СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА СИСТЕМА ГЕМОСТАЗ- это функция

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗ- это функция организма, направленная: • с одной стороны на сохран ение жидкого агрегатного состояния крови в неповрежденном кровеносном русле, • с другой стороны, на обеспечение остановки кровотечения и предотвращ ение кровопотер и при повреждении кровеносного сосуда. Функция гемостаза обеспечивается благодаря взаимодействию ряда структур и веществ организма, которые образу-ют СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА.

КОМПОНЕНТЫ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА • Морфологические компоненты системы гемостаза: Ø Сосудистая стенка, Ø Тромбоциты и другие клетки крови, Ø Плазменные компоненты - белки, пептиды и небелковые медиаторы гемостаза, цитокины, гормоны. Ø Костный мозг, печень, селезенка тоже могут рассматриваться, как компоненты системы гемостаза. • Функциональные компоненты системы гемостаза: Ø Прокоагулянты, Ø Ингибиторы коагуляции, антикоагулянты. Ø Профибринолитики, Ø Ингибиторы фибринолиза.

ГЕМОСТАТИЧЕСКИЙ БАЛАНС Функциональные фазы гемостаза: • Пассивная • Активная

РОЛЬ СОСУДОВ В ГЕМОСТАЗЕ • Механическое ограничение кровотока. • Регуляция гемостатических реакций путем синтеза и секреции веществ, участвующих в гемостатических реакциях. • Представление на поверхности клеток рецепторов, участвующих в гемостатических реакциях

ЭНДОТЕЛИЙ Интактный эндотелий обладает антикоагулянтными свойствами. При контакте крови с неповрежденным, неактивированным эндотелием нет активации свертывания крови из-за отсутствия активирующего стимула. Эндотелиоциты предотвращают контакт крови с субэндотелиальными структурами, обладающими высокой прокоагулянтной активностью. Эндотелиоциты синтезируют, представляют на своей поверхности, выделяют в кровь и субэндотелиальное пространство вещества с антикоагулянтной активностью.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ЭНДОТЕЛИЯ • Гликокаликс (гепарансульфат) • Тромбомодулин • Протеин S • Простациклин, ПГЕ 2, ПГD 2 • Низкие концентрации эндотелина • Оксид азота • Тканевой активатор плазминогена • Урокиназный активатор плазминогена • Эндотелий продуцируемый фактор релаксации • Ингибитор пути тканевого фактора • Аннексин V • Аннексин II • Экто-аденозиндифосфатаза

Гликокаликс Гепарансульфат образует комплекс с АТIII. Этот комплекс является самым активным ингибитором свертывания. Гликокаликс формирует отрицательный поверхностный заряд. М ежду клетками крови и эндотелием формируются силы электростатического отталкивания.

ТРОМБОМОДУЛИН Белок, фиксированный на мембране эндотелиоцитов. После контакта с тромбомодулином тромбин начинает активировать мощные антикоагулянты: • протеин С – инактивирует ф. V и VIII • ингибитор фибринолиза активируемый тромбином – замедляет лизис фибринового сгустка

ЭНДОТЕЛИЙ Стимулированный эндотелий обладает прокоагулянтными свойствами • Представление на поверхности тканевой фактор (ТФ) • Снижение количества тромбомодулина • Высвобождение из депо прокоагулянтов • Появление рецепторов для факторов свёртывания крови • Выработка специфических прокоагулянтов: • гипоксия-индуцированный активатор фактора X • липополисахарид индуцируемый активатор протромбина

ПРОКОАГУЛЯНТЫ ЭНДОТЕЛИЯ • Тканевой фактор • Ингибитор активатора плазминогена 1 типа. • Фактор Виллебранда. • Рецептор для фактора Xа • Коллаген IV • Индуцированный гипоксией активатор фактора X • Липополисахарид индуцированный активатор протромбина. • ПГЕ 2 • Высокие концентрации эндотелина

СУБЭНДОТЕЛИЙ Обладает выраженными прокоагулянтными свойствами. • Наличие тканевого фактора на мембранах клеток субэндотелия (макрофагах, фибробластах, гладких мышечных клетках). • Коллаген стимулирует адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов.

Тканевой фактор Трансмембранный белок клеток субэндотелия. В комплексе с ф. VIIa инициирует процесс свертывания крови

ТРОМБОЦИТЫ

Пулы хранения тромбоцитов

Рецепторы тромбоцитов Роль посредника между тромбоцитом и различными факторами внешней среды, в том числе другими участниками процесса гемостаза, играют рецепторы тромбоцитов.

