СМОЛЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Покрытие

СМОЛЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Покрытие таблеток оболочками 2010 г

В ряде случаев таблетки покрывают оболочками (Tabulettae obductae). Целью покрытия является: -улучшение внешнего вида (таблетки, покрытые оболочками, более красивы); -улучшение вкуса таблеток; -предохранение медикаментов от вредного воздействия (воздуха, пыли, влаги, света, углекислоты); -локализация действия (некоторые таблетки покрывают оболочками для того, чтобы предохранить их от распада в желудке, в кислой среде с тем, чтобы они распадались в щелочной среде, в кишечнике), например, ферментные препараты-трипсин, панкреатин, фестал, панзинорм. -предупреждение раздражающего действия на слизистую пищевода и желудка (тошноты, рвоты) сарколизин, пентоксил и др.

Для покрытия таблеток оболочками применяют муку пшеничную, крахмал, сахар, декстрин, карбонат магния, диоксид титана, масла растительные, какао, воск, краски и лаки пищевые, ацетилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и др. Масса таблеток, покрытых оболочкой, не должна превышать удвоенной массы таблеток без оболочки.

Все применяемые вещества для получения оболочек не должны оказывать вредного влияния на организм человека, должны быть устойчивы при хранении, должны образовывать прочные оболочки, однако не препятствующие распадению таблетки в ЖКТ. Время распадаемости таблеток, покрытых оболочками, не более 30 минут.

Как указывает ГФ XI в статье «Таблетки» покрытие таблеток оболочками осуществляется методом прессования и методом наращивания (дражирования). Прессованные покрытия осуществляются на таблеточных машинах двойного прессования. Впервые прессованные покрытия получены за рубежом в Англии и ФРГ.

Предложено много составов оболочек в виде гранулированных порошков, которые напрессовывают на таблетки-ядра. Защитная оболочка от атмосферных воздействий имеет состав: сахарозы 60%, лактозы 30%, крахмала 9%, магния стеарата 1%. Получают влажным гранулированием. Покрытия, растворимые в желудке: ОПМЦ 0, 4%, лактозы 98, 6%, кальция стеарата или стеариновой кислоты 1%. ОПМЦ растворяют в воде и гранулируют смесь лактозы со стеариновой кислотой.

Кишечно-растворимые покрытия: смесь 20 частей триэтаноламиноацетофталила целлюлозы, 78 частей лактозы, 1 части магния стеарата гранулируют водой. Толщина оболочки составляет 0, 8 мм, применяется для таблеток калия йодида, рибофлавина, эритромицина, ацетилсалициловой кислоты.

Составы кишечно-растворимых покрытий: Состав 1: Лактозы 200 ч талька 180 ч каолина 200 ч шоколада 200 ч кальция стеарата 100 ч кислоты стеариновой 60 ч воска 40 ч масла касторового 20 ч. Готовят 36% крахмальный клейстер в количестве 10%, в нем расплавляют воск, смешивают с касторовым маслом и увлажняют смесь порошков, гранулируют и сушат при 40°С. Такое покрытие не распадается 2 часа в искусственном желудочном соке и распадается в кишечном - за 25 -30 минут.

Состав 2 АФЦ 30 ч лактозы 53 ч кислоты стеариновой 5 ч крахмала 2 ч желатина 10 ч. Гранулят готовят с помощью 25% раствора желатина при температуре 40°С.

Состав 3 АФЦ 9 ч лактозы 63, 55 ч магния стеарата 27, 5 ч триацетина 3 ч ПЭО 0, 45 ч ПВП 1, 5 ч.

Покрытие таблеток оболочками методом прессования нашло применение при изготовлении многослойных таблеток. Иногда в таблетках прописаны несовместимые ингредиенты. Чтобы их можно было совместить, готовят многослойные таблетки, где два слоя ингредиентов разделены между собой изолирующим слоем из инертных материалов: сахара, крахмала, талька, стеаратов и др. Изолирующий слой исключает контакт между действующими веществами и должен иметь механическую прочность и сцепление как с ядром, так и с оболочкой, которая обеспечивает компактность таблетки (отсутствие расслаивания).

Например, для лечения и профилактики атеросклероза предложены таблетки следующего состава: аскорбиновой кислоты 0, 15 г метионина 0, 15 г никотиновой кислоты 0, 025 г фенобарбитала 0, 015 г.

Использование обыкновенной технологии таблетирования невозможно, так как существует взаимодействие между ингредиентами с образованием соединений солей аскорбиновой кислоты с никотиновой и метионином по третичному азоту уже в твердой фазе. В ХНИХФИ предложено изготовлять многослойные таблетки, изолирующий слой которых состоит из крахмала, свекловичного сахара и стеарата в отношении 9: 5: 0, 1.

