Современная концепция микробиологической терапии: пробиотики и

Современная концепция микробиологической терапии: пробиотики и иммунитет Проф. Мазанкова Л. Н. Кафедра детских инфекционных болезней Российская Медицинская Академия Последипломного Образования МЗ РФ

Кишечник – самый большой иммунный орган человека q В слизистой оболочке кишечника локализовано около 80% иммунокомпетентных клеток q 25% слизистой оболочки кишечника состоит из иммунологически активной ткани q Каждый метр кишечника содержит 1010 лимфоцитов

Иммунная система желудка и кишечника (gut associated limphoid tissue GALT) включает: 1. Клеточные элементы: q Лимфоидные клетки (В- и Т-лимфоциты) интраэпителиальные и в Lamina propria q Плазматические клетки q Миэлоидные клетки (макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, мастоциты) q Фолликулассоциированные специализированные эпителиальные клетки (М-клетки) 2. Энтероциты

Структурные элементы q Пейеровы бляшки q Солитарный лимфофолликул q Аппендикс q Мезентериальные лимфатические улы

Ассоциированная со слизистыми оболочками иммунная система Jan-Olaf Gebbers, 1984 г.

Основной механизм действия нормальной микрофлоры на иммунную систему организма – ХОМИНГ-ЭФФЕКТ Введенный per os антиген (живые или убитые бактерии, или их компоненты) запуcкает «хоминг- эффект» , в результате которого в слизистых оболочках организма, включая желудочно – кишечный тракт, увеличивается количество плазматических клеток, синтезирующих секреторный Ig. A

Секреция Ig. A в желудочно-кишечном тракте Место секреции: собственная пластика слизистой оболочки органа Клетка продуцент: плазматическая клетка Состав секреторного Ig. A: комплекс, включающий димерный Ig. A (две молекуы Ig. A), соединительную полипептидную цепь (j- цепь) и секреторный компонент (гликопротеид, обеспечивающий устойчивость к протеолитическим ферментам) Выделение Ig. A 1. Из собственной пластинки в просвет кишки – цитозольными визикулами энтероцитов 2. Из просвета кишки • с калом • всасывается и вступает в энтерогепатическую циркуляцию

Функции секреторного Ig. A 1. Связывание антигенов вирусов и бактерий 2. Блокада адгезии вирусов и бактерий к слизистым оболочкам 3. Стимуляция антибактериальной активности фагоцитов, лимфоцитов в отношении патогенных бактерий 4. Связывание пищевых антигенов и аллергенов, способных провоцировать аллергические реакции

Иммуномодулирующий эффект: Реализация иммуномодулирующего эффекта кишечной микрофлоры обусловлена влиянием на дифференцировку Т- супрессоров в Пейеровых бляшках CD 4+ Th 0 Th Th 2 Th 3 1

Иммунорегуляция в норме

Иммуностимуляция, вызываемая энтерококками

Схема взаимодействия антигена и иммунной системы желудка и кишечника Антиген (живые или убитые бактерии или их клеточные компоненты) Незрелый В-лимфоцит, синтезирующий Ig. M Т-хелперы 2 типа Трансформация в В-лимфоцит, синтезирующий Ig. A Синтез цитокинов ИЛ-4, 5, 6, 10, 13 Поступление в селезенку и общий кровоток Расселение в слизистых оболочках Организма и в кишечник (хоминг –эффект) Трансформация В-лимфоцитов в плазматические клетки Синтез Ig. A

Основные функции иммунной системы организма n Распознавание собственных антигенов и формирование к ним иммунологической толерантности; n Защита организма от внедрения и токсического воздействия чужеродных антигенов, способных нарушать структуру и функцию собственных тканей; n Формирование толерантности к антигенам, не оказывающим вредного воздействия на собственные ткани (пища, нормальная микрофлора и др. )

Становление иммунного ответа формируется в первые часы неонатального периода под влиянием микрофлоры. При отсутствии микроорганизмов: n уменьшаются глубина крипт слизистой кишки, n снижается высота ворсин, n истончается собственная пластина, n уменьшаются пейеровы бляшки. При участии микроорганизмов: n выделяются лизоцим и адъювантно- активные соединения, которые стимулируют иммунную систему организма.

Актуальные факторы ослабления иммунной защиты организма Нерациональное питание Антибиотики Проблемы ОРВИ экологии ИММУНИТЕТ Стресс Хронические заболевания Гиповитаминоз Негативные факторы влияют: n непосредственно на иммунную систему n через нарушение баланса микрофлоры (дисбактериоз)

Негативные эффекты дефицита индигенной флоры кишечника у детей грудного возраста n Частое возникновение дисфункций кишечника n Задержка восстановления первоначального веса в род. доме n Риск развития генерализованных инфекций, вызванных УПФ n Снижение иммунологической реактивности n Обменные нарушения, формирование хронических расстройств питания n Нарушение минерального обмена, всасывания Fe, Ca и неорганического фосфора – развитие рахита, анемии.

Основные функции нормальной кишечной микрофлоры 1. Защитная – пристеночная микрофлора повышая колонизационную резистентность кишечной стенки предупреждает колонизацию кишечника патогенной и условнопатогенной микрофлорой 2. Ферментопродуцирующая – осуществляет гидролиз клетчатки, белков, жиров, крахмала, деконъюгацию желчных кислот и др 3. Синтетическая – синтез витаминов группы В, С, аминокислот, холестерина, мочевой кислоты, органических кислот 4. Иммунизирующая - поддерживает синтез иммуноглобулинов, опосредует созревание и функционирование иммунокомпетентных органов

Микроорганизмы, применяемые в качестве пробиотиков Bifidobacterium longum Lactobacillus rhamnosus Bifidobacterium breve Lactobacillus acidophilus Bifidobacterium infantis Lactobacillus casei Bifidobacterium bifidum Lactobacillus bulgaricus Bifidobacterium adolescentis Lactobacillus gasseri Bifidobacterium animalis Lactococcus cremoris Lactococcus Lactis Streptococcus thermophilus Enterococcus faecium Saccharomyces boulardi

Эра пробиотиков Пробиотики – препараты, БАДы и продукты питания в состав которых входят вещества микробного происхождения или продукты их жизнедеятельности, оказывающие при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции и биохимические реакции организма хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса. Шендеров Б. А. , 1997 (Модификация Мазанковой Л. Н. )

Современные тенденции в разработке пробиотиков n Подбор перспективных штаммов бифидобактерий n Изучение бактериальных и биохимических свойств штаммов в пределах одного вида; n Создание пробиотических препаратов с учетом особенностей количественного и качественного состава микрофлоры кишечника у детей разных возрастных групп; n Совершенствование лекарственных форм пробиотиков с целью улучшением органолептических свойств для применения в детской практике; n Создание высокодифференцированных пробиотиков на основе живых микроорганизмов, их метаболитов и интерферонов с эффектом иммуномодуляции.

Группы пробиотиков Препараты БАДы-парафармацевтики Отечественные Зарубежные I. Монопробиотики Бифидосодержащие Бифидоген Эуфлорин В - Бифидумбактерин Эугалан Нормофлорин В Бифидумбактерин- Жидкий форте бифидум Пробифор бактерин Биосорб-бифидум Лактосодержащие - Нормофлорин L Вайтадофилюс Лактобактерин Эуфлорин L Гастрофарм Нарине Коликосодержащие - Коликобактерин II. Полипробиотики Бификол, Ацилакт, Линекс LB-комплекс Примадофилюс Бифилонг, Бифацид Омнифлора Полибактерин Флорадофилюс Бифидумбактер Пробионикс ин Ацидофилин Мульти 1, 2, 3 Экофлор Биовестин III. Самоэлиминиру-ющиеся Споробактерин Бактисубтил - - антагонисты: Бактиспорик Флонивин В -бациллярные пробиотики Биостерин -сахаролецитин - содержащие IV. Комбинированные Бифидоседержащие- Бифиформ Ламинолакт Бифиформ- пробиотики (синбиотики) Бифилиз Бифистим Малыш Лактосодержащие- Аципол в капс. Аципол в табл.

Применение пробиотиков для восстановления и укрепления иммунитета при проведении антибиотикотерапии Бактерицидная активность слюны детей в группах:

Динамика уровня секреторного Ig. A в кале в процессе лечения г/л Э. П. Яковенко, РГМУ, 2003

Результаты исследования – уровень сывороточного Ig. A г/л P<0, 05 Э. П. Яковенко, РГМУ, 2003

Динамика содержания провоспалительных цитокинов в процессе лечения наблюдаемых больных До лечения После лечения Основна Контрольн я n=41 ая n=40 Показате ли пг/мл Здоровые P Il-1β 47, 6± 2 478± 6 492± 109 114± 1 311± 0, 1 5 > 0, 05 8 < 0, 05 IL-6 7, 6± 2, 56, 1± 1 51, 7± 12 12, 8± 2 52, 5± 0, 3 9 > 0, 05 06 < 0, 05 IL-8 85± 22 197± 78 > 0, 05 102± 23 171± 29 > 0, 05 ФНО-a 35± 11 56± 18 > 0, 05 38± 9 29± 1, 3 > 0, 05 Э. П. Яковенко, РГМУ, 2003

Цель исследования - выявить иммунорегуляторную активность комбинированного пробиотика Бифиформ у подростков при ОРВИ с абдоминальным синдромом и ОРВИ с бактериальными осложнениями на фоне антибактериальной терапии. Группы исследования: Группа А. Дети с ОРВИ с абдоминальным синдромом Исследуемая № 1 15 человек Контрольная № 2 15 человек Группа Б. Дети с ОРВИ с осложненной бактериальной инфекцией Исследуемая № 3 15 человек Контрольная № 4 15 человек

Методы исследования n Клиническое обследование n Исследование местного иммунитета – определение секреторного Ig. A и лизоцима в слюне n Исследование общего иммунитета: иммунограмма- определение уровня неспецифических иммуноглобулинов A, M, G в сыворотке крови, показателей фагоцитарного звена, уровня цитокинов в сыворотке – провоспалительных интерлейкинов – фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-1β, интерлейкина-8, интерлейкина-6. n Микробиологическое исследование фекалий

Влияние препарата Бифиформ® на сроки купирования клинических симптомов Начало Группа А * Группа Б 1 токсикоз * 2 снижение аппетита Бифиформ 3 абдоминальный синдром 4 неустойчивый стул * Контроль 5 катаральные явления 6 лимфоаденопатия * p<0. 05

Продолжение % Комбинированный пробиотик Бифиформ обладает выраженным позитивным влиянием на купирование клинической симптоматики при ОРВИ с абдоминальным синдромом, сокращая продолжительность интоксикации и сроки нормализации стула.

Характер изменений микрофлоры кишечника у детей с ОРВИ, получавших антибактериальную терапию Назначение Бифиформа® в комплексе с антибактериальной терапии у больных с ОРВИ способствует стабилизации состава микрофлоры кишечника, выявлен положительный эффект на стимуляцию роста лактобактерий и бифидосберегающий эффект как на фоне, так и после отмены антибиотиков

Влияние препарата Бифиформ® на показатели фагоцитарного индекса Группа А Группа Б % * Дни от начала болезни Бифиформ Контроль * P<0. 05

Влияние препарата Бифиформ® на показатель завершенности фагоцитоза Группа А Группа Б % * Сроки исследования Бифиформ Контроль p<0. 05 *

«В период реконвалесценции больных осложненным ОРВИ на фоне терапии препаратом Бифиформ® достоверно повышается фагоцитарный индекс на второй-третьей неделе заболевания. В группе с неосложненными формами ОРВИ этот эффект выявлен на первой неделе заболевания Аналогичное влияние препарата выявлено также и на завершенность фагоцитоза. »

Влияние препарата Бифиформ® на уровень сывороточного ИЛ-1 бета при ОРВИ с бактериальными осложнениями пг/мл Группа Б * «норма» Сроки исследования Бифиформ Контроль p<0. 05 *

«Назначение препарата Бифиформ® у больных ОРВИ, получавших антибактериальную терапию приводит к достоверному снижению сывороточного уровня провоспалительного ИЛ-1β в периоде реконвалесценции, что указывает, вероятнее всего, на способность препарата потенцировать факторы местного иммунитета» .

Показатели цитокинового статуса в остром периоде болезни в группах А и Б® 1 ИЛ-8 2 ИЛ-6 3 ТНФ- пг/мл Группа А Группа Б «Норма»

Pg/ml IL-8 Po/ml TNF-a Pg/ml IL-6 Bifiform® Control

Особенности цитокинового ответа в острый период осложненных форм ОРВИ свидетельствуют об активизации иммунорегуляторных механизмомов при воспалительных процессах. Включение в терапию препарата Бифиформ оказывает достоверное влияние на снижение концентрации провоспалительных цитокинов, что коррелирует с нарастанием фагоцитарной активности в период реконваслесценции (после отмены антибактериальной терапии).

• При назначении Бифиформа ® при ОРВИ на фоне антибактериальной терапии наблюдается снижение уровня ИЛ-1β, что совпадает с ростом секреторного уровня Ig. A при купировании воспалительного процессса. Отмечено сохранение уровня ИЛ-8 и ИЛ- 6 до трех недель в периоде поздней реконвалесценции. n У больных ОРВИ с абдоминальным синдромом на фоне применения Бифиформа® отмечается нарастание фагоцитарного индекса вследствие активизации иммунорегуляторных механизмов в течение первой недели заболевания. n Бифиформ ® оказывает клинический и иммунорегуляторный эффекты при неосложненных формах ОРВИ в течение 7 дней, а при ОРВИ с бактериальными осложнениями в течение 14 дней, что определяет сроки лечения.

NB! В настоящее время доказаны различия как в количественном составе, так и в спектре видов бифидобактерий и лактобактерий у детей разных возрастных групп, что требует создания разных по составу пробиотиков для педиатрии.

n Суммирование полезных свойств, присущих отдельным штаммам, n Потенцирование биологических свойств, n Высокая способность к адгезии в кишечнике n Возможность эмпирического применения при дисбактериозах разной степени

Комбинации бифидо- и лактобактерий более всего соответствуют физиологическому состоянию микрофлоры* BВ 12 LGG * Fang H, Elina T. et al. Modulation of humoral immune response through probiotic intake//FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2000. 29 (1): 47 -52).

Характеристика BВ 12 Род Вид Штамм Bifidobacteriu B. bifidum 12 m B. bifidum Молочнокислая бактерия широко используемая в производстве продуктов питания; Производитель Chr. Hansen A/S – более 10 лет производит молочные продукты и детское питание; Организации, утвердившие Bb-12 для производства продуктов питания Danish Food Agency International Dairy Federation FDA

Клинические и микробиологические эффекты BB-12 n Обеспечивает колонизационную резистентность n Продуцирует антибиотикоподобные субстанции n Укрепляет защитные свойства кишечника через модификацию кишечной нормофлоры n Укрепляет барьерную функцию слизистой n Генетически не модифицированный штамм n Не обладает резистентностью к ванкомицину (МИК-0, 75 мкг/мл)

Характеристика LGG Род Вид Штамм Lactobacillus L. rhamnosus L. Rhamnosus GG Около 60 видов Группа штаммов Можно отличить от Lactobacillus L. Rhamnosus, других штаммов того же вида методами (ДНК-ДНК фенотипирования гибридизация и >70% ) генотипирования Производитель: Valio Ltd. R&D; Широко используется в пищевой промышленности; Производственный штамм не содержит генной модификации и плазмид. LGG обладает стабильным геномом – в 1986 -2001 гг. изменений в геноме не наблюдалось.

Микробиологические эффекты LGG n Устойчив в кислой среде и к действию Ph желудка, желчных кислот и ферментов n Обеспечивает колонизационную резистентность n Увеличивает общий уровень аэробных бактерий n Продуцирует антибиотикоподобные субстанции n Не влияет на количество других лактобактерий n Укрепляет защитные свойства кишечника через модификацию кишечной нормофлоры

Безопасность, проверенная временем и доказанная многочисленными клиническими испытаниями n LGG и Bb 12 широко используются в пищевой промышленности и в производстве продуктов детского питания n Исследование более, чем 5000 культур крови населения Южной Финляндии в течение 6 лет не показало инфекций, связанных с употреблением LGG или других молочно-кислых бактерий n Европейские специалисты по пробиотикам присвоили статус безопасных LGG и Bb-12 (Patel R. et al. , 1994).

Проявление синергизма в адгезивных эффектах является обоснованием сочетания LGG и Bb-12 витаминов В 1, В 6. n Эффекты комбинированных пробиотиков • Научно и клинически доказано, что адгезия ВВ 12 повышается более, чем в два раза в присутствии LGG; • Сохранение и усиление бактериальных и биохимических свойств BB 12 и LGG возможно при наличии витаминов группы B • Витамины группы B необходимы для LGG как субстрат для метаболизма

Эффекты LGG и ВВ-12 1. Создание колонизационной защиты путем конкурентного вытеснения патогенной микрофлоры (Ouwehand AC et al. , 2000; Isolauri E et al. , 1993; Eizaguirre I et al. , 2002) • LGG ингибирует присоединение E. coli в человеческих клеточных культурах in vitro (Wilson KH& Perini F. 1988) • LGG и BB 12 ингибируют транслокацию патогенных бактерий в толстой кишке (Silva M et al. , 1987; Meurman JH. , 1995; Hudault S et al. , 1997) 2. Конкуренция с патогенными микроорганизмами за пищевые субстраты (Bielecka M. , et al. , 1998) • Замедление роста Clostridium difficile 3. Продукция веществ, ингибирующих рост патогенных бактерий • LGG и BB 12 продуцируют вещества, ингибирующие рост Salmonella (Korhonen R et al. , 2001; Miettinen M et al. , 1996) 4. Повышение уровня уксусной кислоты и секреторного Ig. A (p<0, 05). (Fucushima Y. , Kawata Y. , Bioscience Microflora, 1997 16(2): 65 -72).

Иммунотропные механизмы • LGG активирует специфические сывороточные и кишечные иммунные реакции при ротавирусной диарее у детей* • Bb-12 усиливает местную реакцию антител** • LGG снимает воспалительные реакции в ЖКТ здоровых и гиперчувствительных к молоку людей*** *Szajewska H. , Mrukowicz J. Z. , J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2001. **Wagner R et al. , 1997 ***Ruseler_van Embden JGH et al. , 1995; Lee DJ et al. , 2000

Эффективность BВ-12 для профилактики диареи различного генеза. % P=0, 035 55 детей, возраст 5 - 24 мес. Длительность исследования до 1, 5 года Результаты: Повышение эффективности профилактических мероприятий диареи. Уменьшение общей распространенности ротавирусной диареи с 19% до 7%. Saavedra J. M. et al. , 1995

Эффективность LGG в лечении и профилактике диареи различного генеза. Дни 100 детей возраст 3 -36 месяцев госпитализация по поводу острой диареи ( 61% ротавирусная инфекция) Эффективность лечения штаммом LGG более 50% Isolauri E. et al. , 1991

Эффективность пробиотиков при атопических заболеваниях n NB! Отмечена прямая корреляция между количеством кишечной палочки и бактероидов в фекалиях, а также уровнем иммуноглобулина Е в сыворотке крови. n Включение пробиотиков, содержащих культуры Bb 12 и LGG, в рацион детей, страдающих атопическим дерматитом, приводило к: - более быстрому купированию клинической симптоматики* - значительному уменьшению уровня эозинофильного протеина Х в моче. ** *Cross M. L. , Stevenson L. M. , Gill H. S. Int. Immunopharmacol. 2001. (5): 891 -901. **Isolauri E. , Arvola T. , Sutas Y. Clin. Exp. Allergy. 2000. 30(11): 1604 -1610.

Состав Бифиформ® Малыш Пробиотические штаммы бактерий: Lactobacillus GG (LGG) - 109 КОЕ/таб Bifidobacterium lactis (Bb-12) – 109 КОЕ/таб Витамины: Витамин B 1 – 0. 40 мг Витамин B 6 - 0. 50 мг

БИФИФОРМ® МАЛЫШ Рекомендуемая дозировка: Саше/порошки: Детям от 1 года до 3 лет – по 1 порошку 2 -3 раза в день. Детям старше 3 лет – по 2 порошка 2 -3 раза в день. Жевательные таблетки: Детям с 2 до 3 лет – по 1 жевательной таблетке 2 -3 раза в день. Детям старше 3 лет – по 2 жевательные таблетки 2 -3 раза в день. Бифиформ® Малыш рекомендуется принимать в течение 5 дней и более, вне зависимости от приема пищи. С профилактической целью возможен длительный прием комплекса Бифиформ Малыш

До настоящего времени многие аспекты иммунобиологического действия пробиотиков, в том числе взаимодействие с системным цитокиновым ответом и интерферонобразованием, изучены недостаточно n Цель исследования –изучение иммунореактивности организма при острых кишечных инфекциях у детей и оценки иммунобиологического эффектв комбинированного пробиотика «Бифиформ Малыш»

