Системная красная волчанка СКВ 2014 Системная красная

Системная красная волчанка (СКВ) 2014

Системная красная волчанка n n n системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органоспецифических ауто-АТ к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов

Распространенность n n n от 4 до 250 случаев на 100 000 населения. Пик заболеваемости приходится на 15 -25 лет. Женщины страдают в 8 -10 раз чаще мужчин. Смертность при СКВ в 3 раза выше, чем в популяции. В Европейской популяции 40: 100 000 ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ СКВ (2014)

Этиология неизвестна Считается, что n n дефекты генов играют ключевую роль в развитии аутоиммунитета (задействованы >8 генов, ответственных за апоптоз, активность макрофагальной системы, систему комплемента, регуляцию иммунного ответа) факторы внешней среды - триггеры, запускают процесс аутоиммунитета

(А) • Дефектный апоптоз, Апоптоз Опсонизация Фагоцитоз Вирусная • нарушенный быстрый клиренс Гибнущие Переваривание инфекция остатков погибших клеток (дефект лимфоциты ДНК системы комплемента) или • дефект ферментов-DNA-протеаз – Циркулирующие частицы, приводят к вторичному некрозу или А Первичный или содержащие неполному перевариванию хроматина вторичный некроз иммуностимулирующие НК и внеклеточному появлению АПК иммуностимулирующих ядерных частиц Созревание (B) Зрелые ДК Ядерные частицы , напоминают ФНО Незрелые вирусные частицы и активируют ДК рецепторы на АПК, ответственные за В распознавание вирусов. В-клетки Т-клетки Генетические варианты этого сигнального пути являются факторами риска СКВ ИЛ-12 ИЛ-23 BAFF Активация и созревание АПК усиливается в ИЛ-4 ИЛ-6 присутствии вирусов (С) Поликлональная пролиферация Th 1 Th 2 лимфоцитов оказывает множество Т-регул эффектов на течение болезни, и разные генетические факторы влияют в С дальнейшем на дифференциацию T-хелпер. • BAFF/BLy. S - фактор активации и Ауто-АГ-специфичные АТ Т-клетки пролиферации В-клеток (мишень терапии)

1. Гены Патогенез СКВ (гипотеза) 2. Ненормальный иммунный ответ 4. Аутовоспаление Внешняя среда 3. Ауто-АТ Иммунные комплексы 5. Повреждение Сыпь Нефрит Артрит Лейкопения Поражение ЦНС Кардит Тромбозы Другое Ультрафиолет вызывает обострение у ~70% из-за усиления апоптоза эпителия или повреждения ДНК Женский пол – усиливает гуморальный иммунный ответ Вирус Эпштейн-Барра – м. б. триггером (поликлональный активатор В-кл)

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ АТ АНА АГ Чувстви тельност ь/специф ичность Клиническая значимость Различные 93%/57% «Золотой стандарт» и компоненты первичным скрининговый метод ядра определения АНА - непрямая реакция ИФ (НРИФ) с использованием в качестве субстрата криостатных срезов мышиной или крысиной печени, либо клеток линии HЕp-2 (эпителиальные клетки рака гортани человека). При тестировании АНА методом НРИФ их традиционно обозначают как АНФ. Другие методы (ИФА и т. п. ) увеличивают % ложно (-) и ложно(+) ответов и не могут Частота опреде ления 1 раз в 6 мес – 1 год

Оценка результатов - с указанием максимального титра обнаружения АНФ в сыворотках, а также интенсивности и типа ИФ. Характер свечения отражает присутствие различных типов АНА, в определенной степени специфичных для ряда аутоиммунных РЗ АНФ (НРИФ). Слева: Периферическое (краевое) свечение; ассоциируется с АТ к дс. ДНК (СКВ). Справа : Гомогенное свечение, ассоциируется с АТ к ДНК (двух и односпиральной), гистонам (СКВ, лекарственная волчанка, любые аутоиммунные РЗ и неревматические болезни)

