Скачать презентацию СНК Онкологии ПМГМУ им И М Сеченова Метастатическая Скачать презентацию СНК Онкологии ПМГМУ им И М Сеченова Метастатическая

Лекарственная терапия мет. увеальной меланомы.pptx

  • Количество слайдов: 49

СНК Онкологии ПМГМУ им. И. М. Сеченова «Метастатическая увеальная меланома: Почему ничего не работает? СНК Онкологии ПМГМУ им. И. М. Сеченова «Метастатическая увеальная меланома: Почему ничего не работает? » Выполнил: Студент 6 курса 21 группы лечебного факультета Жуликов Ярослав Научный руководитель: к. м. н. , ассистент кафедры онкологии ПМГМУ им. И. М. Сеченова Синельников Игорь Евгеньевич

Клинические особенности увеальной меланомы - У 50% пациентов через 10 лет после лечения первичной Клинические особенности увеальной меланомы - У 50% пациентов через 10 лет после лечения первичной опухоли наблюдается появление отдаленных метастазов; - Только гематогенное метастазирование; - У 93% пациентов первым пораженным органом является печень, другие регионы метастазирования: легкие (24%), кости (16%); На данный момент времени, нет ни одной терапевтической опции для метастатической увеальной, достоверно повышающей общую выживаемость!

Региональные методы лечения метастазов в печень - Хирургическое: - SIRT (Selective Internal Radiation Therapy); Региональные методы лечения метастазов в печень - Хирургическое: - SIRT (Selective Internal Radiation Therapy); - Трансартериальная химиоэмболизация; - Внутриартериальная химиотерапия; - Изолированная химиоперфузия (мелфаланом); - Чрескожная перфузия печени; Не влияют на медиану общей выживаемости!

Химиотерапия метастатической увеалальной меланомы Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting Химиотерапия метастатической увеалальной меланомы Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

Мишени для таргетной терапии метастатической увеальной меланомы m. TOR - Мутации GNAQ/GNA 11 в Мишени для таргетной терапии метастатической увеальной меланомы m. TOR - Мутации GNAQ/GNA 11 в 92% случаев, GNA 11 более прогностически неблагоприятная - Активирующая мутация PLCB 4 2, 5% - Потеря гетерозиготности PTEN 76%, мутации в кодирующих регионах 11% - Активирующие мутации в гене BRAF <1% (чаще меланома радужки) - Экспрессия HGF в 57% случаев - Экспрессия c. MET в 70% случаев - Экспрессия IGF-1 R 20 -80%

Ингибиторы MEK Ингибиторы MEK

Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

Tumor Mutational Screening Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting Tumor Mutational Screening Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

Response Pattern Differs Between Treatment Arms Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Response Pattern Differs Between Treatment Arms Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

Безопасность Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting Безопасность Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

Безопасность Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting Безопасность Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

Ингибитор PKC (AEBO 71) Ингибитор PKC (AEBO 71)

Характеристика пациентов Характеристика пациентов

Дизайн исследования * Phase I dose-escalation study of the protein kinase C (PKC) inhibitor Дизайн исследования * Phase I dose-escalation study of the protein kinase C (PKC) inhibitor AEB 071 in patients with metastatic uveal melanoma. Sophie Piperno-Neumann, Ellen Kapiteijn, James M. G. Larkin, Richard D. Carvajal et al.

Результаты Стабилизация заболевания была достигнута у 70 пациентов (50%), частичный ответ у 2 (2%). Результаты Стабилизация заболевания была достигнута у 70 пациентов (50%), частичный ответ у 2 (2%).

Результаты 15 нед. * Phase I dose-escalation study of the protein kinase C (PKC) Результаты 15 нед. * Phase I dose-escalation study of the protein kinase C (PKC) inhibitor AEB 071 in patients with metastatic uveal melanoma. Sophie Piperno-Neumann, Ellen Kapiteijn, James M. G. Larkin, Richard D. Carvajal et al.