Технология заключается в том, что готовят три гранулированных состава: 1)аскорбиновой кислоты; 2)гранулят изолирующего слоя; 3)гранулят метионина, никотиновой кислоты и фенобарбитала. Сначала таблетируют аскорбиновую кислоту, получают ядро, затем на ядро напрессовывают защитную оболочку, и в последнюю очередь прессуют гранулят метионина, никотиновой кислоты, фенобарбитала. Средняя масса полученной таблетки - 0, 65 г, диаметр - 12 мм.

Вторым методом покрытия оболочками является дражирование: такие таблетки составляют 12% от общего объема выпуска таблеток. Метод дражирования широко применяется с начала XX века и по настоящее время. Ранее таблетки, покрытые оболочкой методом дражирования, называли драже, что является неверным. Драже — это самостоятельная лекарственная форма. В ГФ X имеется специальная статья на драже. Покрытие таблеток методом дражирования осуществляется в так называемых обдукторах или дражировочных котлах.

Общий

Эти котлы имеют элипсовидную или грушевидную форму и изготовляются из красной меди или стекла. Диаметр котлов от 10 до 150 см. Скорость вращения 20 -40 об/мин. Для обогрева дражировочных котлов внутрь подается профильтрованный горячий воздух. Сущность дражирования состоит в том, что на таблетки наращиваются оболочки за счет сложного вращательного их движения в жидкой фазе, способной превращаться в твердую оболочку при испарении растворителя или в результате снижения температуры плавления жидкой фазы.

Грунтовка таблеток заключается в том, что на таблетку наносится несколько слоев сахарного сиропа, раствора гуммиарабика, патоки и т. д. с сахарной пудрой, карбонатом магния или пшеничной мукой. Целью грунтовки является образование оболочки, прочно приставшей к поверхности ядра или таблетки с тем, чтобы на эту оболочку нанести основную массу материала веществ, образующих оболочку.

Чаще всего грунтовка производится следующим образом: котел или обдуктор оптимально загружают двояковыпуклыми таблетками (в плоских плохо покрываются края), приводят во вращательное движение и прогревают таблетки горячим воздухом. При вращении обдуктора каждая таблетка совершает двойное движение (планетарное) - вдоль поверхности эллипса и в направлении движения котла. Этим сложным движением достигается равномерность образования оболочки.

Затем прибавляют сахарный сироп для смачивания поверхности таблеток. Сиропа должно быть достаточно, чтобы все таблетки покрылись им, но не в избытке, чтобы последние не растворились. После увлажнения в обдуктор насыпают тщательно измельченную и просеянную сахарную пудру или сахарную пудру с карбонатом магния (карбонат магния сорбирует избыточную влагу и предохраняет ядро от избыточного увлажнения и потери прочности), или сахарную пудру с крахмалом 1: 1. Тонкий порошок равномерно приклеивается к поверхности таблеток, увлажненных сахарным сиропом. Далее, не прекращая вращения котла, в него подают горячий воздух и вращают до полного высушивания оболочки. Такую операцию повторяют 3 -4 раза. В результате получается оболочка, прочно приставшая к ядру и, с другой стороны, оболочка, к которой легко пристает основная масса покрывающих веществ.

Наслаивание или тестовка, т. е. наслаивание теста или пасты. Тесто или пасту готовят смешиванием 2 частей сахарного сиропа и одной части пшеничной муки. Иногда добавляют карбонат магния и другие вещества. Пасту делят на 2 части: 1 - основную, и 2 - небольшую. Ко второй части пасты добавляют безвредные пищевые краски (например, тартразин - желтая).

Обдуктор с обкатанными таблетками приводят во вращательное движение и прибавляют по частям тесто. Когда таблетки равномерно покроются пастой, подают горячий воздух и высушивают, затем снова прибавляют пасту и снова высушивают. Эту операцию повторяют 1015 раз. Под конец используют окрашенную пасту (3 -4 раза) до тех пор, пока таблетка не приобретает ровной окраски. В это время масса таблетки должна увеличиться примерно вдвое, но несколько меньше.

Шлифовка После тестовки оболочка таблеток имеет шероховатую поверхность. Для того чтобы ее сделать гладкой, производят шлифовку с помощью небольшого количества сахарного сиропа с 1% желатина. Поверхность от сахарного сиропа становится слегка влажной, размягченной. Обдуктор приводят во вращательное движение с большой скоростью. Таблетки трутся одна о другую и о стенки котла, вследствие чего поверхность становится гладкой, отшлифованной.

