СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА Лектор проф Ю Р Ковалев

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА Лектор проф. Ю. Р. Ковалев 1

СКВ - хроническое аутоиммунное заболевание с вовлечением многих органов и систем. Развивается в результате нарушения иммунорегуляторных процессов при воздействии комплекса генетических и средовых факторов. Поражение клеток и тканей при СКВ обусловлено аутоантителами и иммунными комплексами. 90% больных - женщины детородного возраста, однако это заболевание может встречаться у женщин и мужчин любого возраста. Частота СКВ в США 15 – 50 на 100000 населения с преобладанием у афро-американцев. 2

СКВ часто рассматривают в рамках т. н. коллагеновых болезней (диффузные заболевания соединительной ткани), к которым при этом относят также ревматоидный артрит, склеродермию, дерматомиозит, полимиозит. Однако, в настоящее время СКВ обосновано относить к группе системных аутоиммунных заболеваний. • Ревматоидный артрит • Гранулематоз Вегенера • Синдром Шегрена • Антифосфолипидный синдром (первичный) • Системный некротизирующий васкулит 3

К группе органоспецифичных аутоиммунных заболеваний относят: • • • Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) Сахарный диабет I типа Аутоиммунная недостаточность надпочечников Пернициозная анемия Ревматизм Аутоиммунная гемолитическая анемия Аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура Myasthenia gravis Кожные болезни (pemphigus vulgaris и др. ) 4

Роль наследственных факторов в патогенезе СКВ Высокая частота развития системной красной волчанки в семьях больных (7 -12% случаев у родственников 1 -й и 2 -й степени родства); Высокая конкордантность (частота поражения обоих партнеров близнецовой пары) среди монозиготных близнецов (69%) по сравнению с дизиготными (2%). Обнаружение у клинически асимптомных родственников больных антинуклеарных антител, гипергаммаглобулинемии, ложноположительной реакции Вассермана и др. 5

Носительство антигенов гистосовместимости: маркеры СКВ Пациенты с системной красной волчанкой имеют высокую частоту специфических генетических маркёров. • Носительство HLA-DR 2 или HLA-DR 3 независимо повышает риск развития системной красной волчанки в 2 -3 раза • наличие гаплотипа Al, B 8, DR 3 определяет 10 -кратное повышение риска у представителей европеоидной расы. • При СКВ обнаружены ассоциации некоторых аллелей генов DQ-локуса с наличием специфических антител, в частности АТ к ДНК, AT к Sm-антигену, АТ к Ro- и Laантигенам и др. 6

Роль генетических факторов • Носительство аллелей (типы комплемента, маннозосвязывающего лиганда, HLA и др. ), предрасполагающих к следующим процессам: • Нарушение клиренса клеток апоптоза и/или иммунных комплексов • Активация презентации антигенов • Созревание В-клеток • Активация Т-клеток • Вариация в предрасположенности в различных этнических группах • Предрасположенность к преимущественно клиническим проявлениям. 7

Другие факторы риска • Женский пол • Прием контрацептивов содержащих эстрогены • Заместительная гормональная терапия (эстрогены) • Ультрафиолетовое облучение • Вирусная инфекция (ЕВВ)? Вирус Эпстейна-Барр инфицирует В-лимфоциты, активирует и сохраняется в них десятилетиями. Он содержит последовательность аминокислот, подобную таковой в сплайсосомах человека; эти сайты распознаются аутоантителами у больных СКВ • Дефицит иммуноглобулина А? 8

Механизмы аутоиммунизации • Стимуляция иммунной системы экзогенными антигенами(суперантигены бактерий или вирусов). Они взаимодействуют с широким спектром иммунных рецепторов, если эти рецепторы представлены на Т и В клетках, то развивается иммунизация. • Феномен молекулярной мимикрии или перекрестной реактивности между микробными продуктами и антигенами организма с активацией аутоактивных лимфоцитов(антитела к М-протеину стрептококка) 9