Применение мультикиназных ингибиторов Применение мультикиназных ингибиторов

Ингибиторы c. MET Ингибиторы c. MET

Клиническое исследование II фазы по изучению эффективности кабозатиниба у пациентов с метастатической меланомой *Phase Клиническое исследование II фазы по изучению эффективности кабозатиниба у пациентов с метастатической меланомой *Phase II randomised discontinuation trial of the MET/VEGF receptor inhibitor cabozantinib in metastatic melanoma. Adil Daud et al. British Journal of Cancer (2017) 116, 432– 440

Результаты исследования Результаты исследования

SUAVE Trial: Sunitinib versus dacarbazine as first-line treatment in patients with metastatic uveal melanoma SUAVE Trial: Sunitinib versus dacarbazine as first-line treatment in patients with metastatic uveal melanoma (#9031) Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

Иммунотерапия метастатической увеальной меланомы Иммунотерапия метастатической увеальной меланомы

Slide 7 Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting Slide 7 Presented By Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

Анти-PD-1/PD-L 1 терапия метастатической увеальной меланомы * Algazi AP, Tsai KK, Shoushtari AN, Munhoz Анти-PD-1/PD-L 1 терапия метастатической увеальной меланомы * Algazi AP, Tsai KK, Shoushtari AN, Munhoz RR, Eroglu Z, Piulats JM, et al. Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L 1 antibodies. Cancer. 2016

Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости 7, 7 мес. 2, 6 мес. На Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости 7, 7 мес. 2, 6 мес. На момент анализа данных у 5 пациентов не наблюдалось прогрессирования заболевания (более 13, 8 мес. ) и 20 пациентов были живы. * Algazi AP, Tsai KK, Shoushtari AN, Munhoz RR, Eroglu Z, Piulats JM, et al. Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L 1 antibodies. Cancer. 2016

Комбинированная терапия ингибиторами контрольных точек иммунной системы N=15 2, 8 мес. Из них 6 Комбинированная терапия ингибиторами контрольных точек иммунной системы N=15 2, 8 мес. Из них 6 получали пембролизумаб и 2 ипилимумаб в монотерапии перед переходом на комбинированную терапию. Достигнуто 2 частичных ответа (16, 7%) и 2 стабилизации заболевания (16, 7%). * Prognostic factors and outcomes in metastatic uveal melanoma treated with programmed cell death-1 or combined PD 1/cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 inhibition. Markus V. Heppt et al. European Journal of Cancer 82 (2017) 56 e 65

Благоприятные прогностические факторы для пациентов с метастатической увеальной меланомой, получающих иммунотерапию - Мужской пол Благоприятные прогностические факторы для пациентов с метастатической увеальной меланомой, получающих иммунотерапию - Мужской пол 0 б. - медиана общей выживаемости не - ECOG 0 -1 достигнута - Нормальный уровень ЛДГ 1 б. - м. ОВ 15, 6 мес. - Нормальный уровень С-реактивного белка 2 б. - м. ОВ 5, 9 мес. - Относительное количество лимфоцитов 3 б. - м. ОВ 1, 2 мес. ≥ 17. 5% - Относительное количество эозинофилов ≥ 1. 5% - Наличие метастазов в кости * Prognostic factors and outcomes in metastatic uveal melanoma treated with programmed cell death-1 or combined PD-1/cytotoxic Tlymphocyte antigen-4 inhibition. Markus V. Heppt et al. European Journal of Cancer 82 (2017) 56 e 65

Перспективы в лечении метастатической меланомы Перспективы в лечении метастатической меланомы

Молекулярно-генетическая классификация меланомы Молекулярно-генетическая классификация меланомы

Новая молекулярно-генетическая классификация * Integrative Analysis Identifies Four Molecular and Clinical Subsets in Uveal Новая молекулярно-генетическая классификация * Integrative Analysis Identifies Four Molecular and Clinical Subsets in Uveal Melanoma. A. Gordon Robertson, Juliann Shih, Christina Yau et al. Cancer Cell 32, 204– 220, August 14, 2017

Перспективы в иммунотерапии увеальной меланомы Перспективы в иммунотерапии увеальной меланомы

Иммунотерапия увеальной меланомы 2 класса Во I/II фазе клинического исследования ECHO-202/KEYNOTE-037 комбинации эпакадостата (IDO Иммунотерапия увеальной меланомы 2 класса Во I/II фазе клинического исследования ECHO-202/KEYNOTE-037 комбинации эпакадостата (IDO 1 i) и пембролизумаба (анти-PD-1) объективный ответ наблюдался у 35 из 63 (56%) пациентов с метастатической меланомой, включая 9 полных ответов (14%). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12, 4 мес. в общей популяции. Выживаемость без прогрессирования у ранее не леченных по поводу метастатической меланомы пациентов, получавших 100 мг эпакадостата и 200 мг пембролизумаба составила: 6 мес. - 64% 12 мес. - 55% 18 мес. - 55%

Иммунотерапия увеальной меланомы 2 класса TIGIT экспрессируется на поверхности Treg, CTLs, NKклеток, его лигандами Иммунотерапия увеальной меланомы 2 класса TIGIT экспрессируется на поверхности Treg, CTLs, NKклеток, его лигандами являются CD 155 и CD 112. CD 155 обладает самым высоким сродством к TIGIT. Гиперэкспрессия CD 155, по некоторым данным, наблюдается у 90% метастатических меланом кожи. TIGIT со своими лигандами- CD 155, CD 112, а также молекулами-двойниками с противоположными функциями- CD 226, CD 96, регулируют активность NKи T-клеток. Увеличение влияния CD 155/CD 112 и TIGIT, приводит к ингибированию противоопухолевого иммунного ответа и может лежать в основе первичной резистентности к анти. PD 1 терапии.

PRAME-раковый тестикулярный ген. Высокая экспрессия PRAME наблюдается в увеальных меланомах 1 b класса и PRAME-раковый тестикулярный ген. Высокая экспрессия PRAME наблюдается в увеальных меланомах 1 b класса и 2 класса с увеличением количества копий 8 q и наблюдается в 50% образцов метастазов увеальной меланомы. PRAME способен стимулировать формирование клеточного иммунного ответа и цитолиз опухолевых клеток, как его завершающий этап. Наиболее часто экспрессия PRAME повышена в увеальных меланомах с потерей 6 p, 8 p и увеличением копийности 8 q. * Epigenetic reprogramming and aberrant expression of PRAME are associated with increased metastatic risk in Class 1 and Class 2 uveal melanomas. Matthew G. Field et al. Oncotarget, Vol. 7, No. 37, 2016.

Прогностическая значимость экспрессии PRAME * PRAME as a Potential Target for Immunotherapy in Metastatic Прогностическая значимость экспрессии PRAME * PRAME as a Potential Target for Immunotherapy in Metastatic Uveal Melanoma. Gulcin Gezgin. JAMA Ophthalmology 2017.

Адоптивная Т-клеточная терапия Адоптивная Т-клеточная терапия

Адоптивная Т-клеточная терапия метастатической увеальной меланомы Характеристика пациентов, N=21: - Отсутствие терапии по поводу Адоптивная Т-клеточная терапия метастатической увеальной меланомы Характеристика пациентов, N=21: - Отсутствие терапии по поводу метастатической меланомы в течении более 4 нед. до включения в исследование - ECOG 0 -1, ожидаемая продолжительность жизни более 3 мес. - Лейкоциты более 3*10^9/мл, HB≥ 80 г/л, тромбоциты ≥ 100*10^9/мл, АЛТ и АСТ<3, 5 норм, нормальныйуровень общего билирубина, креатинин< 1· 6 mg/d. L. - 9 (43%) ранее получали anti-CTLA-4 и/или anti-PD-1/PD-L 1 Оценка ответа по критериям RECIST 1. 0. * Treatment of metastatic uveal melanoma with adoptive transfer of tumour-infiltrating lymphocytes: a single-centre, twostage, single-arm, phase 2 study. Smita S Chandran, Robert P T Somerville, James C Yang et al. Lancet Oncol 2017

