Система гемостаза диагностика профилактика и коррекция основных нарушений

Система гемостаза, диагностика, профилактика и коррекция основных нарушений проф. Левшанков Анатолий Ильич

Актуальность проблемы • частота нарушений ТЭО: • у 66% – после операций, почти у каждого пациента в критическом состоянии, а у 5, 6 – 8, 4% умерших обнаружена ТЭЛА; Ø возникают в течение жизни у ~ 25% населения мира Ø в нашей стране ежегодно у 240000, у 100000 из них ТЭЛА Ø в многопроф. стационарах у 1, 5 -2, 0% лечившихся – ТЭЛА Ø 10% госпитальной летальности связаны с ТЭЛА Ø при инсультах и ортопед. вмешательствах ТГВ > 50% Ø нарушения часто протекают бессимптомно, у 75% венозных тромбозов н/конечностей обнаружена скрытая ТЭЛА ВТЭ – рекомендации по профилактике, диагностике и лечению, приняты на ХII Всерос. конф. Всерос. Ассоциации тромбозов, геморрагий и патологии сосудов в 2005 г.

Наследственные коагулопатии: 83 -90% всех наследственных нарушений системы гемостаза крови представляют 2 разновидности дефицита фактора VIII – гемофилию А (70 -78%) и болезнь Виллебранда (9 -18%). 6 -13% связаны с дефицитом фактора IX (гемофилия В), 0, 5 -1, 5% – VII и V, 0, 3 -0, 5% –X. Частота болезни фон Виллебранда в популяции составляет 1%, гемофилии A — 0, 01%, гемофилии B — 0, 001%. Частота коагулопатий, обусловленных наследственным дефицитом фибриногена, протромбина, факторов V, VII, X, XI и XIII, в популяции составляет 1– 2 случая на 1 млн

Лейденовскую мутацию фактора V отмечают у 15% населения Южной Швеции, у 1– 10% жителей Франции. Однако этого заболевания нет в Японии, среди местного населения Азии, Африки и Америки. Мутацию гена протромбина обнаруживают у 2– 5% здорового населения, в Южной Европе – 3%, в Северной Европе — 1, 7% Частота носительства дефекта протеинов C и S в популяции – от 28 до 63 случаев на 1 млн. Наследственный дефицит антитромбина – 200– 500 случаев на 1 млн. Наследственные дефекты фибринолиза выявляют у 2– 3% молодых пациентов с необъяснимыми тромбозами глубоких вен.

Повышение риска тромбоза при наличии приобретенных факторов риска Факторы риска Краткость повышения риска Хирургические вмешательства – Злокачественные Острые инфекции – Антифосфолипидный синдром – Инсульт – Застойная сердечная недостаточность – Гипертония – Ожирение – Варикозное расширение вен – Иммобилизация – Длительные путешествия – Беременность – ТГВ / ТЭЛА в анамнезе – в 6 раз 7 10 9 18 4 2, 5 11 1 -4 4 8

НЕСОВЕРШЕННА ДИАГНОСТИКА На сегодня нет ни одного клинического, лабораторного и инструментального надежного признака ТГВ и ТЭЛА. Многие клинические симптомы, которые традиционно считались специфическими, обнаруживаются в 1 -54% случаев (в зависимости от симптома). Не более 20%, погибших от ТЭЛА, имели клиническую картину ТГВ, лишь 10 % венозных тромбозов имели какиелибо клинические проявления [Бокарев И. Н. и соавт. Хирургия. 2005. Т. 7. № 1] • тромбозы и тромбоэмболии выявляются клинически у 1. 4%, а у умерших – 53, 5% случае

• частое невыполнение рекомендаций по профилактике Российских и Международных; • частота летальных исходов: от ТГВ – 5% после хирургических операций и 24% – после ортопедических; смертельная ТЭЛА – 50 на 100 тыс. населения, 30 -76% при остром ДВС-синдроме (частота которого составляет 0, 1% от госпитализированных). • в США от тромбоэмболии погибает ~ 200 000 человек в год [Kim V. , Spandorfer J. Emerg. Med. Clin. North Amer. 2001, v. 9, N 4. P. 839 -859]

Снижение летальности профилактике ТЭО 1. Борсанд М. А. , 1977 – от 30 -45% до 4 -12% 2. A. Leizorovicz et al. , 1992, Фр. 18543 б-ых, гепарин – 1, 67%, НМГ – 0, 59% 3. S. Haas, C. W. Flosbach, 1993 Герм. 10032 б-ых, ЛЭ – 0, 24% до 0, 03% 4. G. M. Gazzaniga et al. , 1993, Италия, 1122 б-ых, гепарин – 1, 6, НМГ– 0, 53%

Клиническая физиология системы гемостаза

R. Virchow, 1856 СОСУДИСТАЯ СТЕНКА ТОК КРОВИ ТРОМБ ПЛАЗМЕННЫЕ ФАКТОРЫ

Основные функции системы гемостаза – максимально быстрое образование тромба с целью противодействия кровопотери и поддержания крови в жидком состоянии. Они обеспечиваются сложными взаимодействиями: эндотелия сосудов и крови (тромбоциты, лейкоциты и пр. ) ; плазменного коагуляционного каскада с ее ферментативными системами – свертывающей, антикоагулянтной и фибринолитической; тока крови (ее вязкости, реологии, микроциркуляции, компенсаторных возможностей сердечнососудистой системы) с их сложной нейрогуморальной регуляцией. Различают сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и ферментативную коагуляцию.

