН и проявление нарушения функции почек На экспериментальных моделях исследованы многие факторы, связанные с нарушением системной и почечной гемодинамики Есть данные о благоприятном влиянии на «почечный» прогноз строгого контроля АД Доказана роль гиперактивации почечной ренинангиотензиновой системы в развитии нефрогенной АГ, ее осложнений и прогрессировании ХБП Ингибиторы АПФ и БРА обладают доказанным нефропротективным эффектом Механизмы повышения АД на разных стадиях ХБП мало изучены, нет доступных и надежных методов их исследования в клинических условиях В клинической практике подбор антигипертензивных средств при ХБП проводится эмпирически Целесообразность строгого контроля АД при ХБП ставится под сомнение В клинике отсутствуют надежные методы оценки состояния почечной РАС и влияния ингибиторов АПФ на почечную гемодинамику Препараты, подавляющие РАС, обладают повышенным риском осложнений при сниженной СКФ, в т. ч. почечных (гиперкалиемия, ОПН)

Процент больных с выраженной протеинурией (> 1 г/сут), у которых удается достичь рекомендованного целевого АД < 125/75 мм. рт. ст.

Современные рекомендации по лечению артериальной гипертонии (АГ) Рекомендации экспертов ВОЗ и Международного общества по борьбе с гипертонией (WHO / ISN) – 1999 г. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов (ДАГ) – 2001 г. Рекомендации Объединенного национального комитета США по оценке и профилактике АГ VII пересмотра (JNC VII) – 2003 г. Рекомендации Европейского общества по борьбе с гипертонией и Европейского общества кардиологов (ESH / ESC) – 2003 г. Рекомендации Британского общества по борьбе с гипертонией – 2004 г. Рекомендации по АГ и антигипертензивной терапии при хроническом заболевании почек Национального почечного фонда США (K-DOQI) – 2004 г. Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии (второй пересмотр) – 2004 г.

Особые группы пациентов с АГ Пожилой возраст Сахарный диабет Цереброваскулярные болезни Ишемическая болезнь сердца Хроническая сердечная недостаточность Поражение почек Беременность Бронхиальная астма и ХОБЛ Рефрактерная АГ Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению АГ

Причины и особенности почечной АГ

Основные причины артериальной гипертонии при ХГН АГ у больного ХГН Связанная с ХГН Активность Нефросклероз Не связанная с ХГН Эссенциальная АГ Сочетанная вторичная почечная Вазоренальная Лекарственная АГ Другая вторичная

Средства, повышающие артериальное давление кортикостероиды циклоспорин такролимус эритропоэтин НПВП гормональные контрацептивы симпатомиметики тиреоидные гормоны Снижают АД гепарин и др. антикоагулянты

Частота АГ и уровень креатинина сыворотки, по данным динамического наблюдения больных активным ВН в зависимости от течения заболевания Достигшие ремиссии через 1 год Не достигшие ремиссии частота АГ 1. 5 1. 0 креатинин, мг/дл 2. 0 0. 5 0 исходно через 1 год Частота АГ Креатинин И. Е. Тареева, М. Ю. Швецов, 1997

Механизмы повышения АД при ХГН Активное иммунное воспаление • Повышенный уровень белков острой фазы воспаления и окислительное повреждение • Нарушения липидного и пуринового обмена • Поражение/дисфункция эндотелия Хроническое снижение функции почек • Уменьшение числа действующих нефронов (олигонефрония) • Ишемия клубочков и тубулоинтерстиция • Компенсаторная перестройка системной и почечной гемодинамики Наследственные факторы Характер питания и образ жизни Хронический гломерулонефрит • Активация РААС • Активация других прессорных гормональных • Ремоделирование систем (САС, эндотелины) сосудистой стенки и • Подавление/истощение продукции атеросклероз вазодилататоров (простагландины, NO, EDHF) • Анемия • Нарушение транспорта натрия, задержка воды

Частота АГ в дебюте ХГН у больных с НС в зависимости от генотипа полиморфных маркеров генов АСЕ, CYP 11 B 2 и NOS 3 % Ген АСЕ % Ген CYP 11 B 2 % Ген NOS 3 Комбинированные группы % р = 0, 032

ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ АГ В ТЕЧЕНИЕ ХГН В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНОТИПА ПОЛИМОРФНОГО МАРКЕРА ГЕНА АСЕ % р 0, 05 Е. С. Камышова и соавт. , 2005

СТЕПЕНЬ ВЫРАЖЕННОСТИ АГ В ТЕЧЕНИЕ ХГН В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНОТИПА ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНОВ CYP 11 B 2 И NOS 3 % Ген CYP 11 B 2 р = 0, 08 Умеренная АГ 140/90 АД 160/1 10 % Ген NOS 3 р = 0, 08 Тяжелая АГ АД 160/110 Е. С. Камышова и соавт. , 2005

Связь полиморфизма АТ 1 R с артериальной гипертонией 144 86 147 142 85 90 (мм. рт. ст. ) В. А. Орлов, М. Ю. Швецов, Е. Е. Тихомиров. , 2005

Влияние генотипа β 2 -АР на уровень АД на разных стадиях ХБП 1 -3 ст. 4 -5 ст. G-аллель RR А. А. Колдаева, М. Ю. Швецов, Е. Е. Тихомиров. , 2005

Связь тяжести АГ с активностью ХГН и выраженностью нефросклероза Тяжесть АГ в зависимости от клинической активности ХГН от выраженности нефросклероза р<0, 05 1 – неактивный ХГН 2 – активный ХГН с сохранной функцией 3 – активный ХГН со сниженной функцией р<0, 05 0 – менее 10 баллов 1 – 10 и более баллов М. Ю. Швецов, А. А. Иванов, О. П. Попова, В. Урибе Вильегас, 2011

Зависимость тяжести АГ от индекса массы тела (ИМТ)

Зависимость типичного САД от отягощенной наследственности по ИБС p<0, 05 Нет Есть Наличие ИБС у прямых родственников

Среднее САД за госпитализацию, мм рт. ст. Корреляция САД по результатам измерения врачом и оптимального давления по мнению пациента Оптимальное САД по мнению пациента, мм рт. ст

Влияние употребления анальгетиков и НПВП на контроль АГ Употребление анальгетиков и НПВП в обследованной группе Уровень САД в зависимости от употребления анальгетиков и НПВП злоупотребляют Р<0, 01 М, 95% CI не употребляют анкета врач не более 1 р/нед не злоупотребляют

Утолщение стенки Гиалиноз Склероз я узи ф пер азия р ипе ерпл я Г гип шеми И ероз Скл / Обл ите Иш рация еми я

IV. АГ и поражение прегломерулярных сосудов мышечного типа Выраженность различных изменений сосудов (гиперплазии стенки, гиалиноза, склероза) коррелировала между собой Не отмечалось достоверной связи тяжести АГ с суммарным индексом поражения прегломерулярных сосудов (Rs=0, 18, p>0, 05) Индекс поражения сосудов отрицательно и достоверно коррелировал с СКФ (Rs=-0, 41, p<0, 001), положительно с индексом склероза (Rs=0, 83, p<0, 001) М. Ю. Швецов, А. А. Иванов, О. П. Попова, В. Урибе Вильегас, 2011

