Системная склеродермия М 34 Белов Вячеслав Владимирович Профессор

Системная склеродермия М. 34 Белов Вячеслав Владимирович Профессор, доктор медицинских наук

Определение Системная склеродермия – аутоиммунное заболевание соединительной ткани, в основе которого лежит три взаимосвязанных процесса: иммунное воспаление, генерализованный фиброз, нарушения микроциркуляции.

Дефиниция ССД относят к группе склеродермических болезней: ограниченная (очаговая склеродермия), диффузный эозинофильный фасциит, склеродерма Бушке, мультифокальный фиброз, индуцированные формы склеродермии и псевдосклеродермические синдромы (болезнь Пейрони) Распространенность: 240 -290/1 млн. чел.

Классификация Классифицируют ССД по трем направлениям, выделяют: 1. Клинические формы; 2. Варианты течения; 3. Стадии СД

Классификация Клинические формы Диффузная форма: • генерализованное поражение кожи конечностей, лица и туловища в течение одного года; синдром Рейно (одновременно или после поражения кожи); • раннее развитие висцеральной патологии (интерстициальное поражение лёгких, поражения ЖКТ, миокарда, почек); • значительная редукция капилляров ногтевого ложа с формированием аваскулярных участков (по данным капилляроскопии ногтевого ложа); • выявление антител к топоизомеразе-1 (Scl-70).

Классификация Лимитированная форма: • длительный период изолированного синдрома Рейно; • поражение кожи ограничено областью лица, кистей и стоп; • позднее развитие лёгочной гипертензии, поражения пищеварительного тракта, телеангиэктазий, кальциноза (CREST-синдром); • расширение капилляров ногтевого ложа без выраженных аваскулярных участков; • выявление антицентромерных антител.

Классификация Перекрёстная форма (overlap-syndrome). Характерно сочетание клинических признаков ССД и ещё одного или нескольких системных заболеваний соединительной ткани. Висцеральная форма: • отсутствие уплотнения кожи; • синдром Рейно; • признаки лёгочного фиброза, острой склеродермической почки, поражения сердца и ЖКТ; • выявление AHA (Scl-70, АЦА).

Классификация Ювенильная склеродермия: • начало болезни до 16 лет; • поражение кожи нередко по типу очаговой или линейной (гемиформа) склеродермии; • склонность к образованию контрактур, возможны аномалии развития конечностей.

Классификация • Индуцированная склеродермия: распространённое, чаще диффузное поражение кожи (индурация), иногда в сочетании с сосудистой патологией, развившееся после воздействия химических и других факторов внешней среды. • Пресклеродермия: клинически изолированный синдром Рейно в сочетании с капилляроскопическими и/или иммунологическими нарушениями, свойственными ССД.

Классификация Варианты течения • Острое быстро прогрессирующее течение. Характерно развитие генерализованного фиброза кожи (диффузная форма) и внутренних органов (сердце, лёгкие, почки) в первые два года от начала заболевания. Ранее нередко заканчивалось летальным исходом; современная адекватная терапия улучшила прогноз для этой категории больных. • Подострое умеренно прогрессирующее течение. Характерно преобладание клинических и лабораторных признаков иммунного воспаления (плотный отёк кожи, артрит, миозит), нередки overlap синдромы. • Хроническое медленно прогрессирующее течение. Характерно преобладание сосудистой патологии: в начале заболевания многолетний синдром Рейно, постепенно развиваются умеренные кожные изменения (лимитированная форма), нарастает выраженность сосудистых ишемических расстройств, висцеральной патологии (поражение пищеварительного тракта, лёгочная гипертензия).

Классификация Стадии ССД • I — начальная — выявляют 1 3 локализации болезни. • II — стадия генерализации, отражающая системный, полисиндромный харак тер процесса. • II — поздняя (терминальная), когда имеется недостаточность одного или нескольких органов (сердце, лёгкие, почки).