Факторы свертывания: I – фибриноген II – протромбин III – тканевой тромбопластин IV – кальций V – акцелерин VI – VII – проконвертин VIII – антигемофильный фактор IX – кристмас-фактор. X – фактор Стюарта XI – плазменный предшественник тромбопластина XII – фактор Хагемана XIII – фибринстабилизирующий фактор Большинство факторов синтезируются в печени, VIII – дополнительно в мегокариоцитах и эндотелиальных клетках, II, VII, IX, X витамин К зависимы.

Схема коагуляционного каскада

Схема коагуляции Папаян Л. П. , 2002 (см. Воробьева Н. А. ДВСсиндром – что нового в старой проблеме? ) Плазминоген

Условное разделение коагуляции (процесса активации факторов) на 3 этапа: 1 этап – образование протромбиназы (активатора протробина) – протеазного комплекса из активированных факторов Xa, Va, ионов кальция на поверхности фосфолипидов; 2 этап – образование тромбина; 3 этап – образование нерастворимого фибрина Тромбообразование контролируется противосвертывающей системой: • антикогулянтной (клеточные – макрофаги печени) и гуморальные – система AT III и система протеина С); • плазминоваой (фибриноглитической )

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз

Схема гемостаза • сосудисто-тромбоцитарный гемостаз: сосудистая стенка, тромбоциты, ток крови • ферментативная коагуляция: свертывающее звено коагуляция антитромботическое звено антикоагулянтное физиологические антикоагулянты фибринолитическое тромболизис _________________________ НЕЙРО-ЭНДОКРИННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ

ДИАГНОСТИКА

Исследование системы гемостаза Оценить анамнез и клинические данные: • наследственную патологию, факторы риска, предшествующую терапию; • визуальные признаки кровоточивости (геморрагии, кровоточивость десен, мест инъекций, ран, быстрое тромбирование иглы, изменение цвета мочи, стула, характер кровоизлияний на коже; • при нализии тромбозов уточнить локализацию, тип, рецедивы, возраст случая

Этапы лабораторного исследования Jones R, 2003 Меньшиков В. В. Долгов В. В. , 2000

Исследование системы гемостаза Правила забора крови: • из периферических вен вакуумным методом с использованием вакутейнера, в пластиковую (полистероловую) пробирку самотеком (без шприца); • используемый антикоагулянт – 3, 2% цитрат натрия в соотношении 1: 10; • жгут накладывается при необходимости не более , чем на 60 с и первая порция крови выбрасывается; • тщательное и бережное перемешивание крови в пробирке; • исследование крови сразу, но не позже 2 часов после забора при хранении при температуре 18 -22 o С ; • определить референтные показатели для всех лабораторных тестов для каждой лаборатории

Исследование с помощью «пробирки с якорьком»

ТЭГ R - 5 -7 (5, 8) мин - время реакции, K- 3 -5 (3, 7) мин - время образования сгустка, T - 12 (22) мин - константа тотального свертывания, MA - 45 -55 (44) мм - максимальная амплитуда. ЭЛКГ T 1 - 238 6, 8 мин - начало свертывания, T 2 - 547 11, 7 мин конец свертывания, T 3 - 651 1, 5 мин - начало фибринолиза, Amax - 67 -20 мм (Ht- 35 -50) амплитуда максимальная, A 0 40 -5 мм (Фибриноген - 1, 7 -3, 5) амплитуда минимальная, A 10/Amax - 35 -25% - фибринолиз

Фибринолиз 56, 5%

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз Показатели Гипокоагуляция Норма Количество тромбоцитов, · 109 /л 100 150 -350 Тромбоцитарный фактор (ТФ 4), с 0 -5 Агрегация тромбоцитов к АДФ, с -» - - » - к адреналину, с -- » - к ристоцетину, с Гиперкоагуляция 20 -25 40 -50 до 5 Резистентность капилляров, кол-во петехий Кровотечение по Дюке, мин 0 -10 1 -3 НР*˂ 8 Время образования тромбоцитарной пробки удлиняется при тромбоцитопении, тромбоцитопатии, болезни Виллебранда *НР – Национальное руководство «Интенсивная терапия» , 2011

Показатели гемостазиограммы для оценки свертывающей системы внутренний путь Время свертывания по Ли-уайту, мин Активир. частичное (парциальное) тромбопластин. время – АЧТВ (АПТВ), с Индекс АЧТВ (иссл. / контр. плазма)* Тромбиновое время, с внешний путь: Протромбиновое время, с Международ. нормализ. отнош. (МНО) структурные показатели Фибриноген, г/л Концентