Sistemik Lupus Eritematozus SLE öğrenim hedefleri

Sistemik Lupus Eritematozus

SLE – öğrenim hedefleri • • • SLE tanımı Hastalığın epidemiyolojisi ve patogenezi SLE tanısı nasıl konulur Sistemik tutulum özellikleri Antifosfolipid sendromu Tedavi

SLE – nasıl bir hastalıktır • • • Otoimmün bir hastalıktır Kronik ve inflamatuardır Tüm organ ve sistemler etkilenebilir Aynı anda çok farklı klinik tablolar Tek bir hastalık mı/Farklı hastalıkların kombinasyonu mu?

SLE – epidemiyoloji • • • Toplam prevelans 20 -150/100. 000 Kadınlarda prevelans 164 -406/100. 000 İnsidans 1 -25/100. 000/yıl Kadınlarda 8 -13 kat daha fazla Hastaların %65’i 15 -55 yaş arasında <15 y ve 55 y< hastalık özellikleri farklı

SLE – epidemiyoloji • Coğrafik ve ırksal farklılıklar var Ø Kenar semtlerde daha fazla Ø Sosyo ekonomoik düzeyin azalmasıyla ilişkili Ø Ülkeler arası mortalite farklı Ø Kuzey avrupada cilt tutulumu güneyden fazla • Cinsiyet farkında östrojenin rolü var! Ø Çocuklarda K/E=3/1 doğurgan yaşta 10 -15/1 Ø Erken menarş ve östrojen OKS/HRT ile SLE riski x 2 Ø X kromozomu ile ilişki (IRAK 1, MECP 2, TLR 7 predispozan genleri X kromozomu üzerinde) Ø X kromozomunun doz etkisi (Klinefelter’de risk x 14 )

SLE – epidemiyoloji • Siyahlarda ve ispanyol ırkda prognoz daha kötü • Siyah ırkın siklofosfamid yanıtı daha az • Siyah ırkın renal, serozal ve cilt tutulumu daha fazla • Erkeklerde prognoz daha kötü ve 1 yıllık mortalite daha fazla • İleri yaşta hastalık şiddeti azalıyor

Otoimmün Yanıtın Sık Karşılan Efektörleri Hangi organ tutulacak ve hangisi tutulmayacaktır? NEJM, Dec. 1, 2011

Short arm of 6 MHC linkage Complement genes C 4 and C 1 q deficiency >>lupus GWAS 1. 2. 3. Many loci Too many SNPs Probably dozens of SNPs are needed to enable the expression of SLE

SLE / ETYOLOJİ Ø Genetik ØMHC ØKompleman ØDiğer Ø Çevresel Faktörler

SLE - GENETİK İLİŞKİYİ GÖSTEREN BULGULAR Ø Monozigot ikizlerde % 58 konkordans Ø Dizigot ikizlerde % 5 konkordans Ø SLE’li hastaların 1 -2. derece yakınlarında Øhastalık görülmesi% 1. 7 -12, normal populasyonda % 0. 18 (RR=9 -50)

SLE - GENETİK İLİŞKİ-1 Ø HLA Genleri • HLA DR 2: relatif risk 2 -3 • HLA DR 3: relatif risk 2 -3 • Erken kompleman genleri homozigot eksikliği C 2, C 1 q, C 1 r, C 1 inhibitörü, C 4 Ø HLA Haplotipleri • HLA B 8/DR 3/DQw 2/C 4 AQO: 35 yaş üstü, anti Ro • HLA B 7/Cw 7/DR 2/DQw 1: nefrit, 25 yaş altı, düşük TNF

SLE PATOGENEZİNDE ROL OYNAYAN ÇEVRESEL FAKTÖRLER Ø Kesin: Ultraviyole B Ø Kuvvetle Olası: Seks hormonları ØSex Hormonları : estrone-16 -OH estrone, erkek SLE testest. az. , Kleinfelter (XXY) SLE sık, doğurganlık yaşındaki kadınlarda sık östrojen fazlalılığı Ø Olası ØKimyasal ajanlar : aromatik aminler, L-canavanine, ØEnfeksiyon: Bakt DNA, retrovirüs, endotoksin, bakt. ØStress Ø İlaçlar: prokainamid, hidralazin, İNH, hidantoin, klorpromazin Ø Diyet: satüre yağ asitleri