Глянцовка Суть этой стадии состоит в придании блеска поверхности оболочки. Глянцовка также проводится во вращающихся обдукторах. Для глянцовки применяют тальк, тальк в смеси с крахмалом, спермацетом и различными маслами следующего состава: 1) 80 ч - спермацета; 80 ч - вазелинового масла; 30 чталька. 2) 80 ч - воска пчелиного; 100 ч - вазелинового масла; 100 ч - талька. 3) 16 ч- спермацета; 38 ч - 40% слизи гуммиарабика; 38 ч — сахарного сиропа; 7 ч- крахмальной патоки. 4) 32 ч - белого воска; 45 ч - растительного масла; 22 ч — стеарина. Смесь 4 используют наиболее часто. В среднем массы для глянцовки добавляют 0, 05%-0, 1% по отношению к массе таблеток в обдукторе. Вращение продолжают до тех пор, пока таблетки не приобретут требуемого блеска.

Используют следующий состав для дражирования: сахара 58%, ПВП 0, 75%, аэросила 1%, магния карбоната основного 13, 4%, Ti. O 2 2% и воды 24, 85%. В последние годы все шире применяются так называемые пленочные покрытия таблеток синтетическими высокомолекулярными соединениями (0, 05 -0, 2 мм). Такие покрытия таблеток имеют ряд преимуществ перед покрытиями из природных материалов: пленочные покрытия не увеличивают объема и массы лекарственной формы; пленочные покрытия физиологически и фармакологически индифферентны; пленочные покрытия устойчивы при хранении, образуют тонкую, но прочную пленку.

Пленочные покрытия делятся на 4 группы: 1) Водорастворимые покрытия. Цель - защита от кислорода, углекислоты, маскировка внешнего вида, иногда для придания блеска. Оболочка не увеличивает время распадаемости, не предохраняет от влаги воздуха. Применяется сравнительно редко. Вещества таких покрытий: ПЭО, ПВП, МЦ, Na. КМЦ, водорастворимая ЭЦ. Для увеличения влагостойкости к ним добавляют шеллак, декстрин, гуммиарабик, крахмал, трагакант. ПЭО, ПВП наносят в виде 20 -30% спиртовых растворов; МЦ, Nа. КМЦ - в виде 4 -7% водных растворов.

2. Покрытия, растворимые в кислой среде - эти пленки защищают от влаги, кислорода, углекислоты и т. д. Толщина оболочки составляет 0, 06 -0, 1 мм. Распадаемость - 10 -20 минут. Вещества для покрытия таблеток оболочками, которые растворяются в желудке, содержат аминогруппы (NH 2): 2. 1. Диметиламинометиловый эфир полиметакриловой кислоты; 2. 2. N-ксилозид додециламина; 2. 3. п-аминобензоаты глюкозы, фруктозы, маннита, АЦ, диэтили бензиламинометилцеллюлоза; алкилпроизводные аминоацетилцеллюлозы и ряд других.

3. Покрытия, растворимые в щелочной среде. Наиболее распространены кишечнорастворимые. Для этих оболочек используют вещества: шеллак, казеин, кератин, парафин, стеарин, спермацет, цетиловый спирт, а также синтетические продукты: бутилстеарат, фталаты декстрина, лактозы, маннита, сорбита, ПВС; моносукцинаты АЦ, метилфталилцеллюлозу, ацетилфталилцеллюлозу. Шеллак воскоподобное вещество, выделяемое тропическими насекомыми из семейства лаковых червецов. Применяются ограниченно.

4. Покрытия, растворимые в органических растворителях. К ним относятся этилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза и др. Такие покрытия наносятся на таблетки в виде растворов в этиловом спирте, ацетоне и т. п. Для получения окрашенных оболочек добавляют пигменты и красители. После перорального приема вода проникает внутрь таблетки через полупроницаемую оболочку из этилцеллюлозы. Создается высокое осмотическое давление, которое разрывает такие пленочные покрытия.

Пленочные покрытия должны быть эластичными. Эластичность зависит от строения полимера (т. е. от внутренней пластификации). Однако, чаще всего, эластичность достигается за счет прибавления к системе пленкообразователей пластификаторов (внешняя пластификация). Повышение эластичности пленок при введении пластификаторов объясняется тем, что относительно небольшие молекулы пластификатора, которые распределяются между молекулами полимера и заполняют пространство между ними, ослабляют значительную часть вспомогательных валентностей.

