СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА ОПРЕДЕЛЕНИЕ Системная красная

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

ОПРЕДЕЛЕНИЕ • Системная красная волчанка (СКВ) системное аутоиммунное заболевание неизвестной природы, возникающее на основе генетически обусловленного дефекта иммунорегуляции, в результате чего развивается гиперпродукция широкого спектра органонеспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и интенсивное образование иммунных комплексов, что вызывает, в свою очередь, иммуновоспалительное повреждение тканей и нарушение функции внутренних органов.

АКТУАЛЬНОСТЬ • ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ- от 12 до 50 случаев на 100 000 населения в год • ЖЕНЩИНЫ/МУЖЧИНЫ-10/1 • СРЕДНИЙ ВОЗРАСТ- 14 40 лет • Смертность больных СКВ в 3 раза выше, чем в популяции

ЭТИОЛОГИЯ • Этиология неизвестна. Обсуждается роль разнообразных инфекционных агентов (РНК содержащие ретровирусы) • воздействие на клетки различных химических агентов (лекарственная волчанка ) • Фотосенсибилизация

ПАТОГЕНЕЗ • • • В развитии СКВ важное место отводится следующим факторам: • генетической предрасположенности (более высокая частота заболеваемости у родственников первой степени родства, у лиц негроидной расы в сравнении с европеоидной, у обладателей некоторых гаплотипов системы главного комплекса гистосовместимости – HLA A 1, B 8, DR 2, DR 3); • половым гормонам (превалирование заболевания у женщин репродуктивного возраста); ЗВЕНЬЯ ПАТОГЕНЕЗА • многообразным иммунным механизмам, среди которых следует выделить: – нарушения систем цитокинов, хемокинов и иных сигнальных молекул, определяющих как клеточно опосредованные, так и гуморальные иммунные реакции; – комплекс изменений количества и функции Т лимфоцитов, а также их субпопуляций (например, дефицит супрессорной функции, способствующий повышению синтеза антител и продукции аутоантител); – разноплановые В клеточные нарушения, обусловливающие генерализованную гиперактивность В лимфоцитов (увеличение количества созревающих В клеток, а также повышение скорости пролиферации и активации В клеток и скорости секреции иммуноглобулинов); – нарушения процессов, обеспечивающих толерантность к аутоантигенам, что благоприятствует формированию гетерогенного поликлонального аутоантительного ответа (среди аутоантител наиболее специфичными для СКВ являются антинуклеарные антитела, а также антитела, направленные против различных ядерных компонентов, включая ДНК, РНК, гистоны и нуклеопротеиновые комплесы).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА • КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЙ СИНДРОМ слабость, похудание, анорексия, лихорадка встречается у большинства больных, часто основной симптом в дебюте, является показателем активности. • Лихорадка от субфебрильной до гектической. • Кахексия до 10 кг за 1 2 месяца

ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ и СЛИЗИСТЫХ • У 80 90% больных • Разнообразные ( до 28 видов ) Люпус хейлит выраженное покраснение губ с сероватыми чешуйками, корочками, эрозиями, с последующим развитием очагов атрофии на красной кайме губ;

Энантема слизистой оболочки полости рта участки эритемы с геморрагиями и эрозиями; Эрозивно язвенные поражения слизистой рта и носа;

Эритема изолированные или сливающиеся эритематозные пятна различной формы и величины, отечные, отграниченные от здоровой кожи. Чаще всего наблюдаются на лице, шее, груди, в области локтевых, коленных, голеностопных суставов. Особенно характерной является фигура бабочки (расположение эритематозных пятен на носу и щеках)

• Капиляриты в области подушечек пальцев, на ладонях, подошвах имеются красные отечные пятна с телеангиэктазиями, атрофией кожи;

Дискоидная волчанка очаги с гиперемированными краями, инфильтрацией, рубцовой атрофией и депигментацией в центре, телеангиоэктазиями • Сетчатое ливедо реакции на холод в виде появления сетчатого мраморного рисунка на коже.

• Высыпания различного характера буллезные, узловатые уртикарные, геморрагические ; некрозы кожи

СУСТАВНОЙ СИНДРОМ Артралгии практически у всех больных. Артрит симметричный (реже асимметричный) неэрозивный полиартрит, чаще всего затрагивающий мелкие суставы кистей, лучезапястные и коленные суставы. Хронический волчаночный артрит со стойкими деформациями и контрактурами, напоминающими поражение суставов при РА ( «шея лебедя» , ульнарная девиация). Асептический некроз (чаще головки бедренной или плечевой кости).

Диф. диагноз артрита при СКВ и. РА Признаки Системная красная волчанка Ревматоидный артрит Характер поражения суставов Мигрирующий Прогрессирующий Утренняя скованность Характерна Выражена Преходящие сгибательные контрактуры Характерны Нехарактерны Деформация суставов Минимальная, поздняя Значительная Механизм развития деформаций Преимущественное поражение связочного аппарата и мышц Деструкция суставных сухожильно-поверхностей Нарушение функции Незначительное Значительное Эрозии костей Нехарактерны Типичны Анкилозы Несвойственны Характерны Морфологическая картина Хронический Подострый синовит с ядерной гиперпластический синовит с патологией образованием паннуса Ревматоидный фактор Обнаруживается непостоянно, Стойкий, в высоких титрах у в низких титрах у 5 -25% 80% больных Положительный LEклеточный тест У 86% больных У 5 -15% больных

ПОРАЖЕНИЕ МЫШЦ • Миалгия и/или проксимальная мышечная слабость, очень редко синдром миастении.