V. АГ и поражение почечных клубочков Выявлена достоверная корреляция индекса тяжести АГ с выраженностью пролиферации мезангиоцитов и (Rs=0, 23, p<0, 05) и гломерулосклероза (Rs=0, 38, p<0, 05) Уровень диастолического АД коррелировал с выраженностью гломеруломегалии (Rs=0, 29, p<0, 05). Гломеруломегаплия также была связана с повышенным ИМТ (Rs=0, 26, p<0, 05) Не отмечалось связи АГ с признаками ишемии клубочков М. Ю. Швецов, А. А. Иванов, О. П. Попова, В. Урибе Вильегас, 2011

VI. АГ и поражение почечного тубулоинтерстиция Индекс тяжести АГ коррелировал с индексом тубулоинтерстициального фиброза (Rs=0, 24, p<0, 05) М. Ю. Швецов, А. А. Иванов, О. П. Попова, В. Урибе Вильегас, 2011

Корреляция индекса тяжести АГ и уровня NGAL мочи больных ХГН М. Ю. Швецов, И. Н. Бобкова, А. Чжэн, 2010

Частота выраженного повышения уровня NGAL мочи (более 15 нг/мл) у больных ХГН в зависимости от уровня систолического АД и протеинурии P=0, 011 М. Ю. Швецов, И. Н. Бобкова, А. Чжэн, 2010

VII. АГ, облитерация перитубулярного капиллярного русла и гипоксия почечной ткани Не отмечалось достоверной корреляции выраженности облитерации перитубулярного капиллярного русла с тяжестью АГ В то же время индекс тяжести АГ коррелировал с продукцией ангиотензиногена в почечных тубулоцитах М. Ю. Швецов, А. А. Иванов, О. П. Попова, В. Урибе Вильегас, 2011

Механизмы развития хронической ишемии / гипоксии почечного тубулоинтерстиция при хронической болезни почек A. B. C. D. E. F. G. Облитерация перитубулярных капилляров Ухудшение диффузии О 2 вследствие тубулоинтерстициального фиброза Застой кровотока в перитубулярных капиллярах вследствие склероза клубочков Дисбаланс между вазоконстрикторами и вазодилятаторами Неадекватная утилизация О 2 вследствие окислительного повреждения клеток Повышение потребности в О 2 тубулоцитов в условиях гиперфильтрации Анемия Masaomi Nangaku, 2006

Выраженное окрашивание на HIF 1α ядер и цитоплазмы клеток эпителия почечных канальцев; умеренное окрашивание клубочков

Частота выраженного накопления HIF 1α (более 3 баллов) в тубулоцитах у больных ХГН в зависимости от уровня АД и протеинурии p<0, 01

Реноваскулярные взаимодействия • Системная артериальная гипертония • Внутриклубочковая гипертония Сужение и гиалиноз приносящих артериол Ишемия тубулоинтерстиция Прогрессирование нефросклероза • • • Задержка натрия и хлора, повышение АД Активация РААС Активация САС, ↑МОК Эндотелиальная гиперплазия и дисфункция Гиперплазия медии Гиалиноз/склероз артериол Ремоделирование сосудов эластического типа, нарушение их демпфирующей функции Ускоренное развитие атеросклероза Гипертрофия и ремоделирование миокарда

Больные ХБП чаще умирают, чем доживают до терминальной ХПН % больных 27998 больных ХБП, прослеженных в течение 66 месяцев 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 45. 7 ТХПН Смерть 24. 3 19. 5 1. 1 2 19. 9 1. 3 3 4 Стадия ХБП по K/DOQI Keith DS et al. Arch Intern Med 2004; 164: 659 -663

Т. Е. Руденко, И. М. Кутырина, 2005 г.

Величина ТИМ и изменения структуры артерий Сонные артерии ТИМ ср. , мм (норма до 1, 0 мм) Бедренные артерии 1, 17 (1, 08 -1, 27) 1, 14 (1, 07 -1, 21) У 59% больных ТИМ >номы Повышение эхогенности стенки 8 (21%) 10 (26%) Атеросклеротические бляшки 4 (11%) Т. Е. Руденко, И. М. Кутырина 2005 г.

Артериальная гипертония ХБП Эндотелиальная дисфункция ХСН Атеросклероз Инвалидизация, смерть

Цели и задачи лечения пациентов с ХБП • Нефропротекция – Сохранение фильтрационной функции за счет торможения прогрессирования нефросклероза – Нормализация почечной гемодинамики • Устранение клубочковой гипертензии • Устранение ишемии почечного тубулоинтерстиция – Снижение альбуминурии/протеинурии • Кардио- и вазопротекция – Снижение сердечно-сосудистой смертности – Предотвращение ремоделирования и фиброза миокарда – Предотвращение ремоделирования сосудистой стенки – Торможение атерогенеза

Особенности почечной артериальной гипертонии (АГ) Возможность полной нормализации АД при успешном излечении первичного заболевания почек или заместительной почечной терапии Чаще, чем при гипертонической болезни, отмечается резистентность к антигипертензивной терапии Более раннее поражение органов-мишеней Высокая частота обменных нарушений Полипрагмазия, потребность в приеме препаратов, способствующих повышению АД (кортикостероиды, циклоспорин А) Изменение фармакокинетики гидрофильных препаратов при нарушении функции почек, риск передозировки

Лечение АГ Нефропротекция Кардиопротекция Коррекция нарушений обмена

Задачи: Своевременная диагностика АГ Уточнение этиологии и факторов риска АГ Лечение первичного заболевания Изменение образа жизни и характера питания, устранение вредных привычек и т. д. Антигипертензивная терапия

Диагностика артериальной гипертонии

Классификация АГ по уровню АД – – Оптимальное АД - < 120/80 Нормальное - 120/80 – 129/84 Высокое нормальное - 130/85 – 139/89 Гипертония: 1 степень 140/90 – 159/99 2 степень 160/100 – 179/109 3 степень ≥ 180/110 мм. рт. ст. – Систолическая АГ - САД ≥ 140 при ДАД < 90 ESH / ESC – 2003 -2007 г, Рекомендации ВНОК

?

Основные показатели СМАД • Средние показатели • Степень ночного снижения АД (СНС) (АДдн – АДн)х100% СНС = АДдн

Дополнительные показатели СМАД • Показатели «гипертонической нагрузки» – «Индекс времени» (ИВ) – «Индекс площади» (ИП) • Высокочастотная вариабельность АД • Скорость утреннего подъема АД

Показатели СМАД, имеющие неблагоприятное прогностическое значение • Средние показатели АД – Ухудшение общей выживаемости за счет сердечно-сосудистых осложнений (A. Covic, 2002) – Более тесная связь с микроальбуминурией по сравнению с каузальными измерениями (G. Mancia, 1997) • Нарушение ночного снижения АД – Связано с повышенным риском инфаркта миокарда и ОНМК (Yamomoto, 1998, Kario, 2000) – Ускоренное прогрессирование ХПН при Ig. A нефрите (B. Csiky et al. 1999)

Сопоставимость данных СМАД и стандартных измерений АД врачом «АГ на белый халат» Истинная АГ Скрытая АГ Истинная нормотония Doll G, et al. , J Hum Hypertens 4: 390 -392, 1990