Механизмы аутоиммунизации • Нарушение структуры нативных белков (инфекции, лекарства, химические вещества и др. ) • Поликлональная активация В-клеток, например, бактериальным эндотоксином приводит к продукции множества аутоантител, включая антитела к ДНК и Ig G 10

11

Патогенез • СКВ – заболевание с наследственной предрасположенностью. В результате взаимодействия генетических, средовых и фенотипических факторов формируется активный иммунный ответ с выработкой аутоантител и иммунных комплексов, которые откладываются в тканях, активируют комплемент, вызывают воспаление, фиброз и со временем приводят к необратимым поражениям органов. У большинства больных СКВ аутоанитела обнаруживаются за несколько лет до клинических проявлений болезни. 12

Аутоантитела при СКВ • Антинуклеарные 98% - скрининг-тест. Повторный отрицательный результат исключает СКВ. • К двухспиральной ДНК (70%) - высокий титр специфичен для СКВ. • Анти. Sm (25%) - специфичны для СКВ. • Антигистоновые (70%) - часто при лекарственном волчаночном синдроме • Антифосфолипидные - 50% • Антиэритроцитарные - 60% • Антитромбоцитарные - 30% • Антинейрональные - 60% 13

14

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Неспецифические • Лихорадка • Похудание • Лимфаденопатия • Васкулит • Полисерозит • Энцефалопатия • Кардит • Гипергаммаглобулинемия • Тромбозы Специфические • Полиморфные кожные высыпания ( «бабочка» ) • Артрит с поражением мелких суставов • Нефрит с нефротическим синдромом и артериальной гипертензией • Полисерозит с поражением плевры и перикарда • Антитела к нативной ДНК 15

Поражение кожи и сосудов • Эритематозные, нередко отечные, отграниченные от окружающей ткани пятна на лице ( «бабочка» ), шее, груди и вокруг крупных суставов • Усиливаются после инсоляции или воздействия холода • Оставляют после себя атрофию кожи Поражение кожи носа и щек в виде патогномонично, но встречается не всегда бабочки Типичны алопеция, мраморный рисунок кожи, у 30% синдром Рейно. Повышенная частота ТИА, инсульта и ИМ (гиперкоагуляция, особенно при антифосфолипидном синдроме, ускоренное развитие 16 атеросклероза).

КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ 17

ПОРАЖЕНИЕ СУСТАВОВ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ • Часто встречаются в дебюте болезни • Поражаются периферические суставы кистей, стоп, иногда (болезненность, припухлость, выпот в полости суставов) • Формирование деформаций лишь в 10 % случаев • Встречаются миозиты и миалгии мышц кисти • Эрозии суставных поверхностей костей бывают редко • Возможны асептические некрозы, как правило, головки бедренной кости 18

ПОРАЖЕНИЕ СЕРОЗНЫХ ОБОЛОЧЕК ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ • Чаще всего поражается плевра и перикард, реже – брюшина. • Поражение проявляется болями, шумом трения плевры (перикарда, брюшины) • Нередко образуются плевроперикардиальные спайки 19

ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ Встречаются следующие клинические варианты течения люпус-нефрита: Субклиническая протеинурия Нефрит с мочевым синдромом (протеинурия более 1 г/л, эритроцитурия более 10000 в 1 мл мочи, цилиндрурия 250 и более в 1 мл мочи). Нефрит с нефротическим синдромом Быстропрогрессирующий нефрит 20

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА И ЛЕГКИХ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ • Наиболее характерен сухой перикардит, выпот бывает редко • Миокардит не имеет особенностей • Эндокардит Либмана-Сакса с развитием митральной недостаточности. Может осложниться инфекцией (ИЭ) и тромбоэмболиями. • Поражение легких – интертициальная пневмония (люпус-пневмония) с исходом в 21 пневмофиброз