Genetik predispozisyon (multipl genler) Çevresel etkenler Anormal immün yanıt Multipl duyarlılık genlerinin çevresel faktörlerle etkileşimi sonucu ortaya çıkan anormal immün yanıt UV dermal hücrelerde apaptozise yol açarak RNA, DNA ve fosfolipid self Ag’lerin immün sisteme sunumuna yol açar

Anormal immün cevap Hiperaktif Kontrol B hücresi T hücresi mekanizmalarında yetersizlik Patojenik antikorlar Patojenik immünkompleksler Oto reaktif T hücreleri Doku ve organ hasarı

SLE TANI KRİTERLERİ 1 - Malar rash 2 - Diskoid rash 3 - Fotosensitivite 4 - Oral ülser 5 - Artrit (non eroziv) 6 - Serozit a- plörit b- perikardit 7 - Renal hastalık a- 0. 5 g/gün proteinüri b- hücresel silendirler 8 - Nörolojik hastalık a- konvülziyon b- psikoz 9 - Hematolojik hastalık a- hemolitik anemi b- lökopeni (4000/mm 3) c- lenfopeni (1500/mm 3) d- trombositopeni (100 000/mm 3) 10 - İmmünolojik hastalık a- antifosfolipid antikorlar b- anti ds. DNA c- Anti Sm 11 - ANA pozitifliği ARA (ACR) 1982 Kriterleri, 1997 Modifikasyonu

• • The Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) / 2012 4/17 kriter olmalı. En az 1 klinik kriter ve En az 1 immunolojik kriter pozitif olmalı Eğer hastanın ANA ve Anti ds DNA pozitif ve renal Bx SLE ile uyumluysa hasta SLE olarak kabul edilir

SLICC / Klinik Kriterler • Akut kutanöz lupus: Malar rash, subakut kutanöz lupus rash • Kronik kutanöz lupus: Klasik diskoid rash, • Skarsız Alopesi • Oral yada nazal ülserler • Eklem hastalığı: >2 eklemde artrit yada sabah tutukluğunun eşlik ettiği artralji • Serozit: Plevral efüzyon, perikardial efüzyon

SLICC / Klinik Kriterler • Renal bozukluk: İdrar protein/kreatin oranı yada 24 saatlik idrarda >500 mg proteinüri yada mikroskobide eritrosit • Nörolojik bozukluk: Nöbet, psikoz, mononöritis multiblex, myelit, periferal yada kranial nöropati YADA akut bilinç bozukluğu (üremi gibi diğer sebebler dışlanacak)

SLICC/ Klinik Kriterler • Hematolojik Bozukluklar Hemolitik anemi Lökopeni: <4000 Lenfopeni: <1000 Trombositopeni: <100000

SLICC /İmmunolojik Kriterler • • ANA pozitifliği Anti-ds. DNA pozitifliği Anti-Sm pozitifliği Anti Fosfolipid: Lupus antikoagulanı, pozitif sifiliz testi, Anti kardiolipin antikor, B 2 GP 1 • Düşük Kompleman Düşük C 3, düşük C 4 yada düşük CH 50 • Direkt Coombs testi pozitifliği (hemolitik aneminin yokluğunda)

SLE KLİNİK VE LABARATUAR BULGULARIN SIKLIĞI Ø ANA (+) Ø Artrit/artralji/myalji Ø Deri bulguları Ø Kompleman düşüklüğü Ø Kognitif bozukluk Ø Ateş Ø Yüksek anti ds. DNA Ø Lökopeni Ø Plörit Ø Proteinüri Ø Anemi Ø Antifosfolipid Ab Ø Yüksek gamaglobulin Ø SSS vaküliti Ø LAP % 97 -99 % 80 % 71 % 50 % 48 % 46 % 44 % 42 % 35 % 32 % 10

SLE’de Otoantikorlar & Klinik Birliktelikleri Antikor • ds. DNA • ss. DNA • Histonlar • H 2 A, H 2 B • Ro (SS-A) • La (SS-B) • Sm • RNP • U 1 RNP • 28 S RNA • Ku/ki • Kardiolipin Sıklık 60 -90 90 50 -70 20 -60 15 -45 10 -30 10 10 -15 8 -12 10 10 -30 Klinik İlişki • Nefrit • İlaca Bağlı Lupus • SCLE • Konjenital Kalp Bloğu • ? nefrit, ? SSS • MCTD • SSS T, Lupus Psikozu • Tromboz, fetal kayıp, Trombositopeni