Сравнение возможностей суточного мониторирования АД (СМАД) по сравнению со стандартным измерением АД врачом PRO • Средние показатели АД более воспроизводимы и более четко коррелируют с прогнозом • Измерение АД в привычных для больного условиях и на фоне обычных нагрузок • Диагностика ночной гипертонии и гипотонии • Выявление феномена «гипертонии на белый халат» • Возможность частых измерений • Изучение показателей вариабельности АД, которые, вероятно, имеют самостоятельное клиническое и диагностическое значение CONTRA • Высокая стоимость исследования • Несовершенство мониторов – Ошибки измерения – Дискомфорт для пациента • Трудность трактовки результатов • Малая доказательная база для разработки нормативов • Не учитывает другие циркадные ритмы АД (недельные, полунедельные и т. д. )

Прогностическое значение показателей СМАД (оценка почечной выживаемости по Cox) Значение Р САД ДАД Среднедневное АД 0, 1 Средненочное АД 0, 2 0, 5 Среднесуточное АД 0, 1 0, 4 ИВ АД днем 0, 007 0, 2 ИВ АД ночью 0, 02 0, 5 ИВ АД за сутки 0, 007 0, 3 Вар АД днем 0, 7 0, 2 Вар АД ночью 0, 6 0, 8 Вар АД за сутки 0, 9 0, 3 СИ АД 0, 8 М. Ю. Швецов, С. А. Мартынов, 2003 г. 0, 9

Место СМАД и самоизмерений АД в диагностике АГ • Результаты СМАД и самостоятельных измерений АД больным и на дому могут помочь в диагностике АГ, но не заменяют повторные измерения АД в лебебном учреждении • Критерии диагностики АГ по результатам СМАД, измерений АД, сделанных врачом и самим пациентом в домашних условиях, различны • О наличии АГ свидетельствует: – при СМАД среднесуточное АД ≥ 125 -130/80 • среднедневное АД ≥ 130 -135/85 • средненочное АД ≥ 120/70 – при самостоятельном измерении АД пациентом в домашних условиях ≥ 130 -135/85 – при измерении врачом ≥ 140/90 мм рт. ст. Российские Национальные рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии, 2008 г.

Целевое АД при лечении артериальной гипертонии у больных с хроническими заболеваниями почек

Целевое АД Норма АД Определяется на фоне лечения Может меняться в зависимости от: – Факторов риска осложнений АГ – Заболеваний и патологических состояний, ассоциированных с АГ – Поражения органовмишеней – Стадии лечения Определяется до начала лечения Остается неизменной для всей популяции

Поражение почек как критерий для стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений Рекомендации ВОЗ, 1999 г. , ДАГ-1, 2001 г. Поражение органовмишеней Ассоциированные клинические состояния § ПУ § Диабетическая нефропатия § ↑ креатинина (1, 2 -2, 0 мг/дл) § ↑↑ креатинина (> 2, 0 мг/дл) ESH / ESC, 2003 г. , § ↑ креатинина: ДАГ-2, 2004 г. мужчины 115 -133 мкмоль/л или 1, 3 -1, 5 мг/дл; женщины 107 -124 мкмоль/л или 1, 2 -1, 4 мг/дл § МАУ ПУ – протеинурия МАУ – микроальбуминурия: § Диабетическая нефропатия § ↑↑ креатинина: мужчины > 133 мкмоль/л или > 1, 5 мг/дл женщины > 124 мкмоль/л или > 1, 4 мг/дл § ПУ > 300 мг/сут 30 -300 мг/сут или альбумин / креатинин мочи: мужчины ≥ 22 мг/г или ≥ 2, 5 мг/ммоль женщины ≥ 31 мг/г или ≥ 3, 5 мг/ммоль

Стратификация риска у больных АГ Категория АД, мм. рт. ст ФР, ПОМ или АКС Высокое нормальное 130 -139/85 -89 АГ 1 -й степени 140 -159/90 -99 АГ 2 -й АГ 3 -й степени 160 -179/100 -109 >180/110 Нет Незначитель- Низкий риск ный риск Умеренный риск Высокий риск 1 -2 ФР Низкий риск Умеренный риск Очень высокий риск ≥ 3 ФР или ПОМ Высокий риск Очень высокий риск АКС или СД Очень высокий риск Российские рекомендации (второй пересмотр), 2004

Российские рекомендации по диагностике и лечению АГ, 2009

Результаты исследования MDRD (1994 г. ) Более строгий контроль АД (АД ср. < 92 или АД < 125/75 мм. рт. ст. ) по сравнению со стандартной на момент исследования терапией (АД ср. < 107 или АД < 140/90 мм. рт. ст. ) достоверно замедлял прогрессирование ХПН Наиболее отчетливый эффект отмечен в подгруппах больных с исходной протеинурией 1 -3 и более 3 г/сут Расчетное время наступления терминальной ХПН увеличилось с 8, 19 до 9, 43 лет

Увеличение расчетного времени начала заместительной почечной терапии при более строгом контроле АД по данным исследования MDRD «А» F. Locatelli, L. Del Vecchio, 1999

Влияние строгого контроля АД на скорость падения фильтрационной функции почек в зависимости от исходного уровня протеинурии по данным исследования MDRD S. Klahr, et al. , 1994

Дизайн исследования AASK 1094 пациентов прошли рандомизацию в 21 центре Метопролол* Амлодипин Рамиприл Обычный целевой уровень АД* 20% 10% 20% Низкий целевой уровень АД 20% 10% 20% Комбинация N=441 N=217 N=436 *Группа сравнения

Кумулятивная частота снижения СКФ, летальных исходов или диализа по группам лечения у всех больных. * ДГП АК Кумулятивная частота Среднее САД=132 ИАПФ Среднее САД=133 * P=0. 008 Месяцы AASK Study Group, JAMA 2001; 285: 2719

Низкое целевое АД и безопасность терапии В начале 90 -х гг. были получены данные о J-образной зависимости между уровнем АД и риском сердечно-сосудистых осложнений (O. G. Samuelson, et al. , 1990; L. Farnett, et al. , 1991) В последующем эти данные не нашли подтверждения. Крупные проспективные исследования, в том числе больных пожилого возраста и с нарушенной функцией почек (HOT, ELITE, ABCD, MDRD и др. ), не выявили более высокого риска осложнений в группе больных с более низким целевым АД. По данным этих исследований более низкое целевое АД было связано с более отчетливым органопротективным эффектом терапии У отдельных больных, тем не менее, возможны гемодинамические осложнения

Относительный риск ускоренного прогрессирования ХПН в зависимости от уровня систолического АД Систолическое АД, мм рт. ст. Относительный риск (95% CI) < 110 2. 48 (1. 07 -5. 77) 110 -119 1. 00 120 -129 1. 23 (0. 63 -2. 40) 130 -139 1. 83 (0. 97 -3. 44) 140 -159 2. 08 (1. 13 -3. 86) 160 3. 14 (1. 64 -5. 99) T. H. Jafar, Ann Intern Med. 2003; 139: 244 -252

«Защитноприспособительный, компенсаторный компонент обычно не принимается во внимание современным врачом при оценке артериальной гипертонии, хотя большое значение прессорных рефлекторных реакций в жизнедеятельности нормального организма несомненно. . . При далеко зашедшей гипертонической болезни, когда почки могут получить только 2% (вместо нормальных 15 -20%) от систолического объема крови, значительное снижение артериального давления, как показывает опыт последних лет с лечением ганглиоблокирующими средствами, оказывается небезразличным и у отдельных больных даже может привести к уремии. По аналогии и при нефрите едва ли можно полностью отрицать компенсаторное значение артериальной гипертонии» Е. М. Тареев, «Нефриты» , 1958 г.

Наиболее частые осложнения при низком целевом АД Ортостатическая гипотония Ночная гипотония Головокружения, головные боли Обмороки Травмы Нестабильная стенокардия Повышение риска побочных эффектов препаратов вследствие полипрагмазии и применения высоких доз

Рекомендуемое целевое АД Клиническая ситуация Рекомендации JNC-VI, 1997 г. ; ВОЗ, 1999 г. ; ДАГ-1, 2001 г. JNC-VII, 2003 г. ESH / ESC, 2003 г. K/DOQI, Эссенц. АГ без др. ФР Сах. диабет Заболевание почек < 130/85 < 140/90 < 130/85 при ПУ >1 г/сут < 140/90 < 130/80 < 130/80 2004 – возможно, что предпочтительнее – 110≤САД<<130 < 125/75 при ПУ >1 г/сут << 130/80 при ПУ ОБ/Кр >500 -1000 110≤САД<<130 ПУ – протеинурия (г/сут); ОБ/Кр – уровень общего белка, отнесенный к концентрации креатинина в утренней или произвольной в течение суток пробе мочи (мг/г).

Методы лечения АГ

Диета – строгое ограничение натрия – коррекция гиперлипидемии и гипергликемии (ограничение животных жиров и высококалорийных продуктов) – коррекция нарушений пуринового обмена (исключение печени и субпродуктов, колбасных изделий, свинины, наваристых бульонов, бобовых, шоколада, крепкого чая и кофе, орехов, винограда и продуктов из него) – коррекция калиевого обмена (богаты калием картофель, абрикосы, персики, бананы, курага, инжир, орехи, петрушка, шоколад) – коррекция фосфорно-кальциевого обмена – показаны продукты, богатые клетчаткой, витаминами (овощи, фрукты) Дозированные физические нагрузки – не менее 30 минут 3 раза в неделю Устранение избыточного веса Исключение вредных привычек Правильный режим дня Устранение психотравмирующих факторов, аутотренинг и др.

Препараты первого выбора для лечения ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АГ по американским и европейским рекомендациям Мочегонные JNC VII β-Адреноблокаторы Антагонисты кальция Ингибиторы АПФ Блокаторы ангиотензиновых рецепторов Агонисты имидазолиновых рецепторов α -Адреноблокаторы ESH / ESC

Эволюция антигипертензивной терапии – от контроля АД к органопротекции Ганглиоблокаторы β-Адреноблокаторы Препараты раувольфии Тиазиды и петлевые диуретики Ингибиторы АПФ Блокаторы Ингибиторы рец. АТII ренина Ангагонисты кальция

Исследование LIFE: преимущество терапии лозартаном по сравнению с атенололом по влиянию на сердечно-сосудистую смертность, риск инфаркта или инсульта THE LANCET • Vol 359 • March 23, 2002

ASCOT-BPLA 19 257 больных АГ 40 -79 лет без ИБС, но с ≥ 3 сердечно-сосудистыми факторами риска (включая поражение почек) 2 стратегии лечения: – амлодипин (5 -10 мг) + периндоприл (4 -8 мг) – атенолол (50 -100 мг) + диуретик Оценка влияния на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность 2005 г

ASCOT-BPLA: анализ конечных точек Отн. риск p Первичная: Нефатальный ИМ и смерть от ИБС 0, 90 0, 12 Вторичные: Все коронарные осложнения 0, 86 <0, 01 Инсульт 0, 77 <0, 001 Все сердечно-сосудистые исходы 0, 84 <0, 0001 Общая смертность 0, 86 <0, 01 Сердечно-сосудистая смертность 0, 76 <0, 01 Новые случаи диабета 0, 68 <0, 01

Препараты, блокирующие РАС – основа лечения почечной АГ Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (и. АПФ) Блокаторы рецепторов ангиотензина II 1 типа (БРА)

Основные факторы прогрессирования нефросклероза Клубочковая гипертония Ишемия тубулоинтерстиция Активация РААС Протеинурическое повреждение/ремоделирование

Основные факторы прогрессирования нефросклероза Клубочковая гипертония Активация РААС Ишемия тубулоинтерстиция Протеинурическое повреждение/ремоделирование

Механизмы повреждения / ремоделирования тубуло-интерстиция ИШЕМИЯ • • Облитерация сосудистого русла Гипоперфузия интерстиция Задержка натрия Окислительное повреждение Активация РАС ↓ NO ПРОТЕИНУРИЯ • • IL-1, IL-6, IL-18, IL-8, TNFα, IFN MCP-1, RANTES, MIP 1 VCAM, ICAM TGFβ, b. FGF, CTGF, PDGF, EGF, VEGF PAI-1 • • • Тубулоинтерстициальный фиброз (ТИФ) Токсическое и провоспалительное действие белков Функциональная перегрузка тубулоцитов Клеточная воспалительная инфильтрация Апоптоз Трансдифференцировка тубулоцитов

Эндотелий, повреждение сосудов и РААС Рецепторы ангиотензина II (АТ 1) и оксидативный стресс Гиперхолестеринемия Гипертензия Диабет Курение Просвет сосуда АГI Свободные радикалы О 2 Эндотелиальная клетка • O 2 H 2 O 2 e. NOS L-Аргинин Circulation 2002; 105: 393 -6. Journal of Hypertension 2002; 20: 1271 -3. Circulation 2004; 109(suppl II): II-27 -II-33 НАД(Ф) оксидаза AT 1 АПФ Ag. II - -- NO NO NO O 2 Эндотелиальная дисфункция

Роль циркулирующей и тканевой РААС Гипертрофия. Ремоделирование + инотропный, хронотропный эффекты А II Задержка Na, выведение К Вазоконстрикция Нефросклероз, гибель клубочков Гипертрофия ГМК, ремоделирование

Задачи нефро/кардиопротективного лечения: роль терапии, подавляющей ренин -ангиотензиновую систему Воспаление и фиброгенез Протеинурия Ишемия тубулоинтерстиция ― Клубочковая гипертензия Ремоделирование и фиброз миокарда ― ― ― Блокада РАС ― ― Ремоделирование ригидность артериальной стенки Ускоренный атерогенез Системная артериальная гипертония

Ренин-ангиотензиновая система и возможности ее фармакологической блокады Ингибиторы АПФ Ангиотензиноген − Ренин Ангиотензин I Брадикинин АПФ Неактивные метаболиты Химаза и др. Ангиотензин II Ангиотензин (1 -7) АТх рец. − Ингибиторы ренина АТ 2 рец. Ангиотензин III АТ 1 рец. АТ 3 рец. − Ангиотензин IV АТ 4 рец. Блокаторы АТ 1 рецепторов

Система локального синтеза ангиотензина в почках L. G. Navar et al. , 1999 A 0 AT 1 ATII A 0 AT 1 ATII A 0 AT 1

Ини бит рен оры ина Ангиотензиноген Рени н Брадикинин Ангиотензин-I Неактивные ры ито метаболиты гиб Ф Ин АП Химаза и др. протеина зы АП Ф Ангиотензин-II АТ-II РА рецепторы: Б 1 типа 2 типа

Сравнение фармакодинамики и. АПФ и БРА и. АПФ БРА • Эффекты АТ-рецепторов 1 типа блокируют • Альтернативный путь синтеза АТ II блокируют не блокируют • Эффекты АТ-рецепторов 2 типа блокируют • Накопление продуктов деградации АТ II (AT III, AT IV, AT (1 -7)) частично снижают • Накопление брадикинина повышают активируют повышают не влияют