ПОРАЖЕНИЕ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ Неврологические • Парестезии • Головная боль • Внутричерепная гипертензия • Судорожные приступы • Очаговые нарушения • Нарушения сознания Психические • Реактивная депрессия • Перепады настроения • Беспокойство • Нарушения поведения • Психозы 22

ПОРАЖЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ • Отсутствие аппетита, тошнота, рвота • Язвенное поражение ротовой полости, пищевода, желудка и кишечника вплоть до некротических изменений • Панкреатит • Гепатит 23

ИЗМЕНЕНИЕ ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ • Лейкопения (гранулоцитопения или лимфопения) • Тромбоцитопения • Анемия • Ускорение СОЭ • Повышение глобулинов, в частности, глобулинов, фибриногена • Гиперкоагуляция (тромбозы), возможны гипокоагуляция (антитела к факторам 24 свертывания крови), кровоточивость

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ Американская коллегия ревматологов (1982) 1. «Бабочка» - стойкая эритема или бляшки на скулах 2. Дискоидные высыпания с приподнятыми краями, плотными чешуйками и фолликулярными роговыми пробками. Атрофические рубчики на месте старых высыпаний 3. Фотосенсибилизация - высыпания в ответ на облучение 4. Неэрозивный артрит двух и более периферических суставов с болями и выпотом 5. Серозиты – плеврит, перикардит 25

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ 6. Поражение почек с суточной потерей белка более 0, 5 г и/или наличие клеточных цилиндров 7. Эпилептиформные припадки или психозы без видимых причин 8. Язвы в ротовой полости и назофарингиальные язвы 9. Гематологические нарушения - гемолитическая анемия, лейкопения (<4000 мкл-1), лимфопения (<1500 мкл-1) или тромбоцитопения (< 100000 мкл-1) при отсутствии вызывающих эти синдромы лекарств 10. Иммунологические нарушения – антитела к двухспиральной ДНК, анти-Sm и/или 26 антифосфолипидные антитела.

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ 11. Антинуклеарные антитела – стойкое повышение титра антинуклеарных антител при отсутствии введения лекарств, вызывающих лекарственный волчаночный синдром 12. Антитела к рибонуклеопротеиду 13. Антитела к антигенам Ro/SS-A и La/SS-B 14. Антицентромерные антитела 15. Антитела к гистонам и др. 16. Диагноз достоверен при наличии 4 -х и более критериев 27

КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ 11. Антинуклеарные антитела – стойкое повышение титра антинуклеарных антител 12. Диагноз достоверен при наличии 4 -х и более критериев 28

Антифосфолипидный синдром • Антитела к фосфолипидам (кардиолипин) и к фосфолипидсвязывающим белкам. Ингибируют синтез простагландинов и активируют тромбоциты, что способствует тромбообразование. Наблюдаются артериальные и венозные тромбозы, тромбоцитпения, ТЭЛА, эндокардит Либмана-Сакса, ишемические некрозы, инсульты, привычная самопроизвольный аборт. 29

Лекарственный волчаночный синдром • Наблюдается применении ряда лекарств (более 50 наименований) – некоторые антиаритмики, ингибиторы АПФ, в-блокаторы, гидролазин, гипотиазид и др. • Проявление: лихорадка, артралгии, артрит, миалгии, серозиты, сыпь, реже – анемия. Поражение почек наблюдается редко. • Титр АНА обычно повышен, но антитела к двуспиральной ДНК бывают редко, обычно увеличивается титр антител к гистонам. • Титр АНА может повышаться при лечении новокаинамидом, изониазидом и др. без клинических проявлений • Симптомы исчезают через несколько недель после 30 отмены преаратов.