Пластификаторы должны быть физиологически индифферентными, совместимыми с системой пленкообразователей и способными растворяться в полимере, что обеспечивает лучшее удержание их в пленке. В качестве пластификаторов для пленкообразователей используются: -невысыхающие растительные масла — хлопковое, касторовое, соевое, подсолнечное гидрогенизированное, апельсиновое; -мономерные химические соединения с низкой летучестью и высокой температурой кипения диэтилфталат, бутилфталат, диоктилфталат и др. Как пластификаторы используются также диацетин, триацетин, спен, твин, зеин и др. вещества. Наиболее часто используется дибутилфталат, вообще фталаты.

Кроме придания пластичности, пластификаторы иногда улучшают распадаемость таблеток. Если же пленка не растворима, например, этилцеллюлозы, то прибавление твина 80 как пластификатора в количестве 25 % от массы оболочки, сокращает время распадения таблетки на 20 -30 %. Это связано с тем, что твин-80 как лиофильное вещество улучшает смачиваемость таблетки и способствует проникновению воды внутрь таблетки.

Для того, чтобы покрыть таблетку пленкой высокомолекулярного синтетического вещества нужно, вопервых, иметь пленкообразователь и соответствующий ему пластификатор. Кроме этого необходимо иметь третий компонент - растворитель. Им может быть вода, спирт, толуол, смесь спирта с толуолом (2: 8), смесь спирта с ацетоном (3: 7), смесь спирта с хлороформом (1: 8) и т. д.

Сущность покрытия пленками состоит в следующем: в подходящем растворителе или смеси растворяют пленкообразователь и в случае необходимости пластификатор. Концентрация пленкообразователя 1 -5%, пластификатора - в среднем 1%. Полученный раствор наносят на поверхность таблетки следующими методами: погружением в раствор пленкообразующего вещества; покрытием в коническом центробежном аппарате; псевдоожижением, что предложил Зингер и Лоуэнталь в 1958 г; и дражированием, которое делится на 2 способа.

В первом способе во вращающийся котел помещают таблетки и распыляют раствор пленкообразователя под давлением 1 -1, 5 атм в течение 1 -2 мин, затем высушивают таблетки подачей внутрь котла воздуха. Потом снова распыляют раствор пленкообразователя 30 сек, и снова высушивают 5 мин. Всего наносят 12 -15 слоев, на что требуется 1, 5 часа. Толщина покрытия составляет 5 -10 мкм. Масса покрытия 4 -6 мг, (3% от массы таблетки). Таблетки, покрытые пленочными оболочками, очень прочны на истираемость. В большинстве случаев практически не истираются.

Второй способ состоит в следующем: таблетки помещают в котел и вливают периодически небольшие объемы раствора пленкообразователя. Для сушки таблеток их обдувают холодным воздухом. При нанесении 3 -6 слоев пленкообразователя наблюдается слипание таблеток и растворение предыдущей оболочки. Чтобы этого не происходило, чередуют покрытие раствором пленкообразователя с опудриванием. В качестве опудривающих веществ наиболее удобно применять тальк и сахарную пудру. В фармацевтическом производстве наиболее часто наносят на таблетки пленочные покрытия из растворов на органических растворителях. Учитывая ядовитость и взрывоопасность паров органических растворителей применяют установки замкнутого цикла УЗЦ-25, соответствующей меры противопожарной безопасности и устанавливают мощную приточно-вытяжную вентиляцию.

Тритурационные таблетки или растворимые таблетки представляют собой группу таблеток, которая получается не прессованием, а формованием таблеточной массы. Тритурационные таблетки предназначены для закладывания за веко, приготовления глазных капель, приготовления инъекционных растворов, прочих растворов, а так же для сублингвального применения. К изготовлению тритурационных таблеток прибегают и в тех случаях, когда невозможно применять прессование. Например, таблетки нитроглицерина прессовать нельзя, может произойти взрыв.

Для изготовления тритурационных таблеток имеются специальные машины. Сначала готовят тестообразную массу из входящих в таблетку веществ с помощью воды или спирта. Не растворимые вещества, как правило, не применяют. Рабочей частью машины является пластина с матрицами. Масса подается снизу из бункера. Затем, пуансоны выталкивают таблетки постепенно. В тот момент, когда бункер отходит в сторону, подставляется приемник для таблеток. Готовые таблетки высыпаются на противни и сушатся в сушильном шкафу. Машина помещена под стеклянный футляр. Подъем бункера к матрицам и выталкивание таблеток из матриц происходит с помощью кулачковых механизмов.