Эффекты брадикинина (1) ü Вазодилатация, в том числе коронарных артерий, эфферентных артериол почечных клубочков ü Усиление натрийуреза ü Кардиопротективное действие: § увеличение коронарного кровотока § увеличение коронарного резерва § ограничение размеров инфаркта

Эффекты брадикинина (2) ü Цитопротекция в условиях гипоксии ü Стимуляция роста капилляров ü Стимуляция синтеза и высвобождения NO эндотелием ü Торможение высвобождения норадреналина из нервных окончаний СНС ü Торможение секреции катехоламинов надпочечниками ü Усиление захвата глюкозы тканями

Эффекты брадикинина (3) ü Антитрофические эффекты: üАнтипролиферативные üАнтифибротические ü Увеличение фибринолитической активности плазмы крови: üУсиление высвобождения тканевого активатора плазминогена (t. PA) üСтимуляция чувствительных нервных волокон (в частности, кашлевых)

Эффекторные пептиды РАС и АТангиотензиновые рецепторы Ангиотензиноген Другие ферменты ренин Анг I CAGE Катепсин G Химаза АПФ НЭП ПЭП t-PA Катепсин G Тонин Анг II Анг-(1 -7) АТх. АТ 2 АТ 1 рецепторы Анг III Анг IV АТ 3 рецепторы АТ 4 рецепторы

Ингибиторы АПФ Препарат Суточная Кратность доза приема каптоприл (капотен) 12, 5 -100 мг 3 эналаприл (ренитек) рамиприл (тритаце, хартил) фозиноприл (моноприл) беназеприл (лотензин) лизиноприл (диротон) периндоприл (престариум) цилазаприл (инхибейс) моэксиприл (моэкс) хинаприл (аккупро) спираприл (квадроприл) трандолаприл (гоптен) 2, 5 -40 мг 1, 25 -10 мг 2, 5 -40 мг 2 -8 мг 0, 5 -5 мг 3, 75 -30 мг 2, 5 -40 мг 3 -6 мг 0, 5 -4 мг 1 -2 1 1 1 -2 1 1

Требования к и. АПФ для лечения пациентов с ХБП • Эффективное и надежное снижение АД • Эффективное снижение альбуминурии/протеинурии • Однократный прием • Замедление темпов снижения фильтрационной • Липофильность, способность функции по данным длительных проспективных эффективно воздействовать на исследований локальные РАС • Благоприятное воздействие на риск сердечнососудистых осложнений • Двойной или преимущественно • Доказанная эффективность в отношении печеночный путь выведения гипертрофии миокарда левого желудочка сердца и • Большая доказательная база вазопротективное действие эффективности и безопасности • Высокая безопасность при ХБП • Хорошая переносимость и высокая эффективность у больных сахарным диабетом

Тканевая аффинность и активность в плазме ИАПФ периндоприл эналаприл Ткань фозиноприл лизиноприл рамиприл квинаприл рамиприл Плазма периндоприл лизиноприл эналаприл фозиноприл

Динамика фракционной проксимальной реабсорбции (ФПР) Na у больных ХГН, леченных ингибиторами АПФ Е. Б. Оконова, И. М. Кутырина, 2000 г

Связь ФПР Na и Ссr у больных ХГН, леченных ингибиторами АПФ (n=21)

Расчетное время развития ТПН, годы Замедление скорости прогрессирования ХПН при использовании и. АПФ по данным проспективных исследований N=156 AIPRI- беназеприл REIN - рамиприл N=89 N=142 N=87 N=77 N=56 N=72 N=48 N=38 N=61 <1 1 -3 >3 1<3 Протеинурия (г/сут) 3

Исследование REIN Влияние на почечную выживаемость NNT 5 % больных, не достигших ТПН и/или удвоения креатинина Stratum 2 100 80 Ramipr il P=0. 02 60 40 RRR 49 % 20 Placeb o 40 patients 45 % 0 0 Число больных Ramipril 78 Placebo 88 REIN 020/29 23 18 patients % 6 43 57 12 18 24 30 36 Время наблюдения (месяцы) 38 46 27 36 23 24 19 18 11 10 (Lancet 1997; 349: 1857 -1863)

Исследование REIN Влияние рамиприла на протеинурию Stratum 2 †* * † * p < 0. 01 vs baseline p = 0. 002 vs placebo The GISEN Group. Lancet 1997; 349: 1857 -1863.

Исследование REIN Нефропротективный потенциал рамиприла наиболее высок в самой прогностически неблагоприятной группе – с массивной протеинурией 1. 6 1. 4 Placebo Ramipril 1. 2 1. 0 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 n=61 n=36 n=20 3– 4. 5– 7 7 Исходная протеинурия, г/сут REIN 019/29 70 Процент больных , достигших ТПН и/или удвоения креатинина Темпы падения СКФ (мл/мин/мес) Stratum 2 60 Placebo Ramipril 50 40 30 20 10 0 n=87 n=48 n=31 3– 4. 5– 7 7 Исходная протеинурия, г/сут (Lancet 1997; 349: 1857 -1863)

Исследование REIN: СКФ, мл/мин в месяц Темп снижения СКФ P. Ruggenenti et al. , J. Am. Soc. Neph. , 20

REIN STRATUM 2 При недиабетической нефропатии рамиприл замедляет снижение функции (СКФ) Раннее начало терапии: усиление нефропротекции Почечная функция Снижение СКФ (мл/мин/мес) Прием Рамиприла Переход на Рамиприл Исходные данные Наблюдение

Нефропротективные свойства рамиприла – значение особенностей генотипа Частота неблагоприятных почечных исходов в зависимости от I/D полиморфизма по гену АПФ Почечная выживаемость у больных с DD-генотипом в зависимости от лечения рамиприл контроль GISEN group, 2000

Дизайн исследования AASK 1094 пациентов прошли рандомизацию в 21 центре Метопролол Амлодипин Рамиприл Обычный целевой уровень АД* 20% 10% 20% Низкий целевой уровень АД 20% 10% 20% Комбинация N=441 N=217 N=436

Исходные характеристики больных в исследовании AASK при сравнении ингибиторов АПФ и ДГП антагонистов кальция ИАПФ (n=436) Возраст (лет) Муж/ жен (%) СКФ (мл/мин) Протеинурия (г/сутки) САД (мм рт. ст. ) ДГП АК (n=217) 54+11 61/39 46 +14 0. 51+1 151 +23 96+14 54+11 60/40 47 +13 0. 52+0. 8 150 +25 96+14 AASK Study Group, JAMA 2001; 285: 2719

AASK: Кумулятивная частота снижения СКФ, летальных исходов или диализа по группам лечения у всех больных * амлодипин Кумулятивная частота Среднее САД=132 рамиприл Среднее САД=133 * P=0. 008 Месяцы AASK Study Group, JAMA 2001; 285: 2719

HOPE – критерии включения: мужчины и женщины возраст 55 лет анамнез СС заболеваний (ИБС, инсульт, периферические сосудистые заболевания) или СД + по крайней мере 1 другой ФР СС заболеваний: - АГ - ОХ > 5. 2 ммоль/л - ХС ЛПВП £ 0. 9 ммоль/л - микроальбуминурия - курение HOPE Study Investigators New Engl J Med 2000; 342: 145 -153.