ANTİ Sm ANTİKORLARI Ø SLE için spesifik, tanı kriteri Ø Asya ve Afrika’lılarda sık Ø Titresi dalgalanbilir, aktivite ile korele değil Ø SSS tutulumu ile ilişkili? Ø Prognoz daha kötü

ANTİ Ro/La ANTİKORLARI Ø Anti Ro % 30 -40, anti La % 5 -15 Ø Neonatal LE, konjenital kalp bloğu Ø Lenfopeni, Ø Anti Ro fotosensitivite, trombositopeni, nefrit, pulmoner tutulum Ø Anti La anti Ro olmadan nadir

AFS Tanı Kriterleri • Klinik • Serolojik • Venöz Tromboz • Arterial Tromboz • Tekrarlayan Fetal Kayıp • Trombositopeni • LA Pozitifliği • Ig. G ACA Pozitifliği • Ig. M ACA Pozitifliği Tanı için en az bir klinik ve bir serolojik bulgu gereklidir Serolojik test 2 ay ara ile iki kez orta veya yüksek titrede pozitif olmalıdır

Sapporo tanı kriterleri-1 Klinik Kriterler Laboratuvar Kriterleri Vasküler tromboz: Antikardiyolipin antikorlar (AKA) • Herhangi bir doku ya da organda 1 arteriyel, venöz, veya küçük damar trombozu • Gebelik komplikasyonları • Gebeliğin 10. haftasından sonra oluşmuş 1 açıklanamayan morfolojik olarak normal fetüs ölümü VEYA • gestasyonel 34. hafta öncesi morfolojik olarak normal prematüre neonatal varlığı VEYA • Gebeliğin 10. haftasından önce 3 açıklanamayan spontan abortus Altı haftalık sürelerde 2 kanda orta veya yüksek titrelerde AKA Ig. G veya Ig. M antikorları varlığı Lupus antikoagulan antikorları • Altı haftalık sürelerde 2 kanda orta veya yüksek titrelerde LA antikorları varlığı 1 klinik + 1 lab. kriteri varlığı kesin AFL send. tanısı için yeterli

SLE-ANTİFOSFOLİPİD SENDROMU Ø SLE’de % 30 -40 AFA (AKA, LA) pozitif Ø Rekürrent fetal kayıp Ø Rekürrent tromboz/tromboembolik olaylar Ø Trombositopeni ØDiğer : Livedo retikülaris Coombs pozitif hemolitik anemi Libman-Sacks endokarditi Kalp kapak patolojileri

MUKO-KUTANÖZ BULGULAR - 1 LE Spesifik Lezyonlar Akut Malar rash Generalize eritem Büllöz LE Subakut Kutanöz Lupus Anüler-polisiklik Papüloskuamöz Kronik lupus Lokalize diskoid Generalize diskoid Lupus profundus LE Nonspesifik Lezyonlar Pannikülit Ürtikeryal lezyonlar Vaskülit Livedo retikülaris Oral lezyonlar Alopesi

KAS-İSKELET SİSTEMİ BULGULARI Ø Artrit/artralji: % 90 -95, artrit % 50 Ø Poliartiküler-simetrik Ø PIF, diz, EB, MKF, AB, dirsek, omuz Ø Sabah tutukluğu (+) Ø Deformite % 10 ( kuğu boynu, ulnar deviasyon) Ø Subkutan nodül % 5 -10 Ø Erozyon görülmemesi karakteristik Ø Myalji, avasküler nekroz

KARDİYOVASKÜLER BULGULAR Ø Pankardit Ø Perikardit: en sık, klinik % 15 -20, otopsi serilerinde % 80 Ø Myokardit: % 8 -12 Ø Endokardit: Libman-Sacks (verrüköz endokardit), klinik nadir, otopsi serilerinde % 50, İE için risk taşır ØDiğer ØKAH-MI: % 2 -8, artmış atheroskleroz, koroner arterit Ø HT: % 25, nefropati, KS kullanımı Ø İleti defektleri: myokardite eşlik edebilir, SVT, AV blok

SLE AKCİĞER TUTULUMU Ø Plevral tutulum: en sık Plöretik ağrı: % 45 -56 Plevral efüzyon: % 16 -30 Ø Akut lupus pnömonisi: %1 -9 Ø Akut pulmoner hemoraji: % 1 -2 Ø Diffüz intertisiyel AC hastalığı: % 3 Ø Pulmoner emboli: % 5 -10 Ø Pulmoner hipertansiyon: %1 Ø Büzüşen AC (shrinking lung) sendromu Ø Enfeksiyon

RENAL BULGULAR Ø Renal tutulum klinik % 50 ØEn önemli mortalite nedeni (geçmişte) Ø Majör kronik tedavi nedeni ØErkekte ve yüksek titrede anti ds. DNA (+) olanlarda sık Ø Proteinüri en sık bulgu, hematüri, püyüri, silendirler Ø Azotemi, nefritik-nefrotik sendrom

LUPUS NEFRİTİ WHO KLASİFİKASYONU Class I Normal a- bütün tetkiklerde normal b- ışık mik. N, EM ve IF’de immün depozitler Class IIa IF/EM’de mezengial depozitler Class IIb Mezengial hiperselülarite Class IIIa Fokal, segmental nefrit III b Fokal proliferatif nefrit Class IV Diffüz proliferatif GN Class V Membranöz GN Class VI Glomerüloskleroz (inflamasyonsuz) Diğer: tübülointertisiyel nefrit

RENAL Bx AKTİVİTE - KRONİSİTE İNDEKSLERİ Aktivite Glomerüler lezyonlar Tübülo-intertisiyel lezyonlar Kronisite 1. Proliferasyon 2. Nekroz/karyoreksis 3. Hyalen trombus 4. Selüler kresent 5. Lökosit eksudasyonu 1. Sklerotik glomerül 2. Fibröz kresent 1. MNL hücre , infilt. 1. Tübüler atrofi 2. İntertisiyel fibrozis

HEMATOLOJİK BULGULAR Ø Anemi: % 80 Kronik hastalık anemisi Fe eksikliği anemisi Hemolitik anemi % 10 Ø Lökopeni: % 15 - 20 Ø Lenfopeni: % 80 -85 Ø Trombositopeni: % 30 -40, 50 000 altı % 5, AFA ilişkili Ø Diğer: LAP % 50, Splenomegali % 10 -20, TTP % 1 -2 ( ateş, MAHA, trombositopeni, renal ve nörolojik fonksiyon bozukluğu)

NÖROPSİKİYATRİK BULGULAR SSS aseptik menenjit serrebrovasküler hastalık demyelinizan sendrom başağrısı(migren, İKHT) hareket bozukluğu (korea) myelopati konvülziyon akut konfüzyon anksiyete bozukuluğu kognitif disfonksiyon mood (duygulanım) bozukluğu psikoz PSS Akut inf. demyelinizan poliradikülonöropati(Guillainn Barre) Otonomik bozukuluk Mononöropati(tek, multipleks) Myastenia gravis Kranial nöropati Pleksopati Polinöropati

SLE SANTRAL SİNİR SİSTEMİ BULGULARININ SIKLIĞI Ø Serebral vaskülit % 10 Ø AFS/tıkayıcı lezyon % 5 -10 Ø Başağrısı % 15 Ø Algılama bozukluğu % 50 Ø Organik beyin sendromu %5 Ø SSS enfeksiyonu %1 Ø Kryoglb. , hiperviskozite, TTP % 1 Ø Kanama(düşük platelet) %2 Ø Reaktif depresyon %20 -40

NÖROPSİKİATRİK SEMPTOMLARIN PATOGENEZİ Ø Otoantikorlar • antinöronal Ab • antiribozomal p proteini Ø Vaskülit Ø Vasküler oklüzyon • Tromboz • Kardiyak orjinli emboli Ø Sitokin etkisi

GASTROİNTESTİNAL BULGULAR Ø Karın ağrısı: disfaji, ösefagial spazm, reflü Ø Pankreatit: % 1 -2, ilaç, vaskülit Ø Asit: hipoalbüminemi, serozit Ø Perforasyon Ø KC enzimlerinde yükselme: NSAİİ, aktif hastalık, hepatik vaskülit nadir, otoimmün hepatit Ø Sarılık: % 1 -4, OİHA, otoimmün hepatit Ø Hepatomegali % 10 - 30 Ø Splenomegali % 20 hemolitik anemi ile korele değil soğan kabuğu görünümü: arterit Ø Mezenterik vaskülit Ø Budd Chiari sendromu

