Соботюк Н В профессор заведующий кафедрой Детских

Соботюк Н. В. , профессор, заведующий кафедрой Детских болезней № 2

Бронхиальная астма заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами или удушья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Бронхиальная обструкция (под влиянием лечения или спонтанно) обратима.

Бронхиальная астма МКБ 10 J 45. 0 Бронхиальная астма атопическая J 45. 1 Бронхиальная астма неаллергическая (идиопатическая, эндогенная неаллергическая) J 45. 8 Бронхиальная астма смешанная J 46 Астматический статус J 45. 9 Астма неуточненная

Распространенность БА в России ü Показатели распространенности БА в России по данным официальной статистики МЗ РФ и результатам эпидемиологических исследований существенно различаются: Дети ú Минздрав РФ - менее 1% ú Эпидемиологические исследования – более 9%

ОБСТРУКЦИЯ Бронхиальная обструкция включает четыре компонента: • • острый бронхоспазм, отек стенки бронха, хроническую обтурацию слизью ремоделирование стенки бронха

Норма Приступ БА

Морфологические признаки астмы Гиперплазия Подслизистых желез И бокаловидных клеток Десквамация эпителия Слизистая пробка Утолщение базальной мембраны Отек слизистой и подслизистой Гипертрофия гладких мыщц инфильтрация эозинофилами нейтрофилами тучными клетками И Т-клетками

Ремоделирование 1. Умеренное утолщение стенок, мало влияющее на исходную резистентность воздухоносных путей, может значительно влиять на сужение их за счет сокращение гладкомышечных волокон и определять гиперреактивность. 1. Утолщение стенок объясняет персистенцию и неполную обратимость бронхообструкции. 1. Увеличенная васкуляризации стенок бронхов в сочетании с гипертрофией бокаловидных клеток подслизистого слоя усиливает секрецию слизи и выход белков плазмы из сосудов, что способствует формированию «пробок» , которые обычно встречаются при тяжелом обострении.

Факторы риска Гиперреактивность Пол Атопия Внутренние факторы Генетическая предрасположенность Расовая принадлежность

Атопия это генетически детерминированная способность организма к продукции избыточного количества Ig. E к низким дозам различных аллергенов (как правило, белков) Johansson S. et al. , 2001

Генетический контроль уровня общего Ig. E осуществляется: кластерами генов интерлейкинов: IL 3, IL 4, IL 5, IL 9, IL 12 В, IRFI, FGF, расположенных в участках хромосом 5 q 31 b 11 q 13.

Полиморфизм гена ADRB 2: Arg 16 Gly и Glu 27 Gln повышает вероятность развития тяжелой бронхиальной астмы!

Гиперреактивность дыхательных путей q Состояние, при котором просвет бронхов суживается слишком легко или слишком мощно в ответ на воздействие провоцирующего фактора q Контролируется геном, располагающимся в 5 хромосоме.

Аллергенные триггеры: q Пищевые q Бытовые q Пыльцевые q Эпидермальные q Грибковые q Лекарственные q ОРВИ? q Паразиты?

Основные медиаторы тучных клеток и базофилов Преформированные: Гистамин - повышает сосудистую проницаемость, сокращает гладкую мускулатуру бронхов, повышает продукцию слизи. Нейтральные протеазы - роль не ясна. Синтезируемые: Липидные: LT C 4, D 4, Е 4 - повышают сосудистую проницаемость, продукцию слизи, способствуют сокращению гладкой мускулатуры бронхов. LT В 4 - фактор хемотаксиса нейтрофилов. PG D 2, F 2 - сокращение гладкой мускулатуры TX A 2 - способствует вазоконстрикции, сокращению гладкой мускулатуры. ФАТ - повышает сосудистую проницаемость, сокращает гладкую мускулатуру, стимулирует хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов, агрегацию тромбоцитов. Цитокины: IL-4 - стимулирует Th 2, ингибирует Th 1, повышает синтез Ig. E. IL-5 - активирует эозинофилы. TNF – стимулирует экспрессию молекул адгезии

Реакции поздней фазы: 1. повышение сосудистой проницаемости (гистамин, лейкотриены C 4, D 4, брадикинин), 2. Экспрессия молекул адгезии на эндотелии (ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1) и эффект «роллинга» , 3. Трансмембранная миграция или диапедез воспалительных клеток (RAF, С-С хемокины).

Нейрогенная регуляция 1. Субстанция Р – нейротрансмиттер нехолинергических возбуждающих нервов, 2. VIP – нейротрансмиттер неадренергическойнехолинергической системы. Нейропептиды инициируют: • • • вазодилатацию, секрецию слизи, экстравазацию плазменных элементов, активацию адгезии лейкоцитов, бронхоконстрикцию.

Оксид азота q синтезируется эпителиоцитами, q вазодилататор (снижает давление в легочных артериях, снижает артериальную гипоксемию), q нейротрансмиттер, q киллер бактерий и вирусов, q иммуномодулятор.

Особенность детской бронхиальной астмы: Наличие диссоциативных нарушений внутри нейро-иммуно-эндокринного комплекса. Возникновение бронхиальной астмы у детей, перенесших перинатальное повреждение ЦНС

Эндокринная регуляция • гипоталамус – гипофиз – надпочечники (кортиколиберин – АКТГ – кортикостероиды лимфоцит), оказывает влияние на гуморальное звено иммунитета, • гипоталамус – гипофиз – тимус (соматолиберин – СТГ – тимус - лимфоцит), оказывает влияние на клеточное звено иммунитета, • гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа (тиреолиберин – ТТГ – тиреоидные гормоны).

Бронхиальная астма микропрепарат макропрепарат (астматический статус)

Классификация БА по степеням тяжести

Критерии тяжести бронхиальной астмы у детей Легкая Среднетяжелая Тяжелая Частота приступов Не чаще 1 раза в месяц 3 -4 раза в месяц Несколько раз в неделю или ежедневно Клиническая характеристика приступов Эпизодические, быстро исчезающие, легкие Приступы средней тяжести протекают с отчетливыми нару шениями функции внешнего дыхания Постоянное наличие симптомов: тяжелые приступы, астматические состояния Ночные приступы Отсутствуют или редки 2 -3 раза в неделю Почти ежедневно Переносимость физической нагрузки, активность и нарушение сна Не изменена Снижение переносимости физи ческих нагрузок Значительно снижена переносимость физических нагрузок Показатель FEV 1 и PEF в период обострения 80% от должного значения и более 60 -80% от должного значения Менее 60% Суточные колебания бронхопроходимости Не более 20% 20 -30% Более 30% Характеристика периодов ремиссии Симптомы отсутствуют, нормальная функция внешнего дыхания Неполная клинико-функциональная ремиссия (дыхательная недостаточность разной степени выраженности) Длительность периодов ремиссии 3 и более месяцев Менее 3 месяцев 1 -2 месяца Физическое развитие Не нарушено Возможно отставание и дисгармоничноть физического развития Способ купирования приступов Приступы ликвидируются спон танно или однократным приемом бронхолитиков (в ингаляциях, внутрь) Приступы купируются бронхолитиками (в ингаляциях и парентерально), по показаниям назначают — кортикостероидные препараты парентерально Приступы купируются введением парентерально бронхоспазмали тиков в сочетании с кортикостероидами в условиях стационара, нередко — в отделении интенсивной терапии Базисная противовоспалительная терапия Кромогликат натрия, недокромил натрия Кромогликат натрия или недокромил натрия, у части боль ных — нгаляционные кортикостероиды Ингаляционные и системные кортикостероиды

Критерии оценки тяжести приступа бронхиальной астмы у детей Признаки Легкий Среднетяжелый Тяжелый (status asthmaticus) Физическая активность Сохранена Ограничена Вынужденное положение Отсутствует Разговорная речь Сохранена Ограничена; произносят отдельные фразы Речь затруднена Отсутствует Сфера сознания Иногда возбужде ние Возбуждение, испуг, “дыхательная паника” Спутанность сознания, гипоксическая или гипоксическигиперкапническая кома Частота дыхания* Дыхание учащенное Выраженная экспираторная одышка Резко выраженная экспираторная одышка Тахипноэ или брадипноэ Участие вспомога тельной мускулатуры, втяжение яремной ямки Нерезко выражено Выражено Резко выражено Парадоксальное тора коабдоминальное дыхание Свистящее дыхание Отмечается обычно в конце выдоха Выражено Резко выражено “Немое легкое”, отсутствие дыхатель ных шумов Частота пульса* Увеличена Резко увеличена Брадикардия FЕV 1, PEF* в % от нормы или лучших значений больного Более 80% 60 -80% Менее 60% от нормы Pa. O 2 Нормальные значения Более 60 мм рт. ст. Менее 60 мм рт. ст Ра. СО 2 Менее 45 мм рт. ст. Более 45 мм рт. ст. *Частоту дыхания пульса, FEV 1, PEF необходимо определять повторно в процессе терапии

Диагностика БА основывается на данных: Анамнеза Физикального обследования Инструментальных исследований (оценка функции легких и показателей обратимости нарушений)

Анамнез Тщательный сбор анамнеза очень важен в диагностике астмы и является обязательным компонентом обследования. Необходимо уделить внимание следующим моментам: Наличие связи между появлением симптомов и контактом с определенными веществами, пребыванием в определенном месте, физической нагрузкой (триггерные факторы). Атопия у близких родственников. Атопические болезни у ребенка. Аллергические реакции.

Физикальные признаки • • Свистящие хрипы Шумное свистящее дыхание на выдохе Повышенную частоту дыхания (тахипноэ) Повышенную частоту сердечных сокращений (тахикардия) Участие в дыхании вспомогательной мускулатуры (мышц плечевого пояса, шеи) Перераздутие (гиперинфляцию) легких (обнаруживается чаще при рентгенографии) Увеличенное время выдоха

Инструментальные исследования объем форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ 1) форсированная жизненная емкость (ФЖЕЛ) отношение ОФВ 1/ФЖЕЛ пиковая скорость выдоха (ПСВ)

Спирометрия - это исследование функции легких, которое позволяет установить легочные объемы и степень сужения дыхательных путей. При проведении спирометрии определяются: § ОФВ 1 - объем форсированного выдоха за первую секунду объем воздуха (л), который может выдохнуть пациент за первую секунду при максимально сильном (форсированном) выдохе. § ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких - общий объем воздуха (л), который может выдохнуть пациент после максимального вдоха. § Отношение ОФВ 1/ФЖЕЛ, выраженное в процентах. Норма у детей ОФВ 1/ФЖЕЛ > 90%. Любые значения ниже данных могут предполагать бронхиальную обструкцию

Полученные при спирометрии показатели сравниваются с должными величинами из таблиц и выражаются в абсолютных значениях и процентах по отношению к должной величине -Диагноз астмы вероятен, если ОФВ 1 менее 80% от нормы - Диагноз астмы очень вероятен, если через 1520 мин после ингаляции короткодействующего β 2 агониста ОФВ 1 увеличивается на 12% и более и на 0, 2 л одновременно

Пикфлоуметрия Наиболее широко применяемым диагностическим исследованием при астме является проведение пикфлоуметрии – определение пиковой скорости выдоха Пиковая скорость выдоха (ПСВ) – это максимальный объем воздуха, который пациент способен выдохнуть за единицу времени после максимально возможного вдоха.

Дифференциальная диагностика • • • муковисцидоз; аспирация молока и инородных тел; синдром первичной цилиарной дискинезии; первичный иммунодефицит; врожденные сердечные заболевания; врожденные пороки развития, вызывающие сужение интраторакальных дыхательных путей; рефлюкс-эзофагит; высокая чувствительность к воздействию химических соединений; синдром парадоксального движения голосовых связок и др.

СТУПЕНЧАТЫЙ ПОДХОД К ДОЛГОСРОЧНОМУ ЛЕЧЕНИЮ БА У ДЕТЕЙ СТАРШЕ 5 ЛЕТ Наилучшие возможные результаты Контроль астмы Базисная терапия: § Базисная терапия: Нет Базисная терапия: Системные ГКС + ДДБА плюс (если необходимо) Низкие и средние дозы ИГКС + Низкие дозы -Теофиллин-SR длительно ингаляционных действующие β 2 - -Антилейкотриеновые кортикостероидов агонисты (ДДБА) -ДДБА пероральные (ИГКС) -Кортикостероиды ежедневно пероральные ежедневно § § После достижения контроля в теч. 3 мес - по возможности уменьшение объема терапии Наблюдение Быстро действующие β-2 агонисты по потребности, не более 2 -х раз в неделю ступень 1: Интермиттирующая ступень 2: Легкая персистирующая ступень 3: Среднетяжелая персистирующая ступень 4: Тяжелая персистирующая Ступень вниз

Лекарственные средства Препараты для базисной терапии: контроль заболевания Препараты для симптоматической терапии: снятие симптомов

Лекарственная терапия К средствам базисной терапии относят: – ЛС с противовоспалительным и профилактическим эффектом • глюкокортикостероиды (ГКС) • стабилизаторы мембраны тучных клеток (кромоны) • антилейкотриеновые препараты

Препараты для базисной терапии • Кромоны - Кромоглициевая кислота - Недокромил натрия - Кромогликат натрия (выходят из применения вследствие недостаточной эффективности) Глюкокортикостероиды (ГКС): • Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) У детей применяют следующие ИКГС: - Беклометазона дипропионат (БДП) - Будесонид - Флутиказона пропионат