HOPE: конечные точки Первичная: - сочетание ИМ/инсульт/СС смерть (+ раздельный анализ) Вторичные и другие: - общая смертность - реваскуляризация - обострение стенокардии/НС (включая госпитализации) - СН (включая госпитализации) - остановка сердца - новые случаи СД - осложнения СД HOPE Study Investigators New Engl J Med 2000; 342: 145 -153.

HOPE: динамика АД Исходно САД/ДАД (мм Hg) 1 мес 2 года Финальный визит Рамиприл 139/79 133/76 135/76 136/76 Плацебо 139/79 137/78 138/78 139/77 N = 9297 HOPE Study Investigators New Engl J Med 2000; 342: 145 -153.

endpoint [MI, stroke, CV death] (%) НОРЕ: Результаты П а ц и е н т ы д о с т и г ш и е ко м б и н и р о в а н н о й п е р в и ч н о й ко н е ч н о й т о ч ки ( И М , и н с у л ь т , С С с м е р т ь ) 20 Плацебо 15 p < 0. 001 Рамиприл 10 RRR 22 % 5 0 0 500 дни 1000 1500

Ингибиторы АПФ в лечении ИБС

SECURE – Изучение влияния РАМИПРИЛА на прогрессирования атеросклероза ИНТИМА-МЕДИА СОННЫХ АРТЕРИЙ АТЕРОСКЛЕРОЗ

Среднее увеличение толщины интимы (мм/год) SECURE: Динамика толщины интимамедиа p = 0. 028 0, 025 0, 02 0, 015 0, 01 0, 005 0 Плацебо Рамиприл 2. 5 Рамиприл 10 мг/день

Мета-анализ Dagenais GR и соавторов: результаты назначения и. АПФ у больных без СН сопоставимы с таковыми у пациентов с дисфункцией ЛЖ и ХСН. Вывод: и. АПФ необходимо назначать всем больным с атеросклерозом. Общая смертность (%) и. АПФ Плацебо HOPE 10. 4 6. 1 6. 9 PEACE 7. 2 8. 1 Всего 7. 8 Лучше плацебо 12. 2 EUROPA Лучше и. АПФ 8. 9 0. 6 1. 0 ОР (95% ДИ) 1. 4 Dagenais GR et al. Lancet. 2006; 368: 581 -8.

Risk Reduction (%) Рамиприл у больных СД и ИБС: MICRO HOPE 0 -5 -10 -15 -20 -22 -25 -24 -25 -33 -30 -37 -35 -40 ККТ СС смертность ИМ ККТ - комбинированная конечная точка Lancet 2000; 355: 253 -259 Инсульт Нефропатия

Контролируемые, рандомизированные исследования рамиприла с большим числом включенных пациентов: 20000 больных

Рамиприл – лидер рынка ингибиторов АПФ Продажи ингибиторов АПФ в Западной Европе (IMS, за год, март 2007) • Рамиприл 31% • Периндоприл 25% • Эналаприл 20% • Лизиноприл 14% • Прочие 10%

Российское исследование ХАРИЗМА подтвердило высокую антигипертензивную эффективность ХАРТИЛА ХАРТИЛ® 5 – 10 мг/сут в течение 16 нед Целевое САД 92% Целевое ДАД 100% Исследование ХАРИЗМА, КВТП 2008; 2: 65 -71

Хартил (рамиприл) эффективно снижает АД мм рт. ст. 157 n=68 * р<0, 05 154 140* * 130 136* * 129 Утренний прием Вечерний прием Систолическое АД под влиянием ХАРТИЛА (исследование ХАРИЗМА)

мм рт. ст. n=68 96 91* 84* 83* 90* 82* * р<0, 05 Утренний прием Вечерний прием Диастолическое АД под влиянием ХАРТИЛА (исследование ХАРИЗМА)

Защищает органы-мишени АГ n=68 Изменение МАУ, % * p<0, 05 * * НЕФРОПРОТЕКЦИЯ: уменьшение микроальбуминурии (МАУ) под влиянием ХАРТИЛА (исследование ХАРИЗМА)

Пути повышения эффективности ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов Раннее начало лечения Применение адекватно высоких доз Низкосолевая и малобелковая диета Сочетание с мочегонными Комбинация и. АПФ и БРА – при протеинурии 3 и более г/сут Сочетание с другими антигипертензивными препаратами для достижения рекомендованного целевого АД

СТРУКТУРА ПРИЧИН ОСТРОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ СО СТЕНОЗОМ ПОЧЕЧНОЙ АРТЕРИИ (n=21) аллергический эмболия ТИН кристаллами ХС 4, 7% рентгеноконтрастные вещества 4, 7% тромбоз почечных артерий или брюшной аорты 28, 5% ингибиторы АПФ 57% Alcasar J. M. , Rodicio J. L. Am. J. Kidney Dis. 2000; 36: 883 - 93

Факторы риска гипотонии и ОПН при назначении и. АПФ пожилой и старческий возраст распространенный атеросклероз стеноз или окклюзия почечной артерии гиповолемия сердечная недостаточность выраженное снижение функции почек применение диуретиков сочетание с другими мощными антигипертензивными препаратами

Меры предосторожности при назначении ингибиторов АПФ больным с атеросклерозом и ХПН Препараты выбора – ингибиторы АПФ с преимущественно печеночным путем выведения За несколько дней до первого назначения ингибитора АПФ – отменить НПВП и мочегонные – определить исходный уровень калия и креатинина крови Начинать с минимальной дозы с последующим медленным титрованием доз Тщательный мониторинг – АД (по возможности – суточное автоматическое мониторирование) – креатинина и калия (через 5 -7 дней от начала приема/увеличения дозы, затем не реже 1 р в 1 -3 месяца)

Тактика при ухудшении функции почек, связанном с применением ингибиторов АПФ Повышение креатинина крови, не превышающее 30% от исходного уровня, считается допустимым При повышении до 30 -50% – активное наблюдение в течение 1 мес; если последующего снижения креатинина не произошло – отмена препарата При повышении на >50% - немедленная отмена В случаях, требующих отмены ингибиторов АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов также противопоказаны Инструментальное обследование для верификации стеноза почечной артерии – важность применения УЗДГ Динамическая ОПН, связанная с приемом ингибиторов АПФ, – показание к хирургическому лечению стеноза почечной артерии

Механизмы нефропротективного действия препаратов, блокирующих РАС рец АТ-II 1 типа • Устранение клубочковой гипертензии и гиперфильтрации • Устранение ишемии тубулоинтерстиция • Снижение протеинурии КФ • Снижение реабсорбции натрия • Подавление синтеза воспалительных цитокинов и Реабс. Na+ профиброгенных факторов

Ингибиторы АПФ Препарат каптоприл (капотен) Суточная Кратность доза приема 12, 5 -100 мг 3 эналаприл (ренитек) 2, 5 -40 мг 1 -2 рамиприл (хартил, тритаце) 1, 25 -10 мг фозиноприл (моноприл) 2, 5 -40 мг 1 беназеприл (лотензин) 2, 5 -40 мг 1 -2 лизиноприл (диротон) 2, 5 -40 мг 1 периндоприл (престариум) 2 -8 мг 1 цилазаприл (инхибейс) 0, 5 -5 мг 1 моэксиприл (моэкс) 3, 75 -30 мг 1 хинаприл (аккупро) 2, 5 -40 мг 1 -2 спираприл (квадроприл) 3 -6 мг 1 трандолаприл (гоптен) 0, 5 -4 мг 1 1 -2

Контролируемые, рандомизированные исследования рамиприла (хартила) с большим числом включенных пациентов: 20000 больных

REIN STRATUM 2 При недиабетической нефропатии рамиприл замедляет снижение функции (СКФ) Раннее начало терапии: усиление нефропротекции Почечная функция Снижение СКФ (мл/мин/мес) Прием Рамиприла Переход на Рамиприл Исходные данные Наблюдение мес.