ПОРАЖЕНИЕ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ • ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ Плеврит, сухой или выпотной, чаще двусторонний, у 20 40 % больных. Люпус пневмонит (лёгочный васкулит) характеризуется одышкой, сухим кашлем, иногда кровохарканьем; при рентгенологическом исследовании легких выявляются дисковидные ателектазы в нижних отделах, иногда видны инфильтративные тени. При хроническом течении люпус пневмонита наблюдается поражение интерстициальной ткани легких с усилением легочного рисунка; Синдром лёгочной гипертензии

• ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ • Сухой перикардит обнаруживают примерно у 20 % больных СКВ; экссудативный перикардит встречается редко. • Миокардит с нарушениями ритма и проводимости диагностируют обычно при высокой активности болезни. • Поражение эндокарда ( эндокардит Либмана Сакса)с формированием митральной реже аортальной недостаточностью • Васкулит коронарных артерий (коронариит) и даже инфаркт миокарда могут возникать на фоне высокой активности СКВ.

ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕКВозникает почти у каждого второго больного. Картина волчаночного нефрита крайне разнообразна: от стойкой невыраженной протеинурии и микрогематурии до быстропрогрессирующего гломерулонефрита и терминальной стадии ХПН. По клинической классификации И. Е. Тареевой (1995), различают следующие формы волчаночного нефрита: • быстропрогрессирующий волчаночный нефрит выраженный нефротический синдром, артериальная гипертензия, прогрессирующая ХПН; • нефрит с нефротическим синдромом протеинурия 3, 5 г/сутки; • нефрит с выраженным мочевым синдромом протеинурия более 0, 5 г/сутки; • нефрит с минимальным мочевым синдромом протеинурия менее 0, 5 г/сутки; • субклиническая протеинурия. • По классификации ВОЗ выделяют следующие морфологические типы волчаночного нефрита: • класс I (отсутствие изменений); • класс II (мезангиальный) доброкачественное течение, достаточно ГС; • класс III (очаговый пролиферативный) ; • класс IV (диффузный пролиферативный) • класс V (мембранозный) ; • класс VI (хронический гломерулосклероз) исход болезни. • •

• ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ • Головная боль, чаще мигренеподобная, резистентная к ненаркотическим и даже наркотическим анальгетикам. • • Судорожные припадки (большие, малые, по типу височной эпилепсии). • • Поражение черепных, особенно глазных, нервов с формированием зрительных расстройств. • • Инсульты, поперечный миелит (редко), хорея. • • Периферическая невропатия: симметричное поражение чувствительных или двигательных волокон; изредка множественный мононеврит, очень редко синдром Гийена Барре. • • Острый психоз как проявление самой СКВ, так и осложнение терапии высокими дозами кортикостероидов. • • Органический мозговой синдром с эмоциональной лабильностью, эпизодами депрессии, интеллектуально мнестическими расстройствами.

• • • ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Периферическая лимфоаденопатия. • Спленомегалия. • Панцитопения. • Геморрагический синдром.

ОСОБЫЕ СИНДРОМЫ • СИНДРОМ ШЕГРЕНА • СИНДРОМ РЕЙНО • АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

КРИТЕРИИ ACR (Американской ревматологической ассоциации) • • • • • • • Сыпь на скулах фиксированная эритема на скуловых выступах, имеющая тенденцию распространения к носогубной зоне. - Дискоидная сыпь эритематозные приподнимающиеся бляшки с прилипающими кожными чешуйками и фолликулярными пробками; на старых очагах могут быть атрофические рубцы. - Фотосенсибилизация кожная сыпь, возникающая в результате необычной реакции на солнечный свет. - Язвы в ротовой полости изъязвление полости рта или носоглотки, обычно безболезненные. Артрит неэрозивный артрит, поражающий 2 или более периферических сустава, проявляющийся болезненностью, отеком и выпотом. Серозит: плеврит плевральные боли или шум трения плевры или наличие плеврального выпота или перикардит подтверженный Эхо. КГ или шум трения перикарда или наличие перикардиального выпота. Поражение почек: персистирующая протеинурия >0, 5 г в сутки или цилиндрурия (эритроцитарные, гемоглобиновые, гранулярные канальцевые или смешанные цилиндры). • Поражение ЦНС: судороги или психоз (в отсутствии приема лекарств или при метаболических нарушениях). • Гематологические нарушения: гемолитическая анемия с ретикулоцитозом или лейкопения <4000/мм 3, зарегистрированная 2 и более раз или тромбоцитопения <100000/мм 3 (в отсутствии приема препаратов). • Иммунологические нарушения: антитела к двуспиральной ДНК или антитела к Sm или антитела к фосфолипидам: увеличение уровня Ig. G или Ig. M антител к кардиолипину; положительный тест на волчаночный антикоагулянт при использовании стандартных методов; ложноположительный серологический тест на сифилис, положительный в течение 6 мес и подтвержденный методом иммобилизации бледной трепонемы и методом абсорбции флюоресценции. • Антиядерные антитела повышение титра антиядерных антител (в отсутствии приема лекарств, вызывающих волчаночноподобный синдром). Диагноз СКВ устанавливают при выявлении 4 или более из 11 вышеперечисленных критериев.