Сравнительные эквипотентные суточные дозы (мкг) ИГКС для базисной терапии у детей (по GINA-2002). Низкие дозы Препарат Средние дозы Высокие дозы До 12 лет Старше 12 лет Бекламетазон 100 -400 200 -500 400 -800 500 -1000 >800 >1000 Будесонид 100 -200 200 -400 400 -800 >400 >800 Флутиказон 100 -200 100 -250 200 -500 250 -500 >500

Судьба ингалируемого стероида в организме 10 - 20 % распределяется в легких Абсорбция из легких Легкие 80 -90 % проглатывается Проглоченная фракция Системное кровообра щение Всасывание из кишечника Печень ЖКТ Системные эффекты Инактивация при первичном прохождении

Эффекты, обуславливающие противовоспалительную (иммуносупрессивную) активность ГКС Угнетение синтеза эйкозаноидов за счет подавления активности фосфолипазы А 2 и цитлооксигеназы-2 Влияние на экспрессию генов ряда веществ, участвующих в развитии воспаления – подавление (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL 10, TNF-α, ИФ-γ) или усиление (ингибитор активатора плазминогена, липокортин) Предотвращение миграции лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии молекул адгезии и транскрипции генов провоспалительных цитокинов Сужение сосудов и уменьшение экссудации

Лекарственная терапия К симптоматическим препаратам относят: • ингаляционные короткодействующие 2 адреномиметики ( 2 – агонисты короткого действия, бронхолитики короткого действия, КДБА) Это наиболее эффективные бронходилататоры • антихолинергические препараты • препараты теофиллина с немедленным высвобождением • пероральные короткодействующие 2 адреномиметики.

Препараты для симптоматической терапии Короткодействующие 2 - агонисты – Сальбутамол (400 мкг/сут) – Фенотерол М-холинолитики – Ипратропиум бромид Метилксантины - Эуфиллин Комбинированные (КДБА + антихолинергические препараты) – фенотерол+ипратропиум

Комбинированная терапия: • Симбикорт (будесонид + формотерол), • Серетид (флютиказон + сальметерол)

Серетид - сила в двойном единстве (сальметерол/флютиказон) ЕВОХАЛЕР ДИСКУС 25/50 120 доз 50/100 60 доз 25/125 120 доз 50/250 60 доз 25/250 120 доз 50/500 60 доз По 2 вдоха По 1 вдоху 2 раза При достижении устойчивого контроля больные могут перейти на приём ОДИН РАЗ В СУТКИ

СИНЕРГИЗМ адреномиметиков и кортикостероидов Кортикостероид Адреноагонист ß 2 -Adrenoceptor Glucocorticoid receptor Противовоспалительный эффект • • Снятие бронхоспазма Действие кортикостероидов на адренорецепторы Действие адреноагонистов на кортикостероидные рецепторы

P Howarth Berlin 1999

P Howarth Berlin 1999

Серетид позволяет достигнуть полного контроля у большинства больных : § вдвое меньшей дозой ИКС § раньше § со значительным улучшением качества жизни § при полном отсутствии обострений § без увеличения частоты побочных эффектов

Лечение тяжелого приступа бронхиальной астмы Начальная терапия • О 2 через маску, • ингаляции b 2 агонистов по 1 -2 дозы через маску, небулайзер каждые 20 мин в течение часа Оценка тяжести (ОФВ 1, Ра О 2) Улучшение Нет улучшения • продолжить прием b 2 агонистов 3 -4 раза в сутки 1 -2 дня, • эуфиллин внутрь, • базисная терапия • О 2 • b 2 агонисты п/к, в/м или через небулайзер, • добавить ипратропиума бромид через небулайзер, • титрование эуфиллина 1 мг/кг/час, • инфузионная терапия 10 -20 мл/кг – 5 часов, • адреналин п/к, в/м, • ГКС в/м, в/в 4 р в д Оценка тяжести Улучшение Нет улучшения • продолжить прием b 2 агонистов, • пролонгированные теофиллины, • базисная терапия • Перевод в ОРИТ, • О 2, • ГКС, • титрование эуфиллина 1 мг/кг/час, • ИВЛ, санационная бронхоскопия Улучшение ГКС парентерально несколько дней с постепенным снижением дозы при добавлении к терапии пролонгированных теофиллинов

Перспективные методы лечения аллергии в новом тысячелетии § антииммуноглобулин Е терапия (rhu. MA – Е 25), § антагонисты Th 2 цитокинов, § peptide Vs DNA – Based Immunotherapy