Например, приготовление таблеток нитроглицерина (Tab. Nitroglycerini 0005 г) Состав: нитроглицерина 0, 0005 г сахара 0, 00948 г глюкозы 0, 00963 г крахмала 0, 00889 г спирта 40% q. s. до получения таблетки массой 0, 03 г (0, 027 -0, 033) г. Сахар, глюкозу, крахмал смешивают, увлажняют 40% спиртом (5% от массы), добавляют нитроглицерин. Высушивают при температуре 40°С. Массу снова смачивают спиртом и формируют таблетки.

Имплантационные таблетки изготовляют массой до 50 мг. Они предназначены для введения под кожу. В имплантационных таблетках применяют некоторые гормоны, не растворимые в воде. Изготовляют их без наполнителей на специальных таблеточных машинах в строго асептических условиях и подвергают стерилизации. Имплантационные таблетки рассчитаны на медленное всасывание - это лекарственная форма продленного действия. Вводят под кожу с помощью специального прибора, состоящего из полой иглы с поршнем.

Драже. (Dragee). По ГФ X драже - твердая дозированная лекарственная форма для внутреннего применения (в виде шариков), получаемых наращиванием (дражированием) лекарственных веществ на сахарные гранулы. В состав драже входят лекарственные и вспомогательные вещества. В качестве вспомогательных веществ используют крахмальный клейстер, сахар, пшеничную муку, карбонат магния, тальк, стеариновую кислоту, пищевые лаки и краски, какао, шоколад. Талька должно быть не более 3%, стеариновой кислоты и стеаратов - не более 1% от массы драже.

Драже должны иметь правильную шарообразную форму, масса не должна превышать 1 г. Колебания в массе не должны быть более 10%. Драже должны распадаться в течение не более 30 мин. Распадаемость проверяется ежегодно. В настоящее время в виде драже выпускаются аминазин, дипразин, тифен, бигумаль, диазолин, некоторые витамины и их смеси. Получают дражированием, то есть наращиванием на сахарные гранулы. Процесс изготовления совершенно аналогичен получению таблеток, покрываемых оболочками наслаиванием. Для защиты лекарственного вещества от действия желудочного сока драже покрывают оболочкой, растворяющейся в среде кишечника. Для такой оболочки используют кератин и ацетилфталилцеллюлозу.

Спансулы. Spansulae или Microdragee. Относятся к препаратам пролонгированного действия. Спансулы - это микродраже или гранулы, покрытые жировосковыми оболочками. Размер гранул 1 -3 мм. Технология спансул состоит в том, что на небольшие, хорошо сформированные сахарные крупинки или на другие пригодные для этой цели ядра наносят лекарственное вещество. Для пролонгации действия гранулы делят на 3 части. Первую часть этих микродраже оставляют без изменения, то есть без покрытия и предназначают для начального действия в желудке. Вторую часть покрывают оболочками, растворимыми в желудке, а третью - оболочками, растворимыми в кишечнике.

Готовят также микродраже с различной толщиной оболочки и, следовательно, с различным временем распада. Каждый вид шариков окрашивают в различные цвета. Навески каждого вида отпускают вместе, часто в желатиновых. Так можно отпускать и несовместимые препараты. Преимущество спансул перед другими лекарственными формами состоит в их малом размере, что облегчает прохождение через привратник и обеспечивает быстрое распадение, т. е. наиболее полный терапевтический эффект. Спансулы иногда прессуют в таблетки, применяя мягкие жиры и воски для предохранения спансул от травм прессования и следовательно нарушений в механизме их действия. Это так называемые таблетки "Ретард".

Гранулы. Granula. В ГФ X помещена статья стр. 315 на гранулы. Гранулы - это твердая дозированная лекарственная форма в виде крупинок, круглой или неправильной формы, предназначенная для внутреннего применения. В состав могут входить различные вспомогательные вещества, применяемые в качестве разбавителей, корригирующих веществ, разрыхляющих, склеивающих, наполнителей, а также красящие вещества.

Наиболее часто в качестве вспомогательных веществ используются: сахар свекловичный и молочный, гидрокарбонат натрия, винная кислота, двухзамещенный фосфат кальция, крахмал, глюкоза, тальк, декстрин, сироп сахарный, спирт, вода и т. д. Количество талька не должно превышать 3%. Размер гранул колеблется от 0, 2 до 3 мм. Распадаемость гранул - 15 минут. Наиболее важным критерием, характеризующих прочность гранул, является прочность на истираемость. Отклонения в содержании действующих веществ + 10%. В настоящее время выпускаются гранулы уродан, глицерофосфат, ораза, флакарбин и др.

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!