Селективные блокаторы рецепторов АТ-II 1 типа, разрешенные к клиническому применению Препарат Суточная Кратность приема доза Лозартан (Козаар) 25 -100 мг 1 Валсартан (Диован) 40 -320 мг 1 Ирбесартан (Апровель) 75 - 300 мг 1 Кандесартан (Атаканд) 4 -32 мг 1 Эпросартан (Теветен) 300 -800 мг 1 Телмисартан (Микардис) 20 -160 мг 1

Сравнение фармакодинамики и. АПФ и БРА и. АПФ БРА Эффекты АТ II, опосредуемые через рецепторы 1 типа блокируют Альтернативный путь синтеза АТ II не блокируют Эффекты АТ-рецепторов 2 типа блокируют активируют Накопление продуктов деградации АТ II частично (AT III, AT (1 -7)) снижают повышают Накопление брадикинина повышают не влияют

Динамика АД у больных ХГН на фоне лечения блокаторами ангиотензиновых рецепторов – лозартаном (n=13) и валсартаном (n=52) САД ДАД Швецов М. Ю. , Плиева О. К. , 2003 г.

Динамика протеинурии у больных ХГН на фоне лечения блокаторами ангиотензиновых рецепторов – лозартаном (n=13) и валсартаном (n=52) Швецов М. Ю. , Плиева О. К. , 2003 г.

Уменьшение потребности в ЗПТ при лечении препаратами, блокирующими РАС Относительный риск REIN N=352 Относительный риск (95% CI) REIN (рамиприл) RENAAL (лозартан) IDNT (ирбесартан) 0. 5 1 1. 5 RENAAL N=1513 IDNT N=1715

Побочные эффекты ингибиторов АПФ Сухой кашель Ангионевротический отек Гипотония Резкое уменьшение перфузии почек и эффективного почечного плазмотока Гиперкалиемия Угнетение кроветворения, анемия

СТРУКТУРА ПРИЧИН ОСТРОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИЕЙ (n=21) аллергический эмболия ТИН кристаллами ХС 4, 7% рентгеноконтрастные вещества 4, 7% тромбоз почечных артерий или брюшной аорты 28, 5% ингибиторы АПФ 57% Alcasar J. M. , Rodicio J. L. Am. J. Kidney Dis. 2000; 36: 883 - 93

Факторы риска гипотонии и ОПН при назначении и. АПФ пожилой и старческий возраст распространенный атеросклероз стеноз или окклюзия почечной артерии сердечная недостаточность гиповолемия применение диуретиков сочетание с другими мощными антигипертензивными препаратами

Меры предосторожности при назначении ингибиторов АПФ больным с атеросклерозом и ХПН Препараты выбора – ингибиторы АПФ с преимущественно печеночным путем выведения За несколько дней до первого назначения ингибитора АПФ – отменить НПВП и мочегонные – определить исходный уровень калия и креатинина крови Начинать с минимальной дозы с последующим медленным титрованием доз Тщательный мониторинг – АД (по возможности – суточное автоматическое мониторирование) – креатинина и калия (через 5 -7 дней от начала приема/увеличения дозы, затем не реже 1 р в 1 -3 месяца)

Тактика при ухудшении функции почек, связанном с применением ингибиторов АПФ Повышение креатинина крови, не превышающее 30% от исходного уровня, считается допустимым При повышении до 30 -50% – активное наблюдение в течение 1 -2 мес; если последующего снижения креатинина не произошло – отмена препарата При повышении на >50% - немедленная отмена В случаях, требующих отмены ингибиторов АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов также противопоказаны Инструментальное обследование для верификации стеноза почечной артерии Динамическая ОПН, связанная с приемом ингибиторов АПФ – показание к хирургическому лечению стеноза

Пути повышения эффективности ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов Раннее начало лечения Применение адекватно высоких доз Низкосолевая и малобелковая диета Сочетание с мочегонными Комбинация и. АПФ и БРА Сочетание с другими антигипертензивными препаратами для достижения рекомендованного целевого АД

18 16 Кандесартан Лизиноприл Комбинация 14 12 10 8 6 4 2 0 САД 60 Снижение от исходного уровня (%) Снижение от исходного уровня (мм рт. ст. ) Комбинированная терапия обеспечивает дополнительные преимущества – Исследование CALM 50 Кандесартан Лизиноприл Комбинация 40 30 20 10 0 Отношение альбумин/креатинин Mogensen et al. BMJ 2000; 321: 1440– 1444

COOPERATE Nakao et al. Lancet 2003; 361: 117

Ингибиторы АПФ и БРА Помимо антигипертензивного оказывают антипротеинурическое и прямое нефропротективное, а также кардио- и вазопротективное действия Не усугубляют метаболические нарушения У больных с протеинурией более 1 г/сут являются препаратами выбора; оценивать эффект и подбирать дозы следует, ориентируясь на уровень протеинурии, а не АД Переносимость БРА не отличается от плацебо и лучше по сравнению с ИАПФ Требуют осторожности при ХПН, атеросклерозе, ЗСН Противопоказаны при беременности и стенозе почечной артерии Требуется контроль калия и креатинина крови

Антагонисты кальция • Дигидропиридины артерии>>миокард • нифедипин 30 -80 мг/сут (адалат, коринфар, кордафен, кордипин, фенигидин, фенамон и др. ) • 2 поколение • нифедипин длит. действия (адалат СЛ, коринфар-ретард, кордипин-ретард, фенамон-ретард, кордафлекс, 20 мг, кордипин-XL, 40 мг и др. ) • фелодипин 2, 5 -20 мг/сут (плендил, фелодип, ауронал, 2, 5, 5, 10 мг) • другие (исрадипин, нимодипин, нитрендипин, нисолдипин) • 3 поколение • амлодипин 2, 5 -10 (20) мг/сут (норваск, кардилопин, нормодипин и др. ) • лацидипин 2 -6 мг/сут (лаципил, 2 и 4 мг) • Недигидропиридины • дилтиазем 90 -500 мг/сут артерии=миокард (дилтиазем, алдизем, диазем, кардил 60 -90 мг, дилтиазем-ретард, кардил-ретард 120 мг) • верапамил 120 -480 мг/сут артерии<миокард (финоптин, 40 мг, изоптин SR, верогалид ЕР, 240 мг)

ДГП: ↑Р, ↑ПУ не. ДГП: ↓Р, ↓ПУ КФ Реабс. Na+

Антагонисты кальция Разнородная группа препаратов, отличающихся по воздействию на центральную и почечную гемодинамику Выраженный антигипертензивный эффект, сохраняющийся у препаратов с пролонгированным действием в течение всех суток Дополнительный органо- и вазопротективный эффект Не вызывают метаболических нарушений Недигидропиридиновые препараты уменьшают внутриклубочковое давление и протеинурию Нифедипины могут увеличивать внутриклубочковое давление и протеинурию, вызывать активацию симпато-адреналовой системы У части больных – плохая переносимость