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ • характерная особенность СКВ чрезвычайное многообразие клинических проявлений и вариантов течения болезни. Для характеристики вариантов течения в России традиционно используют классификацию В. А. Насоновой (1972): • • Острое течение быстрое развитие полиорганных проявлений, включая поражение почек, и высокая иммунологическая активность. • • Подострое течение - периодически возникающие обострения, не столь выраженные как при остром течении, развитие поражения почек в течение первого года болезни. • • Хроническое течение - в клинической картине длительно превалирует один или несколько симптомов (дискоидное поражение кожи, полиартрит, гематологические нарушения, феномен Рейно, небольшая протеинурия, эпилептиформные припадки и др. ). Хроническое течение патогномонично для сочетания СКВ с антифосфолипидным синдромом (АФС).

Степень активности

ФОРМУЛИРОВКА ДИАГНОЗА • системная красная волчанка, острое течение, активность III степени, “бабочка”, подострый полиартрит, эндокардит, НКIIА; • системная красная волчанка, подострое течение, активность III степени, гломерулонефрит (нефротическая форма), артралгии, миокардит, правосторонний плеврит, ДН III ст.

ДИФ. ДИАГНОЗ • РА; • системная склеродермия; • дерматомиозит; • узелковый периартериит; • хронический активный гепатит с системными проявлениями; • сепсис.

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ВОЛЧАНКА • • • Лекарственная волчанка (лекарственный волчаночный синдром) – симптомокомплекс, обусловленный побочным действием лекарственных средств и регрессирующий после их отмены. Лекарственная волчанка по своим клиническим проявлениям и иммунобиологическим механизмам сходна с системной красной волчанкой. В ревматологии лекарственная волчанка диагностируется примерно в 10 раз реже, чем идиопатическая СКВ. В большинстве случаев лекарственно индуцированный волчаночноподобный синдром развивается у пациентов в возрасте старше 50 лет, практически с одинаковой частотой у мужчин и женщин. ПРЕПАРАТЫ: антигипертензивные (метилдопа, гидралазин, атенолол), противоаритмические (новокаинамид), противотуберкулезные (изониазид), противосудорожные средства (гидантоин, дифенин), сульфаниламиды и антибиотики (пенициллин, тетра циклин), нейролептики (аминазин), соли лития, золо та и другие препараты. Чаще всего лекарственная волчанка возникает у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, аритмией, туберкулезом, эпилепсией, ревматоидным артритом, инфекционными заболеваниями и принимающих перечисленные препараты. Возможно развитие волчаночноподобного синдрома у женщин, длительно применяющих оральные контрацептивы.

СХЕМА ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПОИСКА При подозрении на СКВ необходимо проведение следующих клинических исследований: • • клинический анализ крови с определением СОЭ, числа лейкоцитов (и лейкоцитарной формулы), эритроцитов и тромбоцитов; • • иммунологический анализ крови с определением антиядерных антител; • • общий анализ мочи; • • рентгенография грудной клетки; • • электрокардиография, эхокардиография.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА • • Клинический анализ крови: • Увеличение СОЭ часто наблюдается при СКВ, но плохо коррелирует с активностью заболевания. Формально необъяснимое увеличение СОЭ может быть признаком интеркуррентной инфекции. • Лейкопения (обычно лимфопения) ассоциируется со степенью активности заболевания. • Гипохромная анемия может быть связана с хроническим воспалением, скрытым желудочным кровотечением, приемом некоторых лекарственных препаратов. Нередко выявляют легкую или умеренную анемию. Выраженную аутоиммунную гемолитическую анемию с положительной реакцией Кумбса наблюдают менее чем у 10 % больных. • Тромбоцитопения обычно развивается у пациентов с АФС, очень редко возникает аутоиммунная тромбоцитопения, обусловленная синтезом аутоантител к тромбоцитам. Общий анализ мочи. Протеинурия, гематурия, лейкоцитурия, выраженность которых зависит от клинико морфологического варианта волчаночного нефрита. Биохимические исследования. Изменения биохимических показателей не специфичны и зависят от преобладающего поражения внутренних органов в различные периоды болезни. Увеличение СРБ не характерно и определяется, как правило, при сопутствующей инфекции.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ • • • Антинуклеарные антитела (АНАТ) гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с различными компонентами клеточного ядра. В высоком титре АНАТ выявляют у 95 % больных СКВ; отсутствие АНАТ свидетельствует, как правило, против диагноза СКВ. Антиядерные антитела: 'Антитела к двухспиральной ДНК относительно специфичны для СКВ и выявляются у 50 90 % больных. 'Антитела к гистонам более характерны для лекарственной волчанки. 'Антитела к РНК-содержащим молекулам (малым ядерным рибонуклеопротеинам): - антитела к Sm антитела к U 1 -, U 2 -, U 4 -рибонуклеопротеинам высоко специфичны для СКВ, но выявляются только у 10 30 % пациентов; - антитела к Ro/SS-A ассоциируются с лимфопенией, тромбоцитопенией, фотодерматитом, легочным фиброзом, синдромом Шегрена; - антитела к La/SS-B антитела к белку, связанному с РНК-полимеразой-3, часто определяются вместе с антителами к Ro. 'Антитела к фосфолипидам: ложноположительная реакция Вассермана, волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину. Другие лабораторные нарушения. У многих больных обнаруживают LE клетки (лейкоциты, фагоцитировавшие ядерный материал), циркулирующие иммунные комплексы, РФ, однако клиническое значение этих лабораторных находок невелико. У больных с волчаночным нефритом отмечается снижение общей гемолитической активности комплемента и его отдельных компонентов (С 3 и С 4), коррелирующее с активностью нефрита.

ГИСТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ • Биопсия почек

СКВ беременность и роды Течение СКВ во время беременности может сопровождаться возникновением обострений; их частота более высока у пациенток, имевших до зачатия высокую/умеренную активность заболевания, ВГН (особенно при наличии АГ и/или сниженной функции почек, у лиц с известной морфологической картиной (с III, IV и V классами гломерулонефрита), поражения центральной нервной системы, миокардит, легочную гипертензию. Обострения СКВ могут регистрироваться в любом триместре беременности, а также после родоразрешения. У пациенток с СКВ также повышена частота акушерских (преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты, кровотечения) и плодовых осложнений (гипотрофия, недоношенность, перинатальная смерть). Важным является планирование гестации у женщин с СКВ. Вынашивание беременности не рекомендуется пациенткам, имевшим до зачатия указанные выше клинические особенности. В ходе гестации за состоянием матери и плода должен осуществляться тщательный клинико лабораторный и инструментальный контроль при регулярном наблюдении ревматолога, нефролога, невролога, акушера гинеколога. Наряду с измерением рутинных параметров (уровней артериального давления, показателей массы тела, электрокардиограммы, общеклинических и стандартных биохимических исследований, СКФ, анализов мочи) необходимы также исследования уровней антифосфолипидных антител, антител к двуспиральной ДНК, комплемента (С 3 и С 4 или СН 50), анти. SSA/Ro и анти. SSB/La антител, а в последнем триместре – антенатальная оценка частоты сердечных сокращений плода и, возможно, эхокардиография плода. Принципы лечебной тактики у пациенток с СКВ в ходе гестации соответствуют рассмотренным выше для больных СКВ в целом. При отсутствии тяжелых клинических проявлений для контроля активности заболевания может быть достаточным прием противомалярийных средств (гидроксихлорохина), нестероидных противовоспалительных препаратов (ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена), в части случаев – низких доз глюкокортикоидов (метилпреднизолона ≤ 8 12 мг/сут под прикрытием антацидных препаратов). При высокой активности СКВ, а также наличии тяжелых клинических проявлений оправдано применение средних/высоких доз ГК (например, метилпреднизолона >12 мг/сут в сочетании с адекватной гастропротекцией). Ряд авторов считают возможным для контроля активности СКВ в ходе гестации использовать азатиоприн. В ходе гестации противопоказано применение циклофосфамида, метотрексата, мофетила микофенолата, циклоспорина, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и биологических препаратов. •

ПРИЧИНЫ ЛЕТАЛЬНОСТИ • Выживаемость больных СКВ в настоящее время существенно повысилась и достигает через 10 лет после установления диагноза 80 %, а через 20 лет 60 %. В начале заболевания больные СКВ погибают вследствие тяжелых поражений внутренних органов (в первую очередь почек и ЦНС) и интеркуррентной инфекции, а на поздних этапах болезни в связи с атеросклеротическим поражением сосудов.

• В последние десятилетия отмечено существенное повышение выживаемости больных данной патологией. В 1940 1960 х гг. СКВ рассматривалaсь как фатальное заболевание, которое часто заканчивалось летальным исходом в течение нескольких месяцев или лет. В то время 5 летняя выживаемость пациентов с СКВ не превышала 50%. По данным эпидемиологических исследований, опубликованных за последние 15 лет, 5 летняя, 10 летняя и 20 летняя выживаемость больных СКВ, соответственно, составила 96; 89 и 80%.

ЛЕЧЕНИЕ • Цели лечения Индукция ремиссии Поддерживающая, противорецидивная терапия Симптоматическая терапия Контроль осложнений

БАЗИСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ • Гидроксихлорохин в первоначальной дозе 400 мг в сутки назначают при поражении кожи, суставов и конституциональных нарушениях. Его применение позволяет предотвратить обострения СКВ, снизить уровень липидов и уменьшить риск тромботических осложнений.

КОРТИКОСТЕРОИДЫ при СКВ • В соответствии с рекомендациями Европейского консенсуса по номенклатуре доз и режимов применения ГК их суточные дозировки ≤ 7, 5 мг обозначаются как низкие; >7, 5≤ 30 мг – как средние; ≥ 30≤ 100 мг – как высокие и >100 мг – как очень высокие; пульс терапия ≥ 250 мг/сут внутривенно. Дозировки ГК даны в преднизолоновом эквиваленте.

Тактика назначения • При отсутствии высокой иммунной активности волчаночного поражения жизненно важных органов и систем или прогностически неблагоприятных проявлений заболевания, т. е. когда у больного имеют место субфебрильная температура и/или артрит/артралгии, и/или миозит/миалгии, и/или лимфаденопатия, и/или перикардит (без или с небольшим количеством жидкости в полости перикарда), и/или плеврит (без или с небольшим количеством жидкости в плевральной полости), и/или эритема, и/или дискоидная сыпь, и/или язвы слизистой рта или носоглотки, и/или слабость и утомляемость, и/или головная боль (т. е. «легкая» волчанка), в качестве терапии первого шага приемлемо применение ПРОТИМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (часто в комбинации с НПВП) под строгим контролем динамики клинических проявлений и лабораторных параметров. Если в течение нескольких недель не достигается полная клиниколабораторная ремиссия, то обосновано назначение ГК.

При низкой активности: • Лечение следует начинать с низкой дозы преднизолона 2, 5 5, 0 мг/сут или эквивалентных доз других ГК. При необходимости каждую 1 2 нед следует увеличивать первоначальную дозу на 20 25%. Для достижения полной ремиссии и необходимости дальнейшего повышения дозы ГК возможно назначение низких дозировок неалкилирующих препаратов цитостатического действия (ПЦТД).

• • Другая тактика ГКТ используется у больных СКВ с вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов и систем. Наличие высокой активности заболевания, лихорадки; развитие перикардита и/или плеврита с массивным накоплением жидкости в полостях, и/или миокардита, и/или поражения центральной нервной системы (ЦНС), и/или легочных пневмонитов или геморрагий, и/или гемолитической анемии, и/или тромбоцитопенической пурпуры, и/или васкулитов, и/или активного волчаночного гломерулонефрита (ВГН) (т. е. «тяжелой» волчанки) являются основанием для применения высоких дозировок ГК или глюкокортикоидной пульс терапии. Первоначальная доза преднизолона должна составлять 0, 5 1, 5 мг/кг/сут (или эквивалентная доза других ГК) 30 60 мг/сутки, а при отсутствии желаемого клинического ответа или в очень тяжелых клинических ситуациях – до 2 мг/кг/сут. Продолжительность применения первоначальной дозы обычно составляет 4 6 нед, а при необходимости препарат назначают на более длительный срок При проведении пероральной терапии средними и высокими дозами ГК используются различные варианты их приема: непрерывный (ежедневный) и прерывистые (альтернативный и интермиттирующий). При непрерывном варианте прием суточной дозы может осуществляться однократно в утренние часы или в несколько приемов. Последний показан при активной СКВ, протекающей с лихорадкой и тяжелыми поражениями жизненно важных органов и систем.

Пульс –терапия МП • Пульс терапия метилпреднизолоном подразумевает внутривенное введение 250 1000 мг препарата внутривенно (примерно 5 30 мг на 1 кг массы тела) в сутки в течение 2 3 дней. Такие курсы проводятся 1 раз в месяц и, в зависимости от особенностей клинической картины, могут продолжаться в течение 6 мес и более.

Снижение дозировок и отмена • У больных, получающих высокие дозы ГК (30 мг/сут и более преднизолона или других ГК в эквивалентных дозировках) в течение нескольких недель, 10% этой дозы можно уменьшать с интервалом в 4 дня. Если ГКТ в высоких дозировках проводилась в течение нескольких месяцев, то 10% снижение первоначальной дозы следует проводить с интервалами в несколько недель. У больных, получающих умеренные (средние) дозы ГК (7, 5 30 мг/сут преднизолона), 10% снижение может осуществляться каждые 2 нед. Пациентам, длительно получающим высокие или средние дозы ГК, после достижения суточной дозы преднизолона в 7, 5 мг в последующем ее следует снижать на 1 мг в месяц, так как время, необходимое для восстановления гипофизарно надпочечниковой функции, варьирует у различных больных и может достигать одного года.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ • • гидроксихлорохин (ГХЛ) и хлорохин (ХЛ). Механизм действия ПМП характеризуется многогранностью и включает следующие эффекты: • иммунные: – ингибирование формирования антигенов и их презентацию; – снижение уровней провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и коже (ИЛ 1β, ИЛ 6, ИЛ 18 и ФНО); • антитромботические: – ингибирование агрегации и адгезии тромбоцитов; – замедление формирования антифосфолипидных антител; • кардиоваскулярные: – повышение уровней холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП); – снижение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП); – увеличение эластичности крупных артерий; – снижение сосудистой резистентности; – уменьшение риска развития сахарного диабета; • противомикробные; • антипролиферативные. Широкий спектр благоприятных механизмов действия ПМП и результаты многочисленных исследований, посвященных оценке их эффективности у больных СКВ, позволяют сегодня говорить о положительном влиянии данных лекарственных средств на такие клинические проявления, как недомогание, лихорадка, кожные поражения, язвенные поражения слизистой рта и носоглотки, артриты и артралгии, миозиты и миалгии, плевриты и перикардиты. ПМП также можно применять в качестве протектора развития обострений волчаночного процесса и средства, позволяющего снижать дозировки ГК и препаратов цитотоксического действия, сохраняя при этом достигнутый клинический эффект. ПМП способны замедлять прогрессирование атеросклероза, а также снижать риск развития антифосфолипидного синдрома и/или тяжесть его клинических проявлений. Важно отметить, что применение ПМП в комбинации с ГК и ПЦТД позволяет уменьшать тяжесть поражения жизненно важных органов и систем, что обусловливает повышение выживаемости больных СКВ.

