Современная концепция ульцерогенеза при язвенной болезни существует ли

Современная концепция ульцерогенеза при язвенной болезни: существует ли она? (полемические тезисы) д. м. н. А. В. Бородач кафедра хирургических болезней НГМУ 2013

Актуальность Статистика по заболеваемости пока не позволяет сделать вывод о полной победе над язвенной болезнью теория хеликобактер-ассоциированной ЯБ [1] способна примирить гастритическую теорию G. E. Konjetzny, 1923, и кислотно-пептическую теорию F. Günsburg, 1852 [2] пилорический хеликобактер у части инфицированных вызывает гастрит [3] связанную с антрум-гастритом избыточную продукцию гастрина [4] и, таким образом, гиперсекрецию Однако не в состоянии аргументированно объяснить ульцерогенез [5] неизвестно, почему у одних больных - ЯБ, а у других (99%) – нет не дано удовлетворительных объяснений для: дискретного характера язвы «излюбленных» локализаций язвы сезонных обострений перемежающегося и/или рецидивирующего течения язвенной болезни [5]

Парадокс Вирхова «Если бы … разъедающий эффект… желудочного сока… действительно развивался при воздействии на неповреждённую, живую слизистую желудка, он определённо не мог бы принять форму обычно очень ограниченной и очерченной язвы, но, так сказать, вызывал бы «размягчение всего желудка» . Ограниченная форма язвы предполагает совершенно местную причину…» «Fände eine solche … corrosive… Einwirkung … der Magensaftes … auf die unversehrte, lebende Magenschleimhaut statt, so könnte es gewiβ nicht in Form eines meist sehr umgrenzten und beschränkten Geschwürs stattfinden, sondern müßte gerade die so oft in dieser Weise erklärte Magenerweichung hervorbringen. Die circumscripte Form des Geschwürs deutet auf eine ganz locale Ursache. . . » [Rud. Virchow / Historisches, kritisches und positives zur Lehre der Unterleibsaffektion // Virchows Archive, 1853, n. 5, S. 362]

Парадокс Вирхова кислотно-пептическая теория Маршалла-Уоррена теория Вольфа теории «внутреннего фактора»

Magenstraβe und Magenenge L. Aschoff, 1918, предложил «механическую» теорию: механическое стирание слизистой «пищевой дорожки» ; повторяющееся стирание и продольная складчатость препятствуют заживлению [10]

Гипотеза: язва возникает на послеязвенном рубце соляная кислота и пепсин рубец железы мышечная оболочка по Okabe & Amagase, 2005 [11]

Гипотеза: язва возникает на старом послеязвенном рубце почему и из чего возникает самая первая язва? Почему не становятся очагами ульцерогенеза: рубцы различного происхождения в желудке и ДПК различные операции ранения стенки желудка гастробиопсии полипэктомии, и так далее существуют ли у послеязвенного рубца какие-либо особенные свойства для развития на нём язвы, и, если да, каковы эти свойства? Имеют ли значение величина таких рубцов, площадь или глубина? Удалось найти единственную статью T. Hasebe et al, 1998, в которой коротко сообщалось, что «перед очередным рецидивом язвы, послеязвенный рубец покрывается белым налётом» [12]. Очевидно, что речь шла не об истинном рецидиве, а о длительно незаживающей язве

Гипотеза: язва возникает на старом послеязвенном рубце С точки зрения эндоскописта, возможны только три варианта взаимоотношения предыдущего рубца и рецидивной язвы: А. Язва не возникла на предыдущем рубце, если эндоскопист видит язву и предыдущий рубец как абсолютно отдельные структуры, например, на противоположных стенках органа Б. Язва действительно рецидивировала на предыдущем рубце, если эта язва (обычно небольшая) расположена на большом мостовидном или гребневидном белом рубце В. Наиболее частый вариант: язва относительно велика и предыдущий рубец не виден выраженная воспалительная деформация луковицы Такая язва могла бы рецидивировать на рубце и могла бы развиться отдельно от рубца уверенно утверждать ни то, ни другое невозможно Собственные данные А Б В

Гипотеза: язва возникает на старом послеязвенном рубце О. В. Решетников и соавт. , 1998, сообщили: язвы желудка 1 -го типа по Джонсону - рецидив в той же зоне (однако ничего не было сказано о «том же месте» ) язвы 2 -го типа - тенденция мигрировать по разным зонам желудка или ДПК [13]

Гипотеза изъязвления очага метаплазии кишечная метаплазия при атрофическом гастрите, может быть особенно подвержена агрессивному воздействию желудочного сока Теоретически, при разрушении очага метаплазии желудочным соком может развиться хроническая язва Колонизированные, с очаг метаплазии воспалительной инфильтрацией очаги метаплазии в ДПК - главные места изъязвлений Язвы тела желудка пангастрит, когда ослабленная слизистая желудка подвержена изъязвлению даже при сниженной кислотопродукции Такие виды гастрита и дуоденита достаточно достоверно являются фактором риска для развития язвенной болезни [15] Соляная кислота и пепсин

Кишечная метаплазия Очаговая ямочкая кишечная метаплазия (атрофия 0 степени) Тяжёлая кишечная метаплазия (атрофия 2. 1. 3) По M. Rugge et al. / Gastric mucosal atrophy, 2002 [16]

Атрофический гастрит без метаплазии Слизистая антрального отдела без атрофии Тяжёлая степень атрофии без метаплазии (категория 2. 2. 3) По M. Rugge et al. / Gastric mucosal atrophy, 2002 [16]

Язва и хронические эрозии представления о патогенетической связи между хроническими эрозиями и развитием ЯБ довольно неопределённы как и данные о природе и микроморфологии этих образований обнаружено, что, гистологически, хронические эрозии отличаются от окружающей слизистой «большей степенью воспалительной инфильтрации» [17] никогда не ставился ключевой вопрос, что же расположено в центре этих инфильтратов

Гипотеза «двойного механизма» И желудочные, и дуоденальные язвы локализуются в непосредственной близости от границ между слизистыми разных типов Van Zanten et al. , 1999: уровень местной кислотности определяет степень агрессивности Helicobacter pylori в переходной зоне между антральным отделом и телом желудка в результате, топическое распределение гастритических изменений в желудке и формирование дуоденальных и желудочных язв [14]

«двойной механизм» “The frequency of gastrectomy itself is decreasing markedly, and thus it is becoming difficult to solve the riddle of the peptic ulcer… It is thus, a question whether the riddle will remain forever a mystery” [7]

Теория «обкрадывания» W. Rau, 1986, предложил теоретическое объяснение сосудистой теории Вирхова, теории «пищевой дорожки» Ашоффа и «правила Ои» , согласно которому одновременная секреция кислоты в фундальном отделе и перистальтика антрального отдела приводят к оттоку крови в сторону секретирующего эпителия и ишемическому некрозу антрального эпителия в пограничной зоне [8] язва тела желудка

Теория «обкрадывания» Желудок гуся (по E. Pernkopf, 1937) ЖКТ травоядных млекопитающих (по P. Langer, 1984) [9]

Хирургические модели язвенной болезни Экспериментальные модели ЯБ, разработанные в 20 -м веке, ныне забыты Они не требовали инфекции, предшествующих рубцов или метаплазии Тем не менее, они действительно вызывали образование язвы, морфологически неотличимый от язвы при ЯБ человека

«лестница Юдина» 10% 30% 50% 75% По Юдин С. С. / Этюды желудочной хирургии //, изд-е 3 -е, Москва, БИНОМ, 2003, 423 с. 80%

Операция Манна-Уильямсона [31]

Хирургические модели язвенной болезни наружная холедостомия: у свиней, 70% животных погибли от перфорации язвы ДПК [34] противоположная ситуация вызывает ЯБ желудка: • Описано более 50 случаев «сверхвысокого» впадения общего желчного протока, когда фатеров сосочек был расположен в луковице или антральном отделе желудка • желчь либо поступала прямо в желудок, либо возникал хронический и массивный дуодено-гастральный рефлюкс • У 89% таких больных • либо ЖКБ и ЯБ желудка • либо ЖКБ и рак желудка [35; 36]

Ацетатная язва «…в порядке эксперимента я вводил в стенку желудка разные вещества, известные своим некротизирующим эффектом: аспирин, кортизон, карраген, этанол, HCl с целью воспроизвести …язву. …Эти вещества вызывали только поверхностный дефект. …К моему величайшему изумлению, было обнаружено, что раствор уксусной кислоты успешно некротизировал стенку вплоть до мышечного слоя, и получилась глубокая, округлая язва» (S. Okabe, 1969, [11])

Язвенная болезнь у песчанки Лимфоидный фолликул под эрозией покровного эпителия при Hp-ассоциированном гастрите и язвенной болезни у монгольской песчанки (из S. Matsumoto, et al, 1997[24]; T. Okusa et al, 2003 [25])

Причина круглого дефекта – в его центре так же, как причина воронки – взрыв бомбы инфекция кислота защита

Порассуждаем… несмотря на широчайшее распространение и частое использование в современной медицинской практике ФГДС, эта процедура остаётся не чем иным, как очень кратким эпизодом по сравнению не только с продолжительностью жизни пациента, но и со сроком существования язвы Поэтому не удивительно, что никогда ещё не видел самую раннюю стадию появления язвы, самый первый момент её «рождения» Можно заподозрить однако, что «рождение» протекает довольно быстро, даже стремительно, благодаря тому факту, что в ежедневной практической работе отделения неотложной хирургии весьма распространены случаи, когда между началом острых болей в животе и ФГДС проходят всего несколько часов, но эндоскопист уже видит «классическую» язву Этот «дебют» язвы обычно наблюдается одновременно с острыми воспалительными изменениями периульцерозного характера: отёком, гиперемией, и т. д. , нередко в просвете желудка можно увидеть небольшую лужицу геморрагической жидкости

Ещё раз о морфологии язвенной болезни По Weidner / Modern Surgical Pathology, 2009 [18]

Язвы при брюшном тифе и йерсиниозе Из R. A. Cooke & B. Stewart, 2004 [21] Из R. L. Kradin / Diagnostic pathology of infectious diseases, 2010 [20]

Язвы при туберкулёзе Из R. L. Kradin, 2010 [20]

Сифилитическая гранулома желудка Из R. L. Kradin, 2010 [20]

MALT-лимфома Диффузная инфильтрация слизистой Фолликулы с герминативными центрами По Weidner / Modern Surgical Pathology, 2009 [18]

1 -й вероятный механизм возникновения «пептической» язвы Фолликулы могут быть и при редких формах гастрита: фолликулы -одним из главных морфологических признаков Нр-гастрита • гастрите при болезни Крона • цитомегаловирусной инфекции • туберкулёзном гастрите, и т. д. • Для всех этих гастритов характерно также наличие эрозий и язв Фолликулы граничат с muscularis mucosae, сверху к -покровному эпителию. Размеры - от 0, 2 до 3 мм, и более часть тучных клеток несёт рецепторы к нейромедиаторам, что может объяснить роль нервной системы в патогенезе ЯБ

1 -й вероятный механизм возникновения «пептической» язвы Распределение лимфоидных фолликулов неравномерно: • чаще всего - в антральном отделе желудка с отчётливой тенденцией к малой кривизне • При атрофическом гастрите, когда граница между фундальным и антральным типом слизистой смещается вверх, фолликулы также смещаются к этой границе • Этот процесс миграции фолликулов вместе с «линией фронта» Нр-воспаления слизистой совпадает с правилом Oi

1 -й вероятный механизм возникновения «пептической» язвы по данным G. Soto et al, 2003, из Перу, реинфицирование новым штаммом Нр после эрадикации исходного приводит к возникновению более тяжёлых изменений в желудке У 9 из 10 пациентов с реинфекцией вместо исходного антрум-гастрита развилась ЯБ желудка Авторы объясняют этот феномен анафилактической реакции по типу феномена Артюса [26] Пуэбло ховен (трущобы) Лима, Перу

Лимфоидные фолликулы и язва Выраженная инфильтрация слизистой, Из Rubin's Pathology небольшой лимфоидный фолликул. Гастрит, Clinicopathologic. Foundations of Medicine, неопределённый по атрофии (категория 1) 5 th Edition, 2008 [23] (По M. Rugge et al. / Gastric mucosal atrophy, 2002 [16] )

1 -й вероятный механизм возникновения «пептической» язвы

1 -й вероятный механизм возникновения «пептической» язвы типичная черта ЯБ – связь с погодой или сезоном, не только для стран с умеренным климатом, но и для тропических [27] Возможное объяснение этому явлению: иммунная система ЖКТ -часть MALT-системы (the Mucosa-Associated Lymphoid Tissue), состоящей из иммунных систем слизистых, граничащих с внешней средой, в том числе, слизистой верхних дыхательных путей описано взаимное влияние и взаимная индукция иммунных систем верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта [52; 53; 54]

Сальные железы Из Histology Image Review: A complete illustrated review course in basic histology // Mc. Graw-Hills, 1997 [22] Из Rubin's Pathology Clinicopathologic Foundations of Medicine, 5 th Edition, 2008 [23]

2 -й вероятный механизм ульцерогенеза причины: при функциональной перегрузке (например, для защиты слизистой от соляной кислоты и пепсина), одна из слизистых желёз может не опорожнить секрет • Обструкция шейки железы ямки некротическим струпом, сладжем, эпителиальным детритом «ямочковым абсцессом» ; • Обструкция самой чрезмерно вязкой слизью; • «удушение железы» , сдавление ямки или железы извне воспалительным инфильтратом; • Сочетание внешних и внутренних факторов, т. е. , те же механизмы, которые известны при патологии кожных сальных или апокриновых потовых желёз слизистые железы вдоль «пищевой дорожки» испытывают самую большую нагрузку, что объясняет встречаемость язвы на малой кривизне и другие «излюбленные» локализации язвы