Рецепторы тромбоцитов Мембранные рецепторы Лиганды GPIb-V-IX Фактор Виллебранда, тромбин Рецепторы GPIIb-IIIa Фибриноген, фактор Виллебранда, фибрин. для GPIс-IIa Фибронектин, ламинин. высокомол VN-R Витронектин, тромбоспондин. екулярных GPIа-IIa Коллаген белков GPIIIb Тромбоспондин GPVI Коллаген P 2 -R АДФ Рецепторы 2 -adr-R Адреналин для физиологи- 5 -HT 2 -R Серотонин ческих H 1 -R Гистамин стимуля- V 1 -R Вазопрессин торов Thr-R (STDR) Тромбин TP-R Тромбоксан

Функции тромбоцитов в гемостазе: • формирование «первичной тромбоцитарной пробки» за счет адгезии и последующей агрегации, • катализ гуморальных реакций гемостаза за счет предоставления фосфолипидной поверхности (фактор 3 тромбоцитов или тромбоцитарный тромбопластин ) и рецепторов для большинства плазменных белков гемостаза • выброс гемостатически активных веществ из пулов хранения • ретракция сгустка крови • стимуляция локальной вазоконстрикции за счет выделения вазоконстрикторов из пула хранения

АДГЕЗИЯ ТРОМБОЦИТОВ • непосредственная адгезия тромбоцитов через рецепторы GP Ia - IIa и GPVI к коллагену субэндотелия происходит в условиях медленного кровотока • адгезия тромбоцитов опосредованная фактором Виллебранда эффективна в условиях быстрого кровотока в артериях и артериолах.

Молекулы адгезии 1. Фактор Виллебранда: Высокомолекулярный гликопротеид плазмы. Представлен полимерами с возрастающей молекулярной массой от 540 до нескольких тысяч Кда: . • Опосредование адгезии тромбоцитов к субэндотелиальным структурам, в первую очередь к коллагену, и последующей агрегации тромбоцитов. • Связывание свободного фактора VIII и защита его молекулы от преждевременной инактивации 2. Фибриноген: • Агрегация тромбоцитов 3. Коллаген • Адгезия тромбоцитов 4. Другие

Активация тромбоцитов обратимая необратимая • Тромбоцит меняет форму - «распластывается» , у него появляются псевдоподии. • На наружной поверхности тромбоцита появляется большо е количеств о фосфолипидов с прокоагулянтными свойствами - фактора 3 тромбоцитов (PF 3). • На мембране тромбоцитов экспрессируются или повышают аффинность рецепторы тромбоцитов. • Происходит секреция содержимого пулов хранения тромборцита. • Тромбоциты фиксируются на поверхностях (субэндотелиальном матриксе и др. ) и (или) соединяются друг с другом и другими клетками крови (происходит адгезия и агрегация).

Агрегация тромбоцитов

БЕЛКИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА 1. Система свертывания плазмы. Система состоит из ферментов, неферментативных белковых катализаторов (кофакторов) и ингибиторов свертывания. Конечной целью этой системы является образование важнейшего фермента тромбина, а в конечном итоге – фибринового сгустка. 2. Система фибринолиза. Систему составляют плазминоген, его активаторы и ингибиторы. Конечной целью этой системы является образование главного фермента фибринолиза – плазмина.

Система свертывания плазмы. Фактор Название Время Синтез только Зависимость от полувыведения в печени вит. К Фибриноген I 64 – 96 + Протромбин II 48 + V 12 + VII 4 – 6 + VIII 12 - IX 24 + X 32 + XI 60 – 80 ± XII 50 – 70 ? Фибрин XIII 40 - 50 стабилизирующий фактор Прекалликреин ПК Высокомолекулярный ВМК кининоген

Витамин – К зависимые факторы Синтезируются в печени. Особенность - наличие амино- кислоты — -карбоксиглу- тамина, для синтеза которой нужен витамин К. -карбоксиглутамин позволяет образовывать комплексы с кислыми фосфолипидами через ионы Са++ Витамин-К зависимые факторы: II, VII, IX, X, прот С и S.

Классический каскад свертывания крови

ТРОМБИН Тромбин - ключевой фермент гемостаза. Важнейшие функции тромбина в гемостазе: • Ограниченный протеолиз фибриногена до фибринмономеров (происходит в жидкой фазе – кровотоке). • Активация ф. V, VIII, VII, XIII. • Активация тромбоцитов. • В комплексе с тромбомодулином тромбин активирует протеин С. • Ограниченный протеолиз плазматической карбоксипептидазы В до активируемого тромбином ингибитора фибринолиза. • Стимуляция выброса из эндотелиоцитов тканевого активатора плазминогена.