DİĞER LABORATUAR BULGULARI Ø Sedimentasyon yüksekliği: % 100 Ø Hipergamaglobulinemi: % 80 Ø RF pozitifliği: % 15 -30 Ø Kryoglobulin: % 10 Ø Kompleman düşüklüğü Ø Yalancı pozitif VDRL: % 20 Ø CRP yüksekliği: % 10 -50 Ø AFA: % 30 -40

İLACA BAĞLI LUPUS Ø Prokainamid, Hidralazin, INH, alfa metil dopa, klorpromazin Ø Yaşlıda sık, % 3, K/E = 1 Ø İlaca bağlı ANA (+) , İB lupus % 5 -20 Ø Ateş, artrit/artralji, myalji, serozit Ø Malar rash, alopesi, oral ülser yok Ø Renal ve nörolojik tutulum nadir Ø Antihiston Ab % 95 -100 (+) Ø Anti ss. DNA % 70 Ø Anti ds. DNA, Sm, Ro/La görülmez Ø İlacın kesilmesiyle günler-aylar içinde düzelir

SLE GEBELİK ANNE Ø Aktif hastalıkta mens. siklus bozuk, gebelik şansı az Ø Fertilite normal Ø Gebelik sırasında alevlenme daha sık değil Ø Postpartum ilk üç ayda alevlenme sık Ø Aktivite takibinde anti ds. DNA önemli BEBEK Ø Fetal mortalite % 20, AFA ile ilişkili ØNeonatal lupus % 5, kalp bloğu kalıcı Ø Anti Ro/La ile ilişkili Ø Prematür doğum % 25

YAŞLIDA SLE Ø % 3 - 15, K/E = 2 -5/1 Ø Hafif seyirli, prognoz iyi Ø Serozit, AC hst daha sık Ø Anti Ro/La, RF daha sık Ø Anti ds. DNA, hipokomplementemi daha az Ø Renal ve nörolojik tutulum nadir

SLE TEDAVİ İLKELERİ Ø Hastalık aktivitesi Ø Tutulan organ Ø Organ tutulum derecesi Ø Hastaya özel olmalı Ø İndüksiyon/idame tedavisi Ø Psikolojik destek

SLE TEDAVİDE KULLANILAN İLAÇLAR ØKortikosteroidler Ø İmmün supresif ilaçlar Ø Siklofosfamid Ø Azatiopürin Ø Siklosporin-A Ø Klorambusil Ø Metotreksat Ø Anti malaryal ilaçlar Ø NSAİİ Ø İVIG Ø Dapson Ø Talidomid Ø Retinoidler Ø İnterferon a Ø Antiagregan/antikoagülan ilaçlar Ø Plazmaferez

Treatment of patients with SLE Aspirin* Corticosteroids * Immunosuppressive Cyclophosphamide Methotrexate Azathioprine Mycophenolate mofetil Modulation of B cell function/numbers Reestablishment of tolerance B cell depletion B cell directed cytokines BLy. S* TACI-Ig Block IL-6 Receptor Cytokines produced –IL-10, IL-6 Receptor Interruption of T-B cell interaction CD 40 ligand blockade CTLA 4 -Ig ICOS blockade Reestablishment of tolerance in T cells Autoantigen-derived peptides Type I IFN blockade Toll-like receptor inhibitors Hydroxychloroquine* Hormone manipulation (DHEA) Cell signaling modulation Spleen tyrosine kinase (fostamatinib) Janus Kinase Rho kinase Calcium calmodulin kinase 4 Calcineurin (Dipyridamole) m. TOR (rapamycin) ____________________________ *FDA approved

SLE - MAJÖR ORGAN TUTULUMU Ø Renal tutulum Ø Nörolojik tutulum Ø Myokardial tutulum Ø Akciğer parankim tutulumu Ø Karaciğer tutulumu Ø Retinal vaskülit Ø Otoimmün hemolitik anemi Ø Otoimmün trombositopeni Ø TTP Ø Mezenterik vaskülit Agresif tedavi gerekir (steroid + immünsupresif)

NONMAJÖR ORGAN TUTULUMUNDA TEDAVİ Ø Ateş, halsizlik, yorgunluk Ø Artrit/artralji, myalji Ø Rash Ø Serozit Ø Non-hemolitik anemi Ø Lökopeni Ø SSS-Algılama bozukluğu Q/HQ ± orta-düşük doz steroid ± NSAİİ ± topikal tedavi