ПМП дозировки, побочные действия • У пациентов с СКВ при нормальной функции почек дозировки ГХЛ обычно составляют 200 400 мг/сут (не более 6, 5 мг на 1 кг массы тела); а ХЛ – 100 200 мг/сут (не более 3 мг на 1 кг массы тела); время плазменного полувыведения составляет соответственно 40 50 дней и 3, 5 12 дней. Клинический эффект при лечении ГХЛ наблюдается на 8 12 й неделе, а его максимум достигается к 6 12 му месяцу; клинический эффект применении ХЛ достигается к 4 6 й неделе. Существуют доказательства, что табакокурение снижает эффективность ПМП

НПВС при СКВ • Основываясь на собственном многолетнем опыте и результатах большого количества сообщений, американские ревматологи пришли к следующим выводам в отношении применения НПВП у пациентов с СКВ: • подавляющее большинство больных на разных стадиях заболевания принимают НПВП по поводу лихорадки, головной боли, миалгий, артралгий или артритов и/или серозитов; • при мышечно скелетных проявлениях аспирин более эффективен по сравнению с ибупрофеном, целекоксиб более эффективен и безопасен, чем другие представители НПВП; • риск развития таких побочных эффектов, как повышение фоточувствительности, задержка жидкости, развитие артериальной гипертензии, гастроинтестинальной ульцерации и асептического менингита применении НПВП, выше по сравнению с таковым у здоровых лиц; • частота развития побочных эффектов применении НПВП ниже таковой при учете факторов риска и данных динамических осмотров больных; • следует оценить соотношение «риск польза» ; • предпочтительнее применять аспирин, напроксен или целекоксиб; с целью снижения частоты и тяжести побочных действий следует использовать минимально эффективные дозировки НПВП, ограничивая длительность их применения.

ЦИТОСТАТИКИ • ЦИКЛОФОСФАМИД • Циклофосфамид. Несмотря на серьезные токсические эффекты (прежде всего гонадальные), циклофосфамид сегодня остается одним из наиболее часто применяемых ИСП у пациентов с СКВ в качестве индукционной терапии. • ДОЗИРОВКИ:

• Мофетил микофенолат обладает уникальным механизмом действия, позволяющим контролировать активность СКВ и ее различные проявления. Он ингибирует формирование антител, предотвращает миграцию лейкоцитов за счет уменьшения экспрессии эндотелиальных молекул адгезии, подавляет пролиферацию Т и В лимфоцитов in vitro в ответ на митогенную стимуляцию, снижает оксидативное повреждение. В многочисленных исследованиях продемонстрирована способность данного препарата индуцировать ремиссию у больных СКВ и предотвращать обострения. Причем способность мофетила микофенолата индуцировать ремиссию сопоставима с таковой у циклофосфамида (в том числе при ВГН). В то же время мофетила микофенолат менее токсичен, чем алкилирующие агенты, в связи с чем является препаратом выбора у больных СКВ репродуктивного возраста ввиду отсутствия гонадальной токсичности. Возможность мофетила микофенолата предотвращать обострения СКВ превышает таковой показатель азатиоприна. ДОЗИРОВКИ: применяется перорально 2, 0 3, 0 г/сут. • После достижения ремиссии с целью профилактики обострений приемлемы дозировки 0, 5 1, 0 г/сут.

Азатиоприн применяется перорально, так как его внутривенное введение сопряжено с выраженным раздражающим действием, в дозировках 1 3 мг/кг массы тела в сутки. Циклоспорин и такролимус. Ингибиторы кальциневрина циклоспорин и такролимус обладают комплексом иммунологических эффектов, включающих ингибицию активации Т клеточных генов и транскрипции генов, а также уменьшение образования интерлейкина (Ил) 2, фактора некроза опухоли альфа (ФНО), ИЛ 3, ИЛ 4 и других цитокинов. Применяются перорально или внутривенно. Дозировки: 2, 0 -5, 0 мг/кг массы тела, такролимуса – 4, 0 мг/кг массы тела. Эффективность ингибиторов кальциневрина изучалась в основном у больных с ВГН. Результаты немногочисленных исследований свидетельствуют, что циклоспорин и такролимус способны снижать уровни протеинурии, но уступают таковой циклофосфамида. Применение циклоспорина и такролимуса считается приемлемым у мужчин и женщин репродуктивного возраста, в том числе при беременности в связи с отсутствием токсического влияния на гонады и кроветворение.

Метотрексат применяется перорально и подкожно в дозировках 5 30 мг/нед в комбинации с фолиевой кислотой (5 10 мг/нед) кроме дней приема метотрексата. Дозы более 20 мг обычно используются при подкожном введении, которое ассоциируется с более высокой эффективностью и менее выраженными побочными эффектами, чем пероральное. Несмотря на небольшое количество клинических исследований, многие клиницисты считают приемлемым применение метотрексата при СКВ, протекающей с преимущественным поражением кожи, суставов, мышц и плевры. При этом отмечен стероидснижающий эффект препарата. Лефлуномид применяется перорально в дозировке 10 20 мг/сут при РА и до 30 мг/сут при СКВ. Препарат быстро абсорбируется приеме внутрь и подвергается интенсивной энтеропеченочной рециркуляции. Использование лефлуномида у больных СКВ может быть рассмотрено в тех случаях, если проведение стандартной иммуномодулирующей терапии невозможно или если она неэффективна. Опыт применения лефлуномида при СКВ незначителен. В единичных исследованиях показана способность препарата снижать активность заболевания и улучшать клиническую картину. В связи с этим считается возможным его использование в случаях, резистентных к традиционным лечебным подходам.

• Суммируя изложенное выше об эффективности и побочных действиях ИСП, следует отметить, что они сегодня составляют важный компонент в лечении больных СКВ. Однако высокий риск тяжелых осложнений, обусловленных проведением цитостатической терапии, требует строгого подхода к отбору пациентов. В когорту больных СКВ, требующих применения ИСП, должны входить пациенты с тяжелыми поражениями жизненно важных органов, у которых лечение ГК недостаточно эффективно и/или развивается стероидная зависимость, и/или необходимо снижение дозировок ГК. Кроме того, комбинированное применение ИСП с ГК позволяет существенно уменьшить дозировки последних, сохраняя адекватный лечебный эффект. Также возможно использование ИСП у больных СКВ, которые проинформированы о риске развития побочных действий применении этих лекарственных средств и у которых возможно проведение мониторирования клинических и лабораторных параметров в ходе лечения с целью своевременного выявления токсических эффектов.

ГЕННО ИНЖЕНЕРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ при СКВ • Белимумаб. На момент настоящей публикации это пока единственный одобренный Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA, США) и Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМА) биологический препарат для лечения больных СКВ; • Белимумаб представляет собой моноклональное антитело к растворимым молекулам одного из важнейших факторов роста В лимфоцитов (обозначается как BLy. S – B lymphocyte stimulator – «В лимфоцитарный стимулятор» ; также именуется как BAFF – B cell activating factor – «фактор, активирующий В клетки» ).

• Основанием для одобрения белимумаба в лечении СКВ послужили результаты двух рандомизированных плацебо контролируемых исследований со схожими протоколами (BLISS 52 и BLISS 76, цифры соответствуют их продолжительности в неделях). В обоих исследованиях у больных имело место активное течение СКВ и они были серопозитивны (титр антинуклеарных аутоантител ≥ 1: 80 или аутоантител к нативной ДНК ≥ 30 ед/мл). В добавление к стандартной терапии больных рандомизировали на прием белимумаба в дозах 1, 0 и 10 мг/кг или плацебо; внутривенные инфузии осуществляли в дни 0, 14 й, 28 й, а затем каждые 28 дней. Первичной конечной точкой являлся один из международных индексов активности СКВ – SRI. В каждом из исследований отмечено существенное снижение уровня этого индекса к 52 й неделе лечения при использовании белимумаба в дозе 10 мг/кг в сравнении с приемом плацебо. Эта доза была одобрена FDA для лечения больных с активной формой СКВ.

• Ритуксимаб представляет собой химерическое (созданное с помощью генной инженерии, сочетающее биологические компоненты человека и мыши) моноклональное антитело (иммуноглобулин класса Ig. G 1 каппа) к антигену CD 20, который располагается на поверхности ряда субпопуляций В лимфоцитов (включая таковые при В клеточных лимфомах). При его применении уменьшаются количество и функциональная активность В лимфоцитов. Этот препарат не имеет формального одобрения FDA и ЕМА для лечения лиц с СКВ, однако в ряде ревматологических центров он применяется у таких больных в случаях невосприимчивости к другим лекарственным средствам. Основные сферы применения ритуксимаба в настоящее время – при терапии пациентов с неходжкинскими лимфомами, ревматоидным артритом; также возможно его использование при некоторых вариантах системных васкулитов (в частности, при микроскопическом полиангиите). У ритуксимаба пока отсутствует представительная доказательная база. В двух крупных плацебо контролируемых рандомизированных исследованиях (EXPLORER и LUNAR) данный препарат не продемонстрировал значимого влияния на параметры активности как СКВ в целом, так и ВГН (III и IV классов) в частности. В настоящее время проводится еще одно исследование (RING) применения ритуксимаба у больных ВГН, результаты которого, вероятно, смогут более четко определить эффективность этого препарата при СКВ.