Этиология • инфекционные агенты (вирусы и др. ) • химические вещества ( рапсовое масло, пищевые добавки, содержащие триптофан, органические растворители, хлорвинил, пестициды, отдельные лекарства (блеомицин), силиконовые имплантанты, пыль кремния (ССД шахтеров).

Патогенез • В основе патогенеза ССД три взаимосвязанных процесса: нарушения иммунитета, микроциркуляции и фиброобразования, которые взаимодействуют на уровне иммунокомпетентных клеток, эндотелия, фибробластов и клеток крови. • Доказана патогенетическая роль Т – клеточных нарушений, их участие в развитии сосудистой патологии и фиброза. • Сосудистые нарушения: признаки активации и деструкции эндотелия, пролиферации гладкомышечных клеток, утолщение интимы, сужение просвета сосудов микроциркуляторного русла, тромбозы (облитерирующая микроангиопатия); наиболее ранний признак – дисфункция эндотелия (повышение уровня фактора фон Виллебранда, растворимых клеточных молекул адгезии (p. VCAM – 1, E- селектин). • Центральное звено патогенеза – повышенное, неуправляемое коллагено- и фиброобразование, генетически обусловленное.

Клиническая картина • Зависит от клинической формы, варианта течения и стадии заболевания. • Лимитированная форма ССД как правило, начинается с длительного периода изолированного синдрома Рейно, чаще верхних конечностей, фаланги пальцев, кисть, предплечье, плечо у женщин молодого и среднего возраста, развиваются кожные изменения на дистальных фалангах кистей: отёк, индурация, пальцы приобретают вид сосисок, в дальнейшем развиваются ишемически – атрофические изменения кожи пальцев, образуются дигитальные язвы ( «крысиные укусы» ), истончение костей концевых фаланг вплоть, до остеолиза и самоампутации с формированием птичьих когтей, птичьей кисти – склеродактилия.

Клиническая картина Аналогичные изменения кожи происходят на лице с формированием пергаментной кожи лица, туго натянутой на кости черепа, утончение губ, уменьшение ротовой щели, поперечная исчерченность губ ( «кисетообразный» рот), облысение, выпадение бровей, атрофия мышц лица, амимия, мумификация, телеангиэктазии лица, языка, шеи.

Клиническая картина CREST – синдром: • С – кальциноз • R – Рейно • E – эзофагит (дисфагия, изжога, ГЭРБ – синдром) • S – склеродактилия • T – телеангиэктазия • CREST – синдром отражает дистальную локализацию ССД. • CREST – синдром характеризуется поздним развитием легочной гипертензии, поражением легких, сердца, почек.

Клиническая картина Диффузная форма ССД – наиболее тяжелая, когда в течении 3 -6 месяцев развивается генерализация процесса с вовлечением проксимальных локализаций кожи (запястье, пястье кисти, предплечье, плечо, шея, ощущение чужеродного холодного тела, натянутости кожи, надетого тесного резинового шланга; лицо). Синдром Рейно, CREST – синдром, интерстициальное поражение легких: фиброзирующий альвеолит, легочная гипертензия (30 мм рт. ст. и >), поражение сердца (20 -90%) – основная причина гибели больных: поражение мелких сосудов, нарушения микроциркуляци, ишемия миокарда, фиброз миокарда, нарушения функции миокарда (нарушение ритма, проводимости, кардиомегалия, наличие зон гипокинезии, инфарктоподобные изменения ЭКГ, одышка). Могут быть нарушения эндокарда (митральный порок), перикарда.

Клиническая картина • Поражение почек: (10 -20%): «склеродермическая почка» • Острая нефропатия – склеродермический почечный криз: внезапное начало, отсутствие предвестников, быстропрогрессирующая почечная недостаточность, злокачественная АГ, нарастающая протеинурия, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, энцефало– и ретинопатия (обычно через 3 -5 лет от начала ССД). Нередко поражение почек по типу хронической латентной нефропатии с умеренным мочевым синдромом. У отдельных больных возможно развитие прогрессирующего АНЦА – ассоциированного гломерулонефрита.