Результаты исследования 7 (35%) пациентов имели объективный ответ, из них 6 частичных ответов и Результаты исследования 7 (35%) пациентов имели объективный ответ, из них 6 частичных ответов и 1 полный, продолжительностью более 21 месяца.

Эпигенетические подходы к лечению метастатической увеальной меланомы Эпигенетические подходы к лечению метастатической увеальной меланомы

Новая молекулярно-генетическая классификация * Integrative Analysis Identifies Four Molecular and Clinical Subsets in Uveal Новая молекулярно-генетическая классификация * Integrative Analysis Identifies Four Molecular and Clinical Subsets in Uveal Melanoma. A. Gordon Robertson, Juliann Shih, Christina Yau et al. Cancer Cell 32, 204– 220, August 14, 2017

BAP 1 *New Strategies in Pleural Mesothelioma: BAP 1 and NF 2 as Novel BAP 1 *New Strategies in Pleural Mesothelioma: BAP 1 and NF 2 as Novel Targets for Therapeutic Development and Risk Assessment. Marc Ladanyi. Clin Cancer Res; 18(17); 4485– 90. © 2012 AACR.

Ингибиторы HDAC Ингибиторы HDAC

Роль HDACi в терапии увеальной метастатической меланомы - Ингибиторы гистоновых деацетилаз (HDACi) ингибирует пролиферацию Роль HDACi в терапии увеальной метастатической меланомы - Ингибиторы гистоновых деацетилаз (HDACi) ингибирует пролиферацию на клеточных линиях увеальной меланомы в результате ареста в фазе G 1 - Этот эффект более выражен на клеточных линиях с мутациями GNAQ/GNA 11 и альтерациями BAP 1 - HDACi in vitro способствует дифференцировке увеальных меланом 2 класса в 1 - HDACi ингибируют клеточный рост in vivo Адаптировано из доклада Richard Carvajal at 2013 ASCO Annual Meeting

Рациональность комбинирования HDACi и ингибиторов контрольных точек * Histone deacetylase inhibitors in the generation Рациональность комбинирования HDACi и ингибиторов контрольных точек * Histone deacetylase inhibitors in the generation of the anti-tumour immune response. Graham R Leggatt et al. Immunology and Cell Biology (2012) 90, 33– 38(2012)

Деметилирующие агенты Деметилирующие агенты

Влияние 5 -aza на формирование клеточного иммунного ответа * Epigenetic silencing of TH 1 Влияние 5 -aza на формирование клеточного иммунного ответа * Epigenetic silencing of TH 1 -type chemokines shapes tumour immunity and immunotherapy. Dongjun Peng, Ilona Kryczek, Nisha Nagarsheth et al. Nature 2015

Выводы - Всем пациентам с метастатической увеальной меланомой следует предлагать участие в клинических исследованиях, Выводы - Всем пациентам с метастатической увеальной меланомой следует предлагать участие в клинических исследованиях, если таковые имеются, либо назначать ингибиторы контрольных иммунных точек, при наличии благоприятных прогностических факторов. - Предпочтение стоит отдавать назначению анти-PD-1 препаратов или комбинации анти-PD-1 и анти. CTLA-4. - На данный момент нет результатов исследований комбинированной таргетной терапии. - Перспективы в лечении увеальной меланомы связаны с персонализацией терапии в зависимости от молекулярного класса опухоли. - Применение препаратов, направленных на эпигенетическую регуляцию экспрессии генов, у пациентов с метастатической увеальной меланомой, как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, требует дальнейшего изучения.