2 -й вероятный механизм ульцерогенеза острая обструкции железы приводит к некрозу железы и окружающих её тканей так же, как это происходит при острой обструкции других экзокринных желёз, от фурункула до острого некротического панкреатита Присутствие инфекции имеет значение при всех этих патологических процессах и приводит к образованию более обширных очагов некроза разумеется Helicobacter pylori • При редких формах гастритов с язвообразованием это может быть также разнообразная специфическая и неспецифическая микрофлора (например, Mycobacterium tuberculosi, Staphylococcus aureus, и т. п. )

2 -й вероятный механизм ульцерогенеза Аруин и соавт. , 1993, [19] описали процесс кишечной метаплазии желудка как медленный процесс с постепенным увеличением числа мукоцитов и гипертрофией пучкой мышечной пластинки слизистой оболочки Сократительная деятельность последних представляется дополнительным механизмом экструзии содержимого железы, таким образом, гипертрофия может считаться ещё одним непрямым свидетельством постепенного увеличения вязкости секрета Очевидно, что чем более вязкое содержимое продуцирует железа, тем выше вероятность её обструкции, либо хронической (с образованием кисты) или острой (с образованием язвы) Более того, в слизистой оболочке желудка и ДПК больных язвенной болезнью было обнаружено повышенное количество TTF-2, который известен как фактор, увеличивающий вязкость и эластичность слизи в 10 раз, за счёт образования дисульфидных мостиков между гликопротеиновыми молекулами [32] С другой стороны, известный противоязвенный препарат омепразол не только обладает антацидными и антихеликобактерными свойствами, но и снижает вязкость желудочной слизи в 8 раз [33]

Обтурация слизистых желёз Омепразол переводит воспалительный процесс в поверхностные слои «ямочный абсцесс» Из R. L. Kradin / Diagnostic pathology of infectious diseases, 2010 [20] сгустки слизи с хеликобактером в просвете железы

Нр-ассоциированная ЯБ у монгольской песчанки Кистозное расширение желёз? (из S. Matsumoto, et al, 1997[24])

Кистозная дегенерация при атрофическом гастрите Л. Б. Берлин, и соавт. / Атлас патологической гистологии слизистых оболочек желудка и 12 -ной кишки // М. , Медицина, 1975

Кистозная дегенерация при атрофическом гастрите (по Аруину и соавт. , 1993 [19])

2 -й вероятный механизм ульцерогенеза

2 -й вероятный механизм ульцерогенеза Я рискну предположить, что для образования кисты обструкция просвета железы должна происходить медленно и, возможно, при стерильных условиях для образования язвы обструкция должна быть быстрой, с бурной воспалительной реакцией с образованием относительно крупного очага некроза в стенке желудка или ДПК Такой процесс может развиться при экстремальных условиях гиперактивации местного иммунитета или при других, до сих пор неизвестных условиях. В любом случае, весь процесс от его начала при острой обструкции железы до образования язвы должен занимать весьма непродолжительное время, возможно, несколько часов Скорость следующих стадий развития (отторжение некроза и формирование рубца) будет зависеть от сочетания таких факторов, как размер язвы, её глубина, интенсивность воспалительного процесса, регенераторных способностей окружающих тканей и общего состояния данного пациента

2 -я гипотеза может объяснить Форму, размеры и характерную глубину язвы Ограниченное число язв «излюбленную» локализацию язвы Самую возможность развития язвы при различных патологических условиях, с или без Нр-инфекции Как «случайный» , так рецидивирующий характер течения Может рассматриваться как развитие каждой из предыдущих теорий и не противоречит ни одной из них

Заключение не следует рассматривать это сообщение, как претензию на понимание единственно возможного механизма возникновения язвенной болезни Язвенная болезнь демонстрирует огромное разнообразие как морфологическое и эндоскопическое, так и клиническое, и у разных больных вполне могут быть разные механизмы образования «их» язвы Это сообщение не более чем приглашение к обсуждению ульцерогенеза в новых, современных условиях

Спасибо за внимание!

Знакомство с Барри Дж. Маршаллом “I think the Dr. Borodach theory sounds the most convincing from those I’ve ever read or heard about peptic ulcer development mechanism” (Barry J. Marshall)