Клиническая картина • • При оценке выраженности уплотнения кожи используют метод «кожного счета» по 4 -балльной системе в 17 анатомических участках (лицо, грудь, живот и симметричные отделы конечностей). Градации: 0 - отсутствие изменений. 1 - незначительное уплотнение кожи (собирается в складку) 2 - плотность кожи умеренная ( собирается в складку с трудом) 3 - выраженная плотность кожи (доскообразная)

Клиническая картина Сосудистые изменения: • Синдром Рейно: побледнение и/или цианоз, чувство онемения пальцев рук, ног, возникает под влиянием холода, стресса, спонтанно (реже). • Рейно при ССД распространяется на кончик носа, языка, подбородок, в области ушных раковин, над суставами, могут быть некрозы, гангрена. Поражения пищеварительноо тракта: 1. пищевод – склеродермический эзофагит =фиброз и атрофия слизистой 2. поражение тонкого кишечника (диарея, синдром мальабсорбции) 3. поражения толстого кишечника (дивертикулы, ригидность толстой кишки) 4. нередко ССД (лимитированная форма хронического течения) ассоциирована с билиарным циррозом печени.

Иммунологические критерии • АНФ встречается в 95% случаев ССД • АТ к топоизомеразе 1 (анти Scl-70) характерны для диффузной формы ССД • Антицентромерные АN обнаруживаются у 30% больных ССД, чаще при лимитированной форме (60 -70%), встречаются в 12% случаев билиарного цирроза печени, при этом у половины из них имеются другие признаки ССД • РФ обнаруживают у 45% больных, чаще в сочетании с синдромом Шегрена и РА

Критерии ССД (Американская коллегия ревматологов) «Большой» критерий: • Проксимальная склеродермия: симметричное утолщение и индурация кожи пальцев, распространяющиеся проксимально от пястно-фаланговых и плюсне-фаланговых суставов, на шею, лицо, грудную клетку, живот.

Критерии ССД (Американская коллегия ревматологов) «Малые» критерии: • Склеродактилия (дистальные изменения) • Дигитальные рубчики • Двустронний базальный пневмофиброз: сетчатые или линейно-узловате тени, изменения по типу «сотового легкого» N. B. Для постановки диагноза диффузная ССД достаточно одного большого и 2 х малых критериев.

Лечение Цели: • Коррекция сосудистых нарушений • Замедление прогрессирование фиброза • Профилактика и лечение поражений внутренних органов

Немедикаментозное лечение • • Избегать психоэмоциональных нагрузок Длительного воздействия холода, вибрации Уменьшить пребывание на солнце Ношение теплой одежды, обуви, шерстяных носков, варежек Бросить курить Отказаться от употребления кофе Симпотомиметиков, β-адреноблокаторов При гипотонии пищевода: питание дробное, последний прием пища за два часа до сна, спать на кровати с приподнятым концом

Медикаментозное лечение I. Сосудистая терапия: 1) блокаторы кальциевых каналов • Нифедипин 0, 01 по 1 -2 т х 3 р. d день Побочные действия: тахикардия, отеки лодыжек, головная боль. Другие БКК: • Фелодипин 5 -10 мг/сут • Амлодипин 5 -20 мг/сут • Верапамил 80 мг х 3 р. (при тахикардии, НСР; ХСН – П. П. ) • Лечение длительное

Медикаментозное лечение 2) Ингибиторы АПФ при склеродермической почке, даже на фоне гемодиализа • - капотен до 300 мг/сут • - моноприл 20 -40 мг/сут • - престариум А – 10 мг/сут

Медикаментозное лечение Рейно, ишемические некрозы: • Альпростадил (вазопростан, простагландин Е 1) 10 -20 мкг (1 -2 амп. ) разводят в 100 -200 мл изотонического р-ра, вводим в/в в течении 2 -4 часов на курс 20 перфузий, 2 курса в год • Противопоказан при тяжелой ХСН, ХПН. Другие препараты этой группы – синтетические аналоги простациклина – илопрост, энопростанол. • Для лечения легочной гипертензии – бозентан 62, 5 – 125 мг/сут. антагонист рецепторов эндотелина I.