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ АТ АГ Антидс. ДНК двуспира льная Чувствительность/ специфичность Клиническая значимость для диагностики Высокий титр СКВ – специфичен для СКВ; 57, 3%/ 97, 4% У некоторых больных для оценки коррелирует активности – активностью, 66, 0%/ 66, 0% нефритом, васкулитом для поражения почек - 86, 0%/45, 0% Положительные результаты обнаружения АТ к дс. ДНК не позволяют достоверно прогнозировать обострения СКВ Частота опреде ления 1 раз в 3 мес

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ АТ АГ Чувствитель ность/специ фичность Клиническая значимость Частота определе ния Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам (ЭЯА) связываются с водорастворимыми ядерными АГ и подразделяются на АТ к Sm, U 1 РНП, Ro/SSA, La/SSB Анти. Sm 5 малых 8 -20%/ ядерных 99% РНК (U 1, U 2, U 4, U 5, U 6) Специфический маркер и Однократно диагностический критерий СКВ Без определенных клинических корреляций Не имеют пользы для оценки активности и характеристики субтипов заболевания Анти. РНК Белок, включаю щий U 1 РНК-γ Неспецифичный для СКВ; ассоциируется с неблагоприятным течением СКВ с развитием тяжелого поражения внутренних органов 40 Однократно

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ АТ АГ Чувствительность Анти-Ro (SS-A) Полипептиды , образующие комплекс с Ro. РНК 30 -50% Анти-La (SS-B) Ядерноцитоплазматический комплекс 10% Клиническая значимость Частота определе ния Неспецифичный для 1 р/3 мес СКВ; обнаруживаются у 40 -80% больных синдромом Шегрена (диагностический критерий СШ) При СКВ SS-A/Ro ассоциируются с фотосенсибилизацией, СШ, гиперпродукцией РФ Являются диагностическими критериями первичного и вторичного СШ. При СКВ ассоциируются с низкой частотой

Стандартный профиль ауто-АТ для диагностики СКВ АТ АГ Чувстви тельность Анти – фосфолипидные АТ (а. ФЛ): • АТ к кардиолипину (а. КЛ) классов Ig. G/Ig. M, • АТ к β 2 гликопротеину I (аβ 2 -ГП I) классов Ig. G /Ig. M • волчаночный антикоагулянт (ВА) АГ фосфолипидов и комплексные эпитопы, образующиеся в процессе взаимодействия фосфолипидов и фосфолипидсвязывающих белков плазмы крови 5 -10% Клиническая значимость Частота определе ния Маркер 1 раз в 3 -6 антифосфопид- мес ного синдрома (АФС) и фактор риска развития тромботических осложнений и акушерской патологии

ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ www. rheumatolog. ru/experts/klinicheskierekomendacii Утверждены 05. 10. 2013

Диагностика n Диагноз СКВ должен быть обоснован наличием клинических проявлений и данными лабораторных исследований. n Для подтверждения диагноза требуется не менее 4 из 11 критериев ACR (1997)

Диагностические критерии СКВ (ACR, 1997) N Признак 1 Сыпь на скулах: фиксированная эритема, с тенденцией к распространению на носогубную зону. 2 Дискоидная сыпь: эритематозные приподнимающиеся бляшки с прилипающими кожными чешуйками и фолликулярными пробками, на старых очагах возможны атрофические рубцы. 3 Фотосенсибилизация: кожная сыпь, возникающая в результате реакции на солнечный свет. 4 Язвы в ротовой полости: изъязвления полости рта или носоглотки, обычно безболезненные. 5 Артрит: неэрозивный артрит, поражающий 2 или более периферических сустава, проявляющийся болезненностью, отеком и выпотом. 6 Серозит: плеврит (плевральные боли и/или шум трения плевры, и/или плевральный выпот), перикардит (шум трения перикарда при аускультации и/или признаки перикардита при ЭХО-КГ). 7 Поражение почек: персистирующая протеинурия не менее 0, 5 г/сутки и/или цилиндрурия (эритроцитарная, зернистая или смешанная). 8 Поражение ЦНС: Судороги, психоз (в отсутствие приема ЛС или метаболических нарушений).

Диагностические критерии СКВ (ACR, 1997), прод N 9 Признак Гематологические нарушения: гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, лейкопения <4, 0 х10 9 /л (зарегистрированная 2 и более раза), тромбоцитопения <100 х10 9 /л (при отсутствии приема лекарственных препаратов). 10 Иммунологические нарушения (любой из перечисленных): 1. а-ДНК АТ, 2. а-SM АТ, 3. антитела к фосфолипидам, 4. положительный тест на волчаночный антикоагулянт, 5. стойкая ложно- положительная реакция Вассермана (не менее 6 мес) при лабораторно подтвержденном отсутствии сифилиса 11 Повышение титров АНФ (при отсутствии лекарств, вызывающих волчаночноподобный синдром). ИТОГО: |__|__| из 11 критериев

Основная цель фармакотерапии СКВ n достижение ремиссии (или низкой активности); n снижение риска коморбидных заболеваний. n Оценка эффекта терапии должна основываться на стандартизованных индексах (BILAG, SELENASLEDAI, SRI, SFI, индекс глобальной оценки состояния пациента – PGA, и др. )

Общие положения n Лечение пациентов с СКВ должно проводиться врачами-ревматологами (в виде исключения - врач общей практики, но при консультативной поддержке врача-ревматолога) с привлечение специалистов других медицинских специальностей (нефрологи, дерматологи, гематологи, кардиологи, невропатологи, психиатры и др. )

Общие рекомендации n n n Следует рекомендовать пациентам избегать факторов, которые могут провоцировать обострение болезни: интеркуррентные инфекции, стресс, инсоляция, немотивированный прием медикаментов и др. , отказаться от курения, стремится к поддержанию нормальной массы тела У больных СКВ повышен риск развития интеркуррентных инфекций, атеросклероза, АГ, СД, злокачественных заболеваний, что в значительной степени увеличивает летальность. Пациенты с повышенным риском подлежат наблюдению и обследованию совместно с профильными специалистами

Основные препараты n глюкокортикоиды (ГК), цитостатики и аминохинолиновые препараты n Аминохинолиновые препараты при n n отсутствии противопоказаний должны назначаться всем без исключения больным СКВ, длительный прием аминохинолиновых препаратов обеспечивает профилактику обострений, снижение активности и риск развития кардиоваскулярных осложнений (А).

Мониторинг активности СКВ Согласно EULAR рекомендациям 2010 года и правилами GCP в обследование пациента в реальной клинической практике д. быть включена n Оценка активности заболевания с использованием индексов активности СКВ • Оценка активности СКВ имеет огромное значение для выбора терапии. n Современные индексы активности СКВ широко используются в мировой медицинской лечебной и научной практике: n ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ СКВ (2014)

Systemic Lupus Erythematosus Disease activity score (SLEDAI) n n n n В индекс входит 24 параметра (16 -клин. и 8 лабор. ). Каждому показателю присвоены баллы от 1 до 8. Более серьезные проявления СКВ, такие как: поражение НС, ВН, васкулит - имеют более высокую балльную оценку Общий максимально возможный счет индекса SLEDAI составляет 105 баллов. При проведении оценки активности отмечают признаки СКВ, которые присутствовали у пациента в течение 10 предшествующих дней, независимо от их степени тяжести или улучшения/ухудшения состояния. Счет > 20 баллов встречается достаточно редко. Повышение SLEDAI > 8 означает наличие активного заболевания. 3 модификации: SLEDAI 2000, SELENA-SLEDAI и Mex-SLEDAI.

Определение активности СКВ по шкале SELENA- SLEDAI ( Обвести балл, соответствующий проявлению, имевшему место на момент осмотра или в течении 10 предшествовавших осмотру дней) Эпилептический приступ - 8 Недавно возникший. Исключить метаболические, инфекционные и лекарственные причины Психоз - 8 Нарушение способности выполнять нормальные действия в нормальном режиме вследствие выраженного изменения восприятия действительности, включая галлюцинации, бессвязность, значительное снижение ассоциативных способностей, истощение мыслительной деятельности, выраженное алогичное мышление; странное, дезорганизованное или кататоническое поведение. Исключить подобные состояния, вызванные уремией или лекарственными препаратами Органические мозговые синдромы - 8 Нарушение умственной деятельности с нарушением ориентации, памяти или других интеллектуальных способностей с острым началом и нестойкими клиническими проявлениями, включая затуманенность сознания со сниженной способностью к концентрации и неспособностью сохранять внимание к окружающему, плюс минимум 2 из следующих признаков: нарушение восприятия, бессвязная речь, бессонница или сонливость в дневное время, снижение или повышение психомоторной активности.

SELENA- SLEDAI (прод) Зрительные нарушения - 8 Изменения в глазу или на сетчатке, включая клеточные тельца, кровоизлияния, серозный экссудат или геморрагии в сосудистой оболочке или неврит зрительного нерва, склерит, эписклерит. Исключить случаи подобных изменений при гипертензии, инфекции и лекарственных воздействиях. Расстройства со стороны черепно-мозговых нервов -8 Впервые возникшая чувствительная или двигательная невропатия черепно-мозговых нервов, вкл. головокружение, развившееся вследствие СКВ Головная боль - 8 Выраженная персистирующая головная боль (может быть мигренозной), не отвечающая на наркотические анальгетики Нарушение мозгового кровообращения - 8 Впервые возникшее. Иск. таковое вследствие атеросклероза или АГ. Васкулит -8 Язвы, гангрена, болезненные узелки на пальцах, околоногтевые инфаркты и геморрагии или данные биопсии или ангиограммы, подтверждающие васкулит

SELENA- SLEDAI (прод) Артрит - 4 Более 2 пораженных суставов с признаками воспаления (болезненность, отек или выпот) Миозит - 4 Проксимальная мышечная боль/слабость, ассоциированная с повышенным уровнем креатинфосфокиназы/альдолазы, или данные ЭМГ или биопсии, подтверждающие миозит Цилиндрурия -4 Зернистые или эритроцитарные цилиндры -4 Гематурия - 4 >5 эритроцитов в поле зрения. Исключить моче-каменную болезнь, инфекционные и другие причины Протеинурия -4 Острое начало или недавнее появление белка в моче в количестве >0, 5 грамм в сутки Пиурия -4 >5 лейкоцитов в поле зрения. Исключить инфекционные причины

SELENA- SLEDAI (прод) Высыпания -2 Новые или продолжающиеся высыпания на коже воспалительного характера Алопеция -2 Впервые возникшее или продолжающееся повышенное очаговое или диффузное выпадение волос вследствие активности СКВ -2 Язвы слизистых оболочек - 2 Впервые возникшее или продолжающееся изъязвление слизистых оболочек рта и носа вследствие активности СКВ Плеврит -2 Боль в грудной клетки с шумом трения плевры, или выпотом, или утолщение плевры вследствие СКВ Перикардит 2 Перикардиальная боль с одним из следующих признаков: шум трения перикарда, электрокардиографическое подтверждение перикардита

SELENA- SLEDAI (прод) Низкий уровень комплемента -2 Снижение СН 50, С 3 или С 4 ниже границы нормы тестирующей лаборатории - 2 Повышение уровня антител к ДНК -2 >25% связывания по методу Farr или превышение нормальных значений тестирующей лаборатории Лихорадка - 1 >38ºС. Исключить инфекционные причины Тромбоцитопения -1 <100 000 клеток /мм 3 Лейкопения -1 <3000 клеток /мм 3 Исключить лекарственные причины Общий балл (сумма баллов отмеченных проявлений)

Лечение СКВ Клинические проявления Основная терапия Препараты Схема лечения Невысокая Низкие дозы ГК и/или • Плаквенил 200 степень Аминохинолиновые 400 мг в день активности и препараты • Преднизолон 20 без 25 мг/сут поражения НПВП – короткие курсы у жизненнопациентов с низким риском важных развития НР органов • АЗА 50 -100 мг/сут SLEDAI 4 - 6 При неэффективности цитостатики (азатиоприн, • ММФ 2 -3 г/сут баллов мофетила микофенолат или метотрексат) • Инфузии метил. Пульс-терапия ГК в преднизолона случаях торпидного 3 дня по 500 -1000