Мочегонные Разнородная группа препаратов, по-разному действующих на обмен электролитов Обладают выраженным антигипертензивным эффектом и снижают риск сердечно-сосудистых осложнений Для коррекции АГ обычно требуются небольшие дозы Эффективность комбинаций мочегонных с разным действием – Салуретик + калийсберегающий – Тиазид + петлевой Прерывистый прием мочегонных малоэффективен При ХПН неэффективны тиазиды. Чувствительность к петлевым диуретикам снижается по мере нарастания ХПН Опасность гиперурикемии, уратного криза С осторожностью назначать калийсберегающие препараты Ренессанс антагонистов альдастерона (альдактон, эплеренон)

Бета-адреноблокаторы Препарат Торговое название Кардиоселект. Выведение Дозы, кратность приема Пропранолол Анаприлин - печень 80 -320 мг 2 -3 приема Атенолол, Тенормин + почки 50 -100 мг 1 -2 приема Метопролол Беталок зок*, Эгилок, Эгилок ретард* + печень 100 -200 мг 1 -2 приема Небиволол Небилет* ++ двойное 2, 5 -5 мг х 1 р Бетаксолол Локрен* + печень 10 -20 мг х 1 р Бисопролол Конкор* + двойное 5 -10 мг х 1 р Карведилол, Дилатренд - печень * - пролонгированное действие 12, 5 -50 мг 2 приема

Бета-адреноблокаторы « » «+ » Подавляют гиперактивацию симпатоадреналовой системы, развивающуюся у больных ХПН Вносят дополнительный вклад в подавление ренин-ангиотензиновой системы Уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений Частые побочные действия – – – Бронхообструкция Брадикардия Вазоконстрикция Эректильная дисфункция Депрессия, бессонница Метаболические нарушения (при использовании терапевтических доз возникают редко) Не рекомендуется их сочетание с недигипропиридиновыми антагонистами кальция Не обладают доказанными нефропротективными свойствами

Агонисты имидазолиновых рецепторов Моксонидин (физиотенз) 200, 300, 400 мг Рилменидин (альбарел) 1 мг – Однократный прием – Снижают активность САС – Увеличивают натрийурез – Препараты выбора при метаболическом синдроме

Селективные альфа-адреноблокаторы Короткого действия Prazosin Празозин Galena a. s. /Norton Healthcare Ltd. , Чехия/Великобритания Табл. по 0, 5, 1 мг Длительного действия Doxazosin Кардура Pfizer, Германия Табл. 1, 2, 4, 8 мг Тонокардин Pliva, Хорватия Табл. по 2, 4 мг Egis, Венгрия Табл. по 1, 2, 5, 10 мг Terazosin Cетегис Альфа, бета-адреноблокаторы Табл. по 12, 5 и 5 мг Carvedilol Карведилол Акридилол Дилатренд Россия Hoffmann-La Roche, Германия

Альфа-адреноблокаторы « » «+ » Эффективно снижают АД Не вызывают метаболических нарушений Уменьшают обструкцию мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы Не обладают доказанным органопротективным эффектом Часто вызывают ортостатическую гипотонию Не рекомендуются в качестве препарата первого ряда для контроля АД

Риск сердечной недостаточности в исследовании ALLHAT (в сравнении с хлорталидоном) J. A. M. A. 2003; 283: 1967 - 75

Альфа-адреноблокаторы « » «+ » Эффективно снижают АД Не вызывают метаболических нарушений Уменьшают обструкцию мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы Не обладают доказанным органопротективным эффектом Часто вызывают ортостатическую гипотонию Не рекомендуются в качестве препарата первого ряда для контроля АД

Основные группы антигипертензивных препаратов • Диуретики • Бета-адреноблокаторы • Ингибиторы АПФ • Блокаторы ангиотензиновых рецепторов • Антагонисты кальция • Альфа-адреноблокаторы • Препараты центрального действия • Другие

Тактика выбора препаратов: МАУ, ПУ ИАПФ, БРА Снижение СКФ ИАПФ, БРА, петлевые Д ГЛЖ ИАПФ, АК, БРА ОНМК в анамнезе любой ИМ в анамнезе βАБ, ИАПФ, БРА СК βАБ, АК НК Д, βАБ, ИАПФ, БРА, анти-АС Фибрилляция предсердий – Рецидивирующая БРА, ИАПФ – Постоянная βАБ, АК (недигидр. ) Бессимптомный АС АК, ИАПФ Заболевание периф. артерий АК ИСАГ (пожилые) Д, АК Метаболический синдром ИАПФ, БРА, АК СД ИАПФ, БРА Беременность АК, метилдопа, βАБ

Преимущества комбинированной терапии АГ Позволяет у большинства больных добиться достижения целевого АД Позволяет снизить курсовые дозы препаратов – уменьшение риска побочных эффектов – снижение стоимости лечения

Среднее число антигипертензивных препаратов у одного больного для достижения целевого систолического АД Исследование/ достигнутое САД UKPDS (144 мм рт. ст. ) ABCD (132 мм рт. ст. ) MDRD (132 мм рт. ст. ) HOT (138 мм рт. ст. ) AASK (127 мм рт. ст. ) adapted from Bakris GL. J Clin Hypertens 1999; 1: 141

Комбинированная терапия при почечной АГ ИАПФ или БРА + Диуретик ИЛИ Не. ДГП ант. Са ИАПФ + БРА + Диуретик И Не. ДГП ант. Са Замена Не. ДГП ант. Са на ДГП ант Са + бета-АБ Присоединение препаратов центрального действия Присоединение альфа-АБ

Тактика достижения целевого АД при ХБП Максимально раннее начало терапии Все больные с АГ нуждаются в медикаментозной терапии При АД≥ 160/100 мм. рт. ст следует начинать с комбинированного лечения Большинству больных требуется 3 -4 препарата для достижения целевого АД Присоединять новые препараты нужно постепенно и последовательно Интервал между изменениями в лечении должен составлять не менее 10 -14 дней Избегать резкого снижения АД (более чем на 25% от исходного уровня; с развитием головокружения, резкого недомогания)

Тактика достижения целевого АД при ХГН (2) Необходим тщательный самоконтроль АД; больным с лабильной АГ (пожилым, с выраженной ХПН, НК, атеросклерозом) – автоматическое мониторирование Контроль биохимических показателей: креатинина, калия (особенно при назначении ингибиторов АПФ и БРА), мочевой кислоты Время от начала подбора терапии до достижения целевого АД должно составлять от 2 недель до 3 месяцев, при резистентной АГ - не более 6 месяцев Начинать подбор препаратов в стационаре, продолжать – амбулаторно

Заключение Наличие хронической болезни почек (ХБП) делает риск развития сердечно-сосудистых осложнений очень высоким независимо от степени повышения АД Достижение целевого АД позволяет существенно снизить скорость прогрессирования ХПН и риск сердечно-сосудистых осложнений при ХБП При заболеваниях почек контроль АД должен быть более строгим, чем при эссенциальной АГ (систолическое АД <130, но не ниже 110 мм рт. ст. ) Препаратами первого выбора при ХБП (в первую очередь, при протеинурии более 1 г/сут и/или диабетической нефропатии) являются ингибиторы АПФ или БРА При выраженном атеросклерозе назначение ингибиторов АПФ и БРА требует повышенной осторожности Для достижения целевого АД требуется, как правило, комбинированное лечение (3 -4 препарата) Необходим индивидуальный подход к подбору терапии