Системное лечение на ранних стадиях РМЖ Др Джули

Системное лечение на ранних стадиях РМЖ Др. Джули Р. Гралоу [Julie R. Gralow, M. D. ] Директор отделения медицинской онкологии молочной железы, Сиэтлский альянс по лечению онкологических заболеваний [Seattle Cancer Care Alliance] Профессор медицинской онкологии, Университет штата Вашингтон; Член клинического отдела, Центр онкологических исследований Фреда Хатчинсона

Системная адъювантная терапия РМЖ • РМЖ чаще всего излечим при условии выявления на ранних стадиях • У многих пациентов микрометастазы имеются на стадии диагностики, что с течением времени приводит к рецидивам • Системная адъювантная терапия позволяет продлить и общую выживаемость, и «свободный от болезни» период у пациентов, перенесших РМЖ

Системная терапия РМЖ – Гормональная терапия – Химиотерапия – Биологически нацеленная (таргетная) терапия Новые стратегии: Индивидуализация лечения – с учетом рака и особенностей пациента

Системная терапия ранних стадий РМЖ • ПРОШЛОЕ (2000 год, Национальный институт рака, Конференция по адъювантной терапии РМЖ) – Химиотерапия должна предлагаться большинству женщин с ранней стадией РМЖ вне зависимости от размера, состояния лимфатических узлов, менопаузы или статуса гормональных рецепторов • НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ – Индивидуализация позволяет прогнозировать риск и эффективность химиотерапии благодаря определению генно-молекулярного статуса – Многие пациенты не нуждаются в химиотерапии

Эра генома Понимание генетических особенностей каждой опухоли Нормальная клетка Атипичная клетка Изменения гена Раковая клетка Изменения гена Тестирование приобретенного генетического приспособления опухоли может привести к разработке более эффективных стратегий лечения

Геном РМЖ: Рак – это НЕ одно заболевание! Площадь Площидь HER-2+Базальн. Норма подтипа B A похожа на РМЖ Sorlie et al, Proc Natl Acad Sci 100: 8418, 2003 Подтипы различаются в зависимости от: • Вероятности рецидива • Областей метастаз • Ответной реакции на лечение

Клинически доступные исследования молекулярных особенностей РМЖ Геном здоровья – Онкотип гена Dx 21, Исследование вероятности рецидива Agendia Mammaprint 70 -Gene Prognostic Signature Assay

Кому не нужна химиотерапия? Онкотип гена Dx 21 – исслед. вероятности рецидива Разработано для определения пациентов с «низким риском» , которым не нужна химиотерапия Фиксированная (сохраненная) Экстракц ткань ия РНК из опухоли Оценка опухоли на 21 гены Хирургичес кое удаление опухоли Баллы возможног о рецидива • В ЛУ негативн. , ER+ РМЖ: • 20%рецид. примен. только тамоксифена (химио может помочь) • 80% не будет рецид. при назн. только tamoxifen (химио не

Исследование вероятности рецидива при исследовании 21 гена: 16 генов рака и 5 референтных / контрольных генов ПРОЛИФЕРАЦИЯ Ki-67 STK 15 Survivin Cyclin B 1 MYBL 2 ИНВАЗИЯ Stromolysin 3 Cathepsin L 2 BAG 1 ЭСТРОГЕН ER PR Bcl 2 SCUBE 2 GSTM 1 CD 68 HER 2 GRB 7 HER 2 КОНТРОЛЬ Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC

Результаты исследования вероятности рецидива 21 гена (онкотип DX) Шкала/показатель рецидива при ЛУ-, РЭ+ и 5 -летнем применении тамоксифена Показатель 39 = 27% 10 -летн. показатель дистанционного рецидива вне зависимости от тамоксифена Низкий показатель рецидива • Меньшая вероятность рецидива • Большая польза от тамоксифена • От 0 до минимальной пользы от химиотерапии Более высокий показатель рецидив • Большая вероятность рецидив • Меньшая польза от тамоксифе • Четкая польза от химиотерапии

Гормональная терапия

Эстроген и РМЖ Ингибиторы ароматазы, супрессия яичников Estrogen SERMS, SERDS Рецептор Эстрогена Рост и делени е клеток

Гормональная терапия РМЖ • Селективные модуляторы Эстрогенных Рецепторов – tamoxifen – toremifene – raloxifene • Ингибиторы ароматаз (постменопаузальные) – anastrozole – letrozole – exemestane • Медицинская или хирургическая овариэктомия (пременопаузальные) • Ингибиторы селективных РЭ – fulvestrant • Другие: Progestins, Estrogens, Androgens

Селективные модуляторы ЭР Группа сотрудничества специалистов, занимающихся клиническими исследованиями лечения раннего РМЖ, 2000 год (Оксфордский обзор) Tamoxifen И Nil: Выживаемость без заболевания ЭР негативный ЭР позитивный тамоксиф ен нил Статус ЭР важен!! 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном стали стандартным лечением у ЭР+ больных

Ингибиторы ароматазы Anastrozole Letrozole Exemestane Гормоны надпочечников Кортизол Андростендион Эстрон Ингибиторы ароматазы Эстрадиол блокируют выработку эстрогена у женщин в постменопаузе Альдостерон Тестостерон

Ингибиторы ароматазы (ИА) в адъювантной терапии Три стратегии Инг. Ар. как начальное лечение Инг. Ар. после 2 -3 лет TAM X 5 лет ИА X 5 лет TAM X 2 -3 ИА X 2 -3 Исследования ATAC и BIG 1 -98 показали ↓ рецидивов Инг. Ар. после 5 лет TAM ИА X 5 лет TAM X 5 лет Преимущество в выживании у получавших ИА PLAC X 5 лет

Предварительное использование Aromatase Inhibitors или Tamoxifen Исследование АTAC: Anastrozole или Tamoxifen Howell A et al, Lancet 365: 60 -62, 2005 Наблюдение в течение 68 месяцев: 17% относительное уменьшение возникновения приме-нении A в сравнении с T (3% абсолютная разница) Нет отличий в общей выживаемости Исследование BIG 1 -98: Letrozole или Tamoxifen Thurlimann B et al, NEJM 353: 2747 -57, 2005 Наблюдение в течение 26 месяцев: 19% относительное ↓ возникновения применении A в сравнении с T (3% абсолютная разница) Нет отличий в общей выживаемости

Исследования пролонгированной адъювантной гормональной терапии Исследование МA 17: Letrozole или Placebo после завершения 5 летнего приема тамоксифена Goss P et al, J Natl Cancer Inst 97: 1262 -71, 2005 Наблюдение в течение 30 месяцев: 42% снижение развития РМЖ У ЛУ+ пациентов отмечено статистически достоверное / выраженное улучшение выживаемостиl

Удаление яичников на ранних стадиях РМЖ Группа сотрудничества специалистов, занимающихся испытаниями лечения ранних стадий РМЖ (2000 г. ; Оксфордский обзор) Oбщая выживаемость Удаление или Нет удалени е Без удаления Химио/Удаление или Химио

Химиотерапия

EBCTCG (Оксфордский обзор) 2000 г. Химиотерапия (Назнач. или Нет): Смертность (Общая 14. 8% +/- 2. 1 снижение) Возраст на Начало исслед. < 40 Соотнош. ежегодн. Осложнение/Жен. Смертей 29%+/-7 Химио Контрольн. Химио : Контр. 293/960 335/908 (30. 5%) 50 -59 674/2480 783/2391 (27. 2%) 40 -49 (32. 7%) 1658/4880 (34. 0%) 60 -69 15%+/-3 1918/5143 (37. 3%) 1851/4886 7%+/-4 2000/4967 (37. 9%%) 70+ 26%+/-5 (36. 9%) (40. 3%) 210/570 (36. 8%) 264/610 (43. 3%) 11%+/-11 0. 5 1. 0 1. 5

Выживаемость в зависимости от принимаемой дозы Адъювантная терапия CMF (Cyclophosphamide, Methotrexate, 5 -Fluorouracil] – 20 -летнее наблюдение Миланское исследование (N = 386) Bonadonna G et al, N Engl J Med 1995 Выживаемость без заболевания Вероятность выживания без рецидива 0. 9 0. 8 85% дозы 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 1. 0 0. 9 Вероятность общей выживаемости Контроль <65% дозы 65 -84% дозы 1. 0 Общая выживаемость 0. 8 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 5 10 15 20 Годы после мастэктомии

Anthracyclines или CMF EBCTCG (Оксфордский обзор) 2006 г. ; Мета-анализ Представлен на образовательной сессии ASCO в 2007 году • Многие исследования с относительно низкими дозами антрациклинов были проанализированы • Вероятно, степень преимущества занижена

Адъювантная терапия таксанами CALGB 9344: AC +/- Paclitaxel у ЛУ+ РМЖ Henderson IC et al, J Clin Oncol 2003 A 60 или 75 или 90 mg/m 2 + T 175 mg/m 2 q 3 wks x 4 C 600 mg/m 2 q 3 нед x 4 DFS (5 лет) OS AC 65% 77% Не назначались T n=3, 121 AC + T 70% HR = 0. 83, p=0. 0023 80% HR = 0. 82, p=0. 0064 BCIRG 001: TAC или FAC при РМЖ Martin M, et al, N Engl J Med 2005 F A C 500 mg/m 2 T 50 mg/m 2 A vs 500 mg/m 2 q 3 wks x 6 C (Docetaxel) 75 mg/m 2 500 mg/m 2 q 3 wks x 6 TAC Выжив. без забол. (55 месяцев) Общая выжив. 87% FAC 75% 68% 81% n=1 491 HR = 0. 72, p=0. 001 HR = 0. 7, p=0. 008

Биологическая терапия

HER-2 как таргетная терапия Онкоген НЕR-2 в 20 -25% РМЖ HER-2 Trastuzumab (Herceptin) Анти-HER-2 Антитела Раковая клетка ядро Деление клетки Lapatinib (Tykerb) Двойной HER-1/HER-2 ингибитор тирозина киназы

Адъювантная химиотерапия +/Trastuzumab: NSABP B-31 и N 9831 Romond E et al, N Engl J Med 353, 2005 Кол-во пациент ов • Риск рецидива РМЖ снизился на 52% на 3 -ий год • Риск смерти снизился на 33% на 2 -ой год

Адъювантная терапия РМЖ: Будущее • Клинические признаки, стадия и биология – все они влияют на риск развития рецидивов! • Гормональная терапия очень важна у ЭР+ больных с РМЖ • При РМЖ, чувствительном к химиотерапии, и антрациклины и таксаны помогают контролировать заболевание • Многие пациенты не нуждаются в химиотерапии! • Trastuzumab значительно снижает вероятность рецидива РМЖ и смертность при HER 2+ • Проводимые в настоящее время проспективные исследования интегрируют традиционные и новые показатели для того, чтобы лучше определять варианты эффективного лечения ранних стадий РМЖ