Медикаментозное лечение • Вазодилататоры сочетают с антиагрегантами: пентоксифиллин 400 -800 мг/сут per os или в/в, курантил 150 -200 мг/сут, реополиглюкин 400 мг через день, 8 -12 перфузий 2 -3 курса в год. При наличии микротромбозов – антикоагулянты – гепарин 5. 000 Ед п/к 2 -3 р/день с переходом на варфарин. • НПВС – при мышечно-суставном синдроме, лихорадке.

Медикаментозное лечение • ГКС: 15 -20 мг/сут. преднизолона при артрите, миозите, теносиновит, серозит, при фиброзирующем альвеолите – 30 -40 мг/сут. • Циклофосфамид 15 -20 мг/сут. – при интерстициальном поражении легких обычно в комбинации с купренилом • Пульс-терапия 800 -1000 мг ежемесячно № 6, далее – ч/з 2 мес. , 3 мес. в течение 2 лет. • Метотрексат при поражении суставов, мышц, перекрестной форме ССД.

Медикаментозное лечение • Внутривенный иммуноглобулин – в случаях активного, торпидного течения + инфекция. 0. 4 -2. 0 г/кг в течение 25 дней, ежемесячно до эффекта • Аминохинолиновые препараты (плаквенил) 0. 2 -0. 4/сут длительно при хроническом течении ССД Антифиброзная терапия: • Купренил 450 -900 мг/сут. в течение 6 -12 месяцев, далее 250 -300 мг/сут. в течение 2 -5 лет. • При поражении пищеварительного тракта – ИПП – омепразол 20 -40 мг/сут. 2 -8 недель • Ингибиторы Н 2 -гистаминовых рецепторов: фамотидин • При мальабсорбции – тетрациклин, ципрофлоксацин.

Идиопатические воспалительные миопатии Воспалительные миопатии – приобретенные заболевания поперечнополосатой мускулатуры, основным проявлением которых выступают мышечная слабость. Это большая группа мышечных заболеваний. Дерматомиозит. М 33

Классификация ИВМ • Первичный идиопатический полимиозит • Первичный идиопатический дерматомиозит • Миозит, ассоциированный с системными заболеваниями соединительной ткани • Ювенильный полимиозит/дерматомиозит • Миозит, сочетающийся со злокачественными опухолями • Миозит «с включениями» • Другие формы воспалительных миопатий: q гранулематозный миозит q эозинофильный миозит q миозит при васкулитах q орбитальный миозит (гладких мышц) q фокальный (узелковый) миозит q оссифицирующий миозит

Этиология генетическая предрасположенность, носительство генетических маркеров HLAB 8/DR 3, HLA-B 14 и HLA-B 40.

Патогенез • полиомиозит/дерматомиозит • аутоиммунное заболевание, связанное с воспалительной клеточной инфильтрацией скелетной мышцы Т- и В-лимфоцитами, макрофагами

Клиническая картина • Развивается зимой, ранней весной, провоцирует заболевание гиперинсоляция, работа с химикатами: • эритема, кожный зуд при инсоляции • повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание, миалгии, похудание • преходящее симметричное поражение суставов • нарастающая проксимальная мышечная слабость • трудность при подъеме с низкой поверхности, по лестнице, вхождение в автобус, при одевании (рубашка, свитер), во время причесывания • затруднения при вставании с постели • нарушение глотания, «поперхивание» пищей, выливание жидкой пищи через нос • дисфония

Клиническая картина • У лиц молодого возраста характерно острое начало: высокая лихорадка, похудание, мышечная слабость (проксимальная), вплоть до невозможности поднять бедро, плечи, голову, отек мышц. • У пожилых – медленнее развитие, нарастание мышечной слабости, миалгии, мышечные атрофии.

Клиническая картина • У лиц с амиопатическим дерматомиозитом: • отсутствует длительное время мышечная слабость, превалируют кожные симптомы • - «гелиотропная» сыпь, «симптом очков» , папулы Готтрона – чешуйчатые эритематозные высыпания над пястнофаланговыми и проксимальными межфаланговыми суставами или симптом Готтрона – эритема с фиолетовым оттенком без папул. • шелушение и трещины на кончиках пальцев ( «рука механика» ) • сетчатое ливедо • телеангиэктазии • реже панникулит • околоногтевая эритема, инфаркты

Клиническая картина • Феномен Рейно возникает при дерматомиозите, антисинтетазном синдроме, но чаще свидетельствует о перекрестном синдроме: СД+ ССД • Кальциноз мягких тканей при ювенильном дерматомиозите или в поздних стадиях полиомиозита/дерматомиозита, п/к вокруг мышечных волокон (над локтевыми, коленными суставами, на ягодицах) • Артрит при ИВМ развивается редко

Клиническая картина Органы дыхания: • Поражение межреберных мышц, гиповентиляция + аспирация при нарушенном акте глотания приводят к развитию пневмоний, особенно на фоне ГКС терапии. • Фиброзирующий альвеолит по клинике близок к идиопатическому фиброзирующему альвеолиту: прогрессирующая одышка, центральная гипоксемия, диффузная синюшность, теплые конечности. • Быстропрогрессирующий фиброзирующий альвеолит – синдром Хаммана – Рича: остро развивающаяся лихорадка, прогрессирующая одышка, непродуктивный кашель. • Rtg- сетчатая деформация легкого, мышечные симптомы уходят на второй план.

Клиническая картина • Более медленное развитие ФА – на фоне прогрессирующего полиомиозита, развивается кашель сухой, нарастает одышка. • Медленное развитие ФА и субклиническое течение ФА (кашель, одышка, КТ). • Антисинтетазный синдром – тяжелый вариант течения дерматомиозита/полиомиозита. Он связан с образованием антител к аминоацил – т РНК – синтетазам, при котором, как правило, развивается фиброзирующий альвеолит, лихорадка, миозит, симметричный неэрозивный артрит или артралгии, синдром Рейно, «рука механика» , склеродактилия. • Выявляют анти Jо-1 и другие антисинтетазные антитела. При этом имеется резистентность к ГКС-терапии.

Лабораторная диагностика • КФК (в 95% случаев), МВ-КФК, миоглобин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, СРБ, СОЭ, ТТГ, Т 3, Т 4, игольчатая электоромиография. • Иммунологические исследования: АНФ (50 -70%), анти – Jo-1 и др.

Дифференциальный диагноз • В первую очередь нужно исключить онкопатологию • неврогенные заболевания • инфекционные миозиты (токсоплазмоз, трихинеллез, эхинококкоз, цистицеркоз) • лекаственные миопатии: ГКС, купренил, делагил, плаквенил, статины, эритромицин, эметин, зидовудин, гормоны щитовидной железы. • эндокринные миопатии • мышечные дистрофии

Лечение Основу лечения составляют ГКС: • раннее начало в больших дозах до 2 мг/кг/сут. в 3 приема • длительность приема в больших дозах не менее 3 -х месяцев • медленный темп снижения дозы • адекватное поддерживающая доза • при отсутствии положительной динамики в течение 4 недель дозу ГКС следует увеличить

Лечение Препараты «второго» ряда: • Метотрексат 7, 5 – 25 мг/нед. • Азатиоприн 2 -3 мг/кг/сут. • Внутривенный иммуноглобулин (1 г/кг веса, два раза в месяц в течение 4 -6 месяцев у больных, резистентных к ГКС и цитотоксическим препаратам • Плазмаферез – в резистентных случаях