Материалы и методы n Работа проводилась в период с апреля по май 2005 г. n Под наблюдением 40 детей с ОКИ в возрасте от 2 до 7 лет n Всем больным проводилось иммунологическое обследование: -определение фагоцитарной активности нейтрофилов (фагоцитарное число и индекс) -содержание иммуноглобулинов А, М, П, в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии по Мангини -уровень ИЛ-1 в, ФНО-а -ИФНа, ИФН-гамма, ИФН сыв. Использовали метод ИФА с набором монокинов «Пропонпур» , «Цитокин» . Иммунологические исследования проводились в центре иммунокоррекции НИИ трансплантологии и искусственных органов, НИИЭМ им Н. Ф. Гамалеи

Критерии включения n Дети от 2 до 7 лет, с острыми кишечными инфекциями осмотического типа, острый период болезни (1 -2 день), отсутствие сопутствующей патологии иммунной системы, отсутствие в анамнезе на момен исследования факта приема пробиотиков и иммуномодуляторов.

Состояние иммунного ответа в острый период ОКИ у детей Иммунологические Основная Норма показатели группа ФНО-а 31, 06± 7, 2 30– 50 (ПКГ/мл) N ИЛ-1 бета 92, 68± 25, 2 0– 50 (ПКГ/мл) ↑ ИФН-а 270, 77± 76, 86 8– 320 Ед/мл N ИФН-гамма 17, 54± 8, 88* 8– 16 Ед/мл ↑ ИФ сыв. 4, 6± 3, 2 0– 8 Ед/мл N Фагоцитарное 4– 7 (микр. тел. ) ↑ число 2, 95± 0, 92* Фагоцитарный индекс 43, 23± 12, 54* 50– 70 (%) ↓↓ Ig. A 0, 98± 0, 1 0, 93± 0, 3 г/л N Ig. M 1, 33± 0, 56* 0, 56± 0, 2 г/л ↑ Ig. G 8, 6± 3, 65 9, 3± 2, 3 г/л ↓

Рис. 1. Показатели иммунного статуса до лечения (А) и после лечения (Б) при ОКИ на фоне применения препарата «Бифиформ- Малыш»

n Возможно, установленный нами иммунорегуляторный эффект препарата «Бифиформ Малыш» на клеточном уровне связан с активацией ассоциированной со слизистыми оболочками иммунной системы (s. Yg A) и способствует уменьшению местного воспалительного процесса.

Интерфероновый статус у обследованных детей в динамике лечения Групп ИФН сыв (N 0 -8) ИФНα (N 8 -320) ИФНγ (N 8 -16) а До лечения После лечения 1 А 6, 00± 2, 31 1, 09± 1, 87 280, 0± 80, 0 12, 0± 4, 6 23, 3± 10, 4 6 0 320 12 32 [4 -8] [0 -4] [240 -320]] [8 -16] [16 -32] 1 Б 4, 00± 3, 46 3, 00± 2, 73 267, 7± 80, 0 20, 00± 9, 4 15, 8± 10, 0 4 4 320 16 [0 -8] [13 -32 [0 -4] [160 -320 [8 -16] 1 А+Б 4, 62± 3, 20 2, 22± 2, 56 270, 8± 76, 9 238, 6± 106, 18, 7± 10, 2 4 0 320 9 9 16 [4 -8] 320 [8 -32] [0 -4] [160 -320] [160 -320 2 2, 80± 3, 29 288, 0± 67, 5 19, 2± 9, 4 2 320 16 [16 -32] [0 -4] [320 -320]

n Т. о. на фоне применения пробиотика «Бифиформ –Малыш» , содержащего ВВ -12 и LGG, наблюдается достоверная активация исходно сниженных показателей фагоцитоза, коррелирующая с положительным клиническим эффектом, что свидетельствует об иммунорегулирующем свойстве препарата на уровне клеточного звена иммунитета и влиянии на прцессы санации от возбудителя.

Бифиформ Малыш это- комплекс LGG и ВВ-12 способствует индукции иммунного ответа на уровне интестинального тракта, что расширяет спектр его применения как иммунобиологического препарата в оздоровительных программах в педиатрии

Спасибо за внимание!