ФИБРИНОГЕН

Образование фибрина

СКРИНИНГ СИСТЕМЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ ТВ мономер

ИНГИБИТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ Ингибитор Субстрат Т 1/2 (час) Антитромбин III ф. IIa, IXa, XIa, XIIa 18 - 30 Г Протеин С (ПС) ф. VIII, ф. V 6 К Протеин S (кофермнт ПС) ф. VIII, ф. V 42 К Ингибитор пути тканевого Комплекс ТФ-ф. VIIa - Г фактора ф. X. α 2 -макроглобулин протеазы 24 - 36 Кофактор гепарина II ф. IIa 60 Г С 1 -ингибитор ф. XIIa, ф. XIa 50 - 70 α 1 ингибитор протеаз ф. XIa 24 - 48 Ингибитор протеина С а. ПС, тромбин- тромбомодулин К – витамин-К зависимый Г – активность модулиуется гепарином

Действие антитромбина

Система протеина С – протеина S.

Система факторов контактной активации

Функции системы контактной активации • Образование брадикинина. Брадикинин, стимулирующий повышение внутриклеточной концентрации ц. АМФ, приводит к: Ø Вазодилятации и снижению артериального давления, Ø Активации системы фибринолиза, путем стимуляции секреции тканевого активатора плазминогена. Ø Ингибированию активации тромбоцитов, Ø Ингибированию пролиферации гладкомышечной субэндотелиальной ткани при неактивном эндотелии, Ø Стимуляции репарации и росту гладкомышечной ткани в поврежденных сосудах. • Прямое ингибирование тромбин индуцированной активации тромбоцитов. • Активация фибринолиза: • Непосредственная активация плазминогена калликреином и ф. XIIa. Однако, оба этих белка значительно менее активны, чем тканевой активатор и урокиназа. • Активация калликреином проурокиназы до активной сериновой протеазы – двухцепочечной урокиназы. • Блокада клеточной адгезии • Антиангиогенное действие. • Взаимодействие системы гемостаза с другими протеолитическими системами крови

Система фибринолиза Центральным ферментом системы фибринолиза является плазмин, на регуляцию активации которого направлены все реакции системы фибринолиза. Основные функции системы фибринолиза: • Ограничение экспансивного роста фибринового сгустка. • Лизис фибринового сгустка. • Деградация коллагена.

Ферменты системы фибринолиза Белок Т½ Функция Плазминоген 2, 2 дня Профермент (предшественник плазмина) Активатор 4 мин Протеаза, активирует плазминогена тканевого типа (t-PA) Урокиназный активатор 7 мин Протеаза, активирует плазминогена (u-PA) Фактор XII 2 – 3 дня Профермент. Участвует в реакции активации плазминогена Прекалликреин - Профермент. Участвует в реакции активации плазминогена Высокомолекулярный 5 дней Кофактор. Участвует в реакции кининоген активации плазминогена. Витронектин - Кофактор PAI-I.

Ингибиторы системы фибринолиза Белок Т½ Функция С 1 -ингибитор 70 час Ингибитор ф. XIIa, калликреина, плазмина. Ингибитор активатора 8 мин Ингибитор t-PA и u-PA. плазминогена I типа (PAI-I) Α 2 -антиплазмин 3 дня Ингибитор плазмина. Α 2 -макроглобулин - Ингибитор плазмина, калликреина, урокиназы, t-PA и др. Богатый гистидином 3 дня Ингибитор плазмина. гликопротеин Активируемый 10 мин Предшественник ингибитора (зимоген) тромбином ингибитор фибринолиза

Активация системы фибринолиза

Лизис фибринового сгустка

Коагуляция и фибринолиз определяют образование и деградацию фибринового сгустка в просвете сосуда.

Роль кальция в гемостатических реакциях • Участие в образовании связей витамин-К-зависимых факторов (II, VII, IX, X, протеин С, протеин S) с фосфолипидной поверхностью. • Участие в активации фактора XIII. • Участие в образовании связи ф. VII и тканевого фактора. • Ускорение процесса роста фибринового сгустка, участие в стабилизации фибринового сгустка, ограничение протеолиза фибрина и фибриногена плазмином, защита фибриногена и фибрина от температурной и щелочной денатурации. • Стабилизация структуры многих белков гемостаза и опосредование взаимодействия между ними. • Участие в процессах активации тромбоцитов и других клеток.