ЛЕЧЕНИЕ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ • При нетяжелом течении используют нестероидные противовоспалительные средства • При тяжелом течении, поражении внутренних органов назначается преднизолон по 1 мг/кг веса • При неэффективности преднизолона, прогрессировании заболевания, присоединении нефритического или нефротического синдрома используют цитостатики – (азатиоприн, микофенолат, циклофосфан) совместно с преднизолоном • В ремиссию назначают делагил в сочетании с поддерживающими дозами глюкокортикоидов 31

Медикаменты используемые при лечении больных СКВ • • НПВС Местные глюкокортикоиды Дегидроэпиандростерон Глюкокортикоиды per os (преднизон, преднизолон), в/в – метилпреднизолон Метотрексат (артрит, дерматит) Циклофосфамид Азотиоприн Микофенолат 32

Алгоритм диагностики СКВ Симптомы: предположение об СКВ АНА, ан. крови, трмобоциты, ан. мочи Все титры нормальные Симптомы незначит. Симптомы персистируют СКВ нет Повторно АНА, антитела к двуспиральной ДНК Все отрицательные СКВ нет СКВ >4 критериев АНА полож. Возможная СКВ <4 крит. Тесты положительные СКВ >4 критериев 33

Алгоритм начального лечения СКВ Лечение Нет угрозы жизни или поражения органов Качество жизни приемлимо Качество жизни неудовлетвор. Угроза жизни или поражение органов Высокие дозы ГКС с добавлением 2 го препарата НПВС, хлорохин, Микофенолат Циклофосфан местные ГКС (не > 6 мес) Варианты лечения тяжелых форм: а) ГКС + микофенолат; б) ГКС + циклоферон. По достижении ремиссии циклоферон отменяют, продолжают введение микофенолата или 34 азатиоприна (в сочетании с ГКС) с постепенным уменьшением доз.

КОНТРОЛЬ УСВОЕНИЯ МАТЕРИАЛА • ВОЗЬМИТЕ ЛИСТ БУМАГИ И НАПИШИТЕ НА НЕМ ВАШУ ФАМИЛИЮ, ИНИЦИАЛЫ И НОМЕР ГРУППЫ • УКАЖИТЕ НОМЕР ВОПРОСА ПРАВИЛЬНОГО ОТВЕТА И НОМЕР ОДНОГО 35

УКАЖИТЕ НОМЕР ВОПРОСА И НОМЕР ОДНОГО ПРАВИЛЬНОГО ОТВЕТА ВОПРОС № 1 Наличие каких антител позволяет с высокой степенью уверенности диагностировать системную красную волчанку? 1. 2. 3. 4. К лимфоцитам К Sm-антигену К центромерам К рибонуклеопротеидам 36

УКАЖИТЕ НОМЕР ВОПРОСА И НОМЕР ОДНОГО ПРАВИЛЬНОГО ОТВЕТА ВОПРОС № 2 Отличительной особенностью поражения сердца при системной красной волчанке может считаться: 1. Сухой перикардит 2. Формирование митрального стеноза 3. Преимушественное поражение эндокарда 4. Миокардит с исходом в дилатацию 37

УКАЖИТЕ НОМЕР ВОПРОСА И НОМЕР ОДНОГО ПРАВИЛЬНОГО ОТВЕТА ВОПРОС № 3 Артрит при системной красной волчанке 1. 2. 3. 4. Поражает мелкие и средние суставы кисти Как правило, оставляет деформации Требует назначения цитостатиков Все перечисленное верно 38

УКАЖИТЕ НОМЕР ВОПРОСА И НОМЕР ОДНОГО ПРАВИЛЬНОГО ОТВЕТА ВОПРОС № 4 В клиническом анализе крови у больных с системной красной волчанкой у больных обычно не наблюдается 1. 2. 3. 4. Лимфопения Анемия Лейкоцитоз Тромбоцитопения 39

УКАЖИТЕ НОМЕР ВОПРОСА И НОМЕР ОДНОГО ПРАВИЛЬНОГО ОТВЕТА ВОПРОС № 5 Прогрессирующий нефрит с нефротическим синдромом и артериальной гипертензией у больного с системной красной волчанкой: 1. Ведет к быстрому формированию хронической почечной недостаточности 2. Является показанием для проведения биопсии почки 3. Является показанием для назначения цитостатиков 4. Все перечисленное верно 40