• • • Другие биологические препараты при СКВ. На разных стадиях изучения сейчас находятся еще несколько различных биологических препаратов, которые применяются при СКВ. • Лекарственные средства, селективно направленные на компоненты В клеточного звена иммунной системы. – Атацицепт – рекомбинантный человеческий протеин, одновременно ингибирующий сразу 2 фактора роста В лимфоцитов – BLy. S и APRIL. К настоящему времени одно из исследований данного лекарственного средства (APRIL LN) у пациентов с ВГН завершилось преждевременно из за более высокой частоты побочных эффектов в группе Атацицепта. В 2014 г. были представлены результаты еще одного исследования этого препаратом (APRIL SLE); показано, что применение Атацицепта ассоциировалось с уменьшением количества и степени выраженности обострений СКВ. Однако исследование было закончено досрочно из за двух случаев фатальных легочных инфекций. – Абетимус – толерогенный олигомер ДНК, вызывающий развитие толерантности В лимфоцитов, специфичных в отношении продукции антител к двуспиральной ДНК; при его применении происходит существенное снижение уровней этих аутоантител в циркуляции. Несколько исследований с этим препаратом пока закончились безрезультатно. – Окрелизумаб – моноклональное антитело к антигену CD 20 на поверхности В клеток (по механизму действия подобен ритуксимабу). Проводится исследование BELONG у лиц с СКВ. – Эпратузумаб – моноклональное антитело к антигену CD 22 на поверхности В клеток; при его приеме в меньшей степени, чем при использовании моноклональных антител к CD 20, уменьшается количество циркулирующих В клеток. Сейчас продолжается исследование EMBODY у больных с активной СКВ. • Лекарственные средства, селективно направленные на компоненты Т клеточного звена иммунной системы. – Абатацепт – протеин, связывающийся с антигенами CD 80/86 на поверхности антигенпредставляющих клеток и В лимфоцитов; его использование приводит к блокированию стимуляции этими клетками Т лимфоцитов. Проводится исследование ACCESS этого препарата у лиц с активной СКВ и ВГН. – Среди биологических препаратов, целенаправленно воздействующих на Т клеточные компоненты иммунной системы, также изучаются рапамицин и N ацетилцистеин (способны корректировать нарушения функции митохондрий Т лимфоцитов); ингибиторы тирозинкиназы (syk); моноклональные антитела к антигену CD 40 и др. • Лекарственные средства, селективно блокирующие провоспалительные цитокины (антицитокиновые препараты). моноклональные антитела сифалимумаб и ронтализумаб (ингибиторы интерферона альфа), а также тоцилизумаб (блокатор рецептора ИЛ 6). – Пока на достаточно ранних стадиях изучения применения при СКВ находятся • – Подходы, целенаправленно блокирующие ФНО (оказавшиеся эффективными у больных с ревматоидным артритом и серонегативными спондилоартропатиями), у пациентов с СКВ не смогли продемонстрировать убедительных преимуществ (несколько исследований с инфликсимабом и этанерцептом завершились преждевременно и безрезультатно).

• Другие методы лечения плазмоферез гемосорбция аутоаллогенная трансплантация костного мозга

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ • Солнечные лучи и защита от них. У больных СКВ довольно часто (около 45 70% случаев) наблюдается фоточувствительность. Фотосенсибилизация обусловлена прежде всего воздействием ультрафиолетовых лучей (УФЛ), роль которых в патогенезе фотоиндуцируемых системных процессов признается ведущей. Фотоиндуцируемые кожные изменения, развивающиеся на открытых участках тела, представлены макулярными, папулезными и буллезными повреждениями, а также классической эритемой. При инсоляции чаще наблюдается усугубление уже имеющихся повреждений кожи, хотя могут развиваться и новые. Фотоиндуцируемое системное обострение характеризуется появлением (или усугублением) слабости, недомогания, лихорадки, артритов, артралгий. Солнцезащитные мероприятия включают использование различных химических агентов в виде кремов, масел, гелей, абсорбирующих УФЛ. Способность этих веществ блокировать УФЛ отличается, что необходимо учитывать. Вещества, защищающие кожу от УФЛ, могут вызывать ее раздражение и развитие дерматитов, в связи с чем необходим индивидуальный подбор солнцезащитных средств. Солнцезащитные вещества следует наносить на участки пораженной кожи, а также на участки кожи, доступные попаданию солнечных лучей (щеки, нос, губы, руки) за полчаса до предполагаемой экспозиции. УФЛ могут проникать через обычные стекла, отражаться от поверхности песка, воды, цемента или снега. Уменьшение экспозиции солнечных лучей на 30 50% достигается механическими защитными мероприятиями (при помощи широкополых шляп, зонтов, рубашек с длинными рукавами). По видимому, здесь уместно отметить, что противомалярийные препараты существенно повышают толерантность больных СКВ к солнечным лучам, причем даже у тех, кто был очень чувствителен к УФЛ до применения данных средств. В то же время использование ряда антибиотиков, включающих тетрациклины, сульфаниламиды и фторхинолоны, ассоциируется с развитием фотосенсибилизации или ее усугублением. Солнцезащитные мероприятия являются одной из причин развития дефицита витамина D у больных СКВ, что может способствовать возникновению остеопороза и спонтанных переломов, метаболического синдрома и кардиоваскулярных заболеваний. Коррекция дефицита витамина D устраняет или снижает тяжесть этих рисков.