Лечение СКВ Клинические проявления Основная терапия Препарат Схема лечения Высокая иммунологическая и Анти-BLy. S клиническая активность: высокий терапии уровень AНA и/или анти–ДНК, (рекоменд снижение С 3 и С 4, ации FDA, SLEDAI 6 -10 баллов, с 2011) сохраняющейся активностью, несмотря на прием стандартной терапии; без клинических признаков активного ВН (протеинурия ≤ 2 г) и поражения ЦНС Белимумаб по 10 мг/кг веса Первые 3 инфузии - в стационаре (0 -14 -28 день), затем амбулаторно е/мес в течение не менее 6 мес. (А)

n n Необходимо отметить, что большая часть препаратов при СКВ используется эмпирически и их применение, за исключением глюкокортикоидов, гидроксихлорохина и аспирина, не одобрено FDA (Управлением по контролю за продуктами питания и медикаментами, Food and Drug Administration). Белимумаб – первый новый препарат для лечения СКВ за последние 50 лет

n n n BLy. S - это цитокин из семейства факторов некроза опухоли (ФНО), необходим для селекции, созревания и выживаемости Влимфоцитов. В ходе экспериментальных исследований было доказано, что BLy. S (также известный как BAFF- фактор, активирующий В-лимфоциты, В-се 11 activating factor) играет важную роль в патогенезе СКВ. Моноциты /макрофаги, дендритные клетки, Тлимфоциты и активированные нейтрофилы, участвуют в продукции BLy. S

n n n Нейтрализующие BLy. S моноклональные АТ (белимумаб) были разработаны с целью предотвращения связывания растворимого циркулирующего BLy. S с его рецепторами на В-лимфоцитах (BR 3, TACI, ВСМА). Конечная цель - снижение выживаемости аутореактивных В-лимфоцитов. Белимумаб - полностью человеческий рекомбинантный Ig. G, моноклональное АТ к BLy. S

n Ритуксимаб, aнти-CD 20 моноклональное АТ – другой генно-инженерный биологический препарат - не доказал своей эффективности в лечении СКВ

Лечение волчаночного нефрита (ВН) n n n в настоящих рекомендациях ВН определяется соответственно критериям ACR: персистирующая протеинурия > 0, 5 г/день, и/или: 5 эритроцитов, 5 лейкоцитов или цилиндров при отсутствии инфекции мочевых путей дополнительно: данные нефробиопсии с подтверждением иммуннокомплексного нефрита Биопсия почки, при отсутствии противопоказаний должна проводиться у всех пациентов СКВ с активным нефритом. Результаты биопсии должны оцениваться по классификации ISN/RPS (A).

Классификация ВН (ISN/RPS, 2004) I. Минимальный мезангиальный ВН II. Мезангиально-пролиферативный ВН III. Очаговый (фокальный) пролиферативный ВН (<50% клубочков) IV. Диффузный пролиферативный ВН (>50% клубочков) V. Мембранозный ВН VI. Склерозирующий ВН 4 -й пересмотр с 1974; основана на данных LM, IF (EM – дополнение). ISN/RPS Международное Общество Нефрологии/ Общество Морфопатологии Почки

Особенности ВН q q В 25% случаев - 1 -е проявление болезни Чаще – возникает одновременно с поражением кожи, артралгиями, плевритом При высокой иммунологической активности – при остром или подостром течении СКВ, быстропрогрессирующий ВН развивается в течение первых 2 -х лет болезни Острые – всегда активные формы ВН развиваются в молодом возрасте

Субэндотелиальные депозиты, гиалиновые тромбы Гиалиновый тромб в капилляре Гиалиновый тромб в гломерулярном капилляре при волчаночном нефрите Диффузный пролиферативный ВН. Массивные электронноплотные субэндотелиальные и небольшие эпимембранозные депозиты

WHO классификация ВН определяет выбор лечения *Note: NIH protocol: monthly IV cyclophosphamide for six months, plus six additional treatments at three month intervals Source: ISA Physician Interviews and Analysis

Режимы инициальной терапии ВН класс III/IV (EULAR/ERA-EDTA, 2012) Препарат Способ Начальная доза введения Циклофосфамид в/в 0, 5 -1, 0 г/м 2 ежемесячно; суммарная доза 3 г в течение 3 мес Микофенолата мофетил внутрь До 3 г/сут в течение 2 -6 мес Кортикостероиды в/в Метил-преднизолон 500 -1000 мг ежедневно в течение 3 дней Кортикостероиды внутрь Преднизолон 0, 5 мг/кг/сут до 0, 7 -1 мг/кг/сут (тяжелые формы ВН или тяжелые экстраренальные проявления или, если в/в МП недоступен/противопоказан) Ритуксимаб 375 мг/м 2 еженедельно, 4 введения в/в Плазмаферез Циклоспорин Объем замещения 60 мл/кг; 7 процедур в течение 14 дней (при БПГН) внутрь

Объединенные рекомендации по ведению больных с СКВ с поражением почек (EULAR/ERA-EDTA) взрослых и детей (2012) Лечение волчаночного нефрита у взрослых Поддерживающая терапия У пациентов с положительной динамикой на фоне инициальной терапии последующую иммуносупрессию рекомендуется проводить в течение как минимум 3 лет: n ММФ в меньших дозах (целевая доза ММФ 2 г/сут) или n АЗА (2 мг/ кг/сут) n n в сочетании с низкими дозами преднизона (5– 7, 5 мг/сут) После 3 -х лет может быть предпринята попытка постепенной отмены препаратов, начиная с преднизона.

Сопутствующая терапия у пациентов с ВН n n n Ингибиторы АПФ или БРА показаны пациентам с протеинурией (соотношение белок/креатинин мочи >50 мг/ммоль) или гипертензией. Снижение холестерина с помощью статинов показано при персистирующей дислипидемии (целевое значение ЛНП 2, 58 ммоль/л [100 мг/дл]). Гидроксихлорохин рекомендуется для улучшения исходов, снижения вероятности обострений и ограничения кумулятивного почечного и сердечно-сосудистого повреждения. Следует рассматривать возможность применения ацетилсалициловой кислоты у пациентов с антифосфолипидными АТ, а также препаратов кальция и витамина D и иммунизацию убитыми вакцинами, так как это может способствовать уменьшению коморбидных состояний, ассоциированных как с самим заболеванием, так и с лечением. Следует рассматривать присоединение антикоагулянтной терапии при НС с альбумином сыворотки <20 г/л, особенно если НС персистирует или имеются антифосфолипидные антитела.

Волчаночный нефрит и беременность Беременность можно планировать у пациенток со стабильным течением ВН и соотношением белок/креатинин мочи <50 мг/ммоль в течение предшествующих 6 месяцев, желательно с СКФ >50 мл/мин. Допустимо применение таких препаратов, как Ø гидроксихлорохин, и при необходимости Ø преднизона в небольших дозах, Ø азатиоприна и/или Ø ингибиторов кальциневрина. n Если планируется беременность, объем терапии снижать не следует. n В период беременности следует рассматривать возможность применения ацетилсалициловой кислоты для снижения риска преэклампсии. n Пациенток следует наблюдать не реже 1 раза в 4 недели, желательно чтобы наблюдение осуществляли специалисты – терапевты и акушеры. n

n n n Были проведены два крупномасштабных, рандомизированных двойных-слепых плацебоконтролируемых исследования III фазы по оценке эффективности и безопасности ритуксимаба у пациентов с тяжелой СКВ (the Efficacy and Safety of Rituximab in Patients with Severe SLE, EXPLORER) и по оценке эффективности и безопасности ритуксимаба при ВН III или IV класса (the Efficacy and Safety of Rituximab in Class III or IV Lupus Nephritis, LUNAR). Ни в одном из этих исследований не было получено достоверных различий между ритуксимабом и плацебо при добавлении препарата к стандартной терапии пациентов с СКВ

1948 - Мс. Callum Hargraves, H. Richmond и R. Morton описали LE-клетки в костном мозге (Mayo Clinic) LE-клетки (Hargraves’ клетки) – зрелые нейтрофилы, содержащие фагоцитированные ядра других клеток Hargraves MM, Richmond H, Morton R. . Proc Staff Meet Mayo Clin 1948.