Система комплемента определенный набор протеаз называемых компонентами комплемента

Система комплемента определенный набор протеаз, называемых компонентами комплемента. Белки этой системы обозначаются латинской буквой «С» (от англ. сотрlеmеnt) и номером. Большинство компонентов комплемента являются зимогенами, т. е. неактивными проферментами, активируемыми путем протеолиза. Продукты протеолиза обозначаются дополнительными строчными буквами. Белок С 3, присутствующий в плазме крови в концентрации 1 г/л, играет в работе системы комплемента центральную роль. - Существует три пути активации комплемента – классический, альтернативный и лектиновый.

Классический путь активации Является антителозависимым, т. е. для активации комплемента по классическому пути нужен комплекс “антиген-антитело” (Ig. G или Ig. M). Эти иммуноглобулины обладают высоким сродством к субкомпоненту С 1 q белка С 1. 1. Связывание С 1 q приводит к конформационным изменениям в С 1 и к активации субкомпонентов С 1 r и С 1 s, в результате чего происходит протеолиз сывороточного белка С 4 с образованием фрагментов С 4 а и С 4 b. 2. Более крупный фрагмент С 4 b связывается с компонентом комплемента С 2, который затем под действием С 1 s распадается на С 2 а и С 2 b. Фрагмент С 2 а остается связанным с С 4 b, образуя С 4 b. С 2 а (С 3 - конвертаза классического пути). 3. Эта конвертаза катализирует протеолиз С 3 с образованием С 3 а и чрезвычайно активного фрагмента С 3 b, который участвует в формировании С 4 b. С 2 а. С 3 b (С 5 -конвертазы классического пути), конечного продукта классического пути активации комплемента. n

Альтернативный путь активации комплемента n развивается при связывании С 3 b с поверхностью микроорганизма. n не участвуют С 1, С 2, С 4 компоненты комплемента. n участвуют Р (пропердин), факторы В и Д, ионы Са+, Мg+.

1. Благодаря взаимодействию с С 3 b, фактор D катализирует расщепление фактора В на Ва и Вb. Вместе с С 3 b фактор Вb образует комплекс С 3 b. Вb альтернативную С 3 конвертазу. 2. Связывание с пропердином (Р) стабилизирует этот комплекс. 3. Стабилизированный комплекс катализирует продолжение протеолиза С 3 (амплификация за счет вновь образующихся активированных фрагментов C 3 b). 4. Комплекс C 3 b. Bb связывает новые фрагменты C 3 b, в результате чего образуется C 3 b. Bb. С 3 b – C 5 конвертаза альтернативного пути активации комплемента.

Лектиновый путь активации комплемента n роль С 1 q играет маннозосвязывающий лектин, узнающий полисахариды поверхности микроба. n роль С 1 r и C 1 s играет ассоциированная протеиназа, активирующая компоненты С 4 и С 2.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ СТАДИИ ЛИЗИСА Две С 5 конвертазы являются конечными продуктами классического, альтернативного и лектинового путей активации комплемента. В обоих путях С 3 b служит участком связывания белка С 5, который в результате протеолиза распадается на С 5 а и С 5 b. Фрагмент С 5 b способен связывать белки С 6 и С 7. Образуется комплекс С 5 b. С 6 С 7. С ним связываются компоненты комплемента С 8 и С 9, образуя С 5 b. С 6 С 7 С 8 С 9, иначе называемый мембрано-атакующим комплексом. Он проделывает поры в мембране клетки.

Биологическая активность комплемента 1. Иммунное действие Направленный лизис бактерий путем образования клеточных пор. Усиление фагоцитоза. Удаление из организма иммунных комплексов. 2. Аллергическое и воспалительное действие С 5 а, СЗа, С 4 а (анафилатоксины) вызывают дегрануляцию базофилов и тучных клеток, сокращение гладких мышц, повышенную проницаемость сосудов, хемотаксис и активацию гранулоцитов.

Естественные (натуральные) киллеры (ЕК) n n n n крупные лимфоциты с азурофильными гранулами (большие гранулярные лимфоциты) составляют от 5 до 20 % лимфоцитов крови идентифицируются как CD 16/CD 56 –клетки вызывают лизис вирусинфицированных и раковых клеток не требуют предварительной сенсибилизации. Механизмы цитотоксичности ЕК: Прямая цитотоксичность - выделение гранул, содержащих перфорин (белок, проделывает поры в мембране) и гранзимов (протеиназы, запускают апоптоз в клетках). Антителозависимая клеточная цитотоксичность – уничтожение клеток, предварительно покрытых антителами.

Роль ЕК в противоопухолевой и противовирусной защите: Один натуральный киллер может уничтожить до 40 опухолевых клеток.

Фагоцитоз (от греч. phagen - есть) – процесс захвата, умерщвления и переваривания микроорганизмов фагоцитами. Стадии: n Хемотаксис и миграция фагоцитов в очаг воспаления n Адгезия и захват объекта фагоцитом n Образование фагосомы, а затем – фаголизосомы n Умерщвление микроба (механизм внутриклеточной бактерицидности) n Переваривание компонентов микроба n Исход (завершенный или незавершенный фагоцитоз)

Фагоциты 1. Гранулоциты 2. Моноциты (макрофаги) n n Моноциты циркулируют в крови несколько часов, а затем уходят в органы, где превращаются в тканевые макрофаги (в печени – в клетки Купфера; в почках – мезангиальные клетки; в легких – альвеолярные макрофаги и др. ). Время жизни – несколько лет. Способны к антигенпрезентации. 3. Дендритные клетки. Профессиональные антигенпрезентирующие клетки, осуществляют связь между врожденным и приобретенным иммунитетом Принадлежат к миелоидному ряду Подвижны, присутствуют во всех органах К ним относятся клетки Лангерганса(кожа), интердигитальные клетки (лимфоузлы), ДК тимуса, слизистых.

Фагоциты

Распознавание антигена: 1. Факторы врождённого иммунитета распознают антиген в исходной, не обработанной форме ("паттерн“). 2. Лимфоциты распознают антиген только после предварительного процессинга и представления антигенпрезентирующей клеткой.

n Для распознавания фагоциты должны иметь специфические рецепторы к паттернам. Молекулы патогенов Cp. G (ДНК бактерий) ЛПС Клеточные рецепторы Toll-подобные рецепторы 9 (TLR-9) Рецепторы мусорщики, СD 14, TLR-4 Липопротеиды TLR-2 Пептидогликаны TLR-2, CD 14 Маннан Манназный рецептор

Toll- подобные рецепторы (TLR) – тип рецепторов иммунокомпетентных клеток, участвующих в процессах связывания определенных структур микроорганизмов и цитокинов. n Идентифицировано 10 членов семейства TLR. n В распознавании определенных структур TLR помогает молекула CD 14. n

Презентация антигена - процесс представления процессированного антигена в комплексе с молекулами ГКГ антигенспецифическим клонам регуляторных и эффекторных Тлимфоцитов. К АПК относятся: дендритные клетки, макрофаги, В-лимфоциты.

Главный комплекс гистосовместимости (ГКГ, МНС) n n В 1950 -х гг. при изучении причин отторжения трансплантата были открыты особые структуры на поверхности клеток, названные HLA (human leucocyte antigens). Гены, кодирующие образование этих антигенов, расположены на коротком плече 6 хромосомы. Эта область названа главным комплексом гистосовместимости (ГКГ, МНС). В литературе HLA также называются молекулами ГКГ или МНС. Описаны МНС I, II и III типов.

Основная роль ГКГ n n Обеспечивает совместимость по антигенам HLA Играет роль в судьбе трансплантата, генетическом контроле иммунного ответа, межклеточных взаимодействиях Регулирует процессы эмбриогенеза Участвует в контроле вирусной инфекции при развитии адаптивного иммунитета

HLA I типа: n имеются на всех ядросодержащих клетках n состоят из трансмембранной α-цепи и β 2 -микроглобулина. n гены расположены в локусах А, В и С. n участвуют в процессах распознавания антигена лимфоцитами (представляют CD 8+-лимфоцитам “процессированный” антиген)

HLA II типа: n имеются только на некоторых иммунных клетках n состоят из 2 трансмембранных цепей (αи β). n гены расположены в локусах DP, DQ, DR. n участвуют в процессах распознавания антигена лимфоцитами (представляют CD 4+- лимфоцитам “процессированный” антиген)

МНС I типа МНС II типа

ГКГ III типа Гены расположены в области между генами ГКГ I и II типов n кодируют 3 компонента комплемента — С 2, С 4 и фактор B, и не связаны с молекулами I и II типов. n

Взаимодействие и контроль в иммунной системе

ЦИТОКИНЫ – большая группа гликопротеинов с низкой молекулярной массой (до 15 к. Да), которые продуцируются ИКК и выполняют регуляторные и эффекторные функции. обуславливают межклеточные взаимодействия в иммунной системе; модулируют процессинг и презентацию антигена; определяют тип и интенсивность иммунного ответа, характер воспаления; регулируют биосинтез белков острой фазы воспаления и процесс кроветворения; обеспечивают взаимосвязь между иммунной, нервной и эндокринной системами.

Группы цитокинов: Интерлейкины ( более 20). Колониестимулирующие, ростовые, дифференцировочные факторы. Интерфероны. Факторы некроза опухоли. Хемокины – стимулируют направленное движение клеток воспаления. ВАЖНО! Один и тот же цитокин может выполнять множество функций и оказывать воздействие на разные типы клеток.

n n n АДГЕЗИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ - рецепторы клеток, обеспечивающие прямые контакты между клетками и лигандами: Селектины – молекулы, которые обеспечивают торможение лейкоцитов, необходимое для их остановки и миграции в эндотелий (L, E, P селектины) Интегрины – мембранные белки, обеспечивающие адгезию ИКК к эндотелию сосудов и их миграцию в ткани (VLA, β 2, β 3) Суперсемейство иммуноглобулинов – обеспечивают различные межклеточные контакты. Адрессины – белки эндотелия сосудов, регулирующие направленную, адресную миграцию лейкоцитов из крови в ткани. Линк-семейство. Кадхерины и др.

Дефицит ингибитора С 1 – хронические ангионевротические отеки

Спондилоартрит – последствие воспалительных заболеваний кишечника или мочеполовой системы, сопряжен с наличием HLA-B 27

Синдром Бехчета – этиология неизвестна, сопряжен с наличием HLA-B 52

Синдром Шегрена – возникает после вирусной инфекции, страдают, в-основном, женщины. Сопряжен с HLA DR 3, DQ 1, DQ 2.

Псориаз – генетическая предрасположенность (HLA-DR 7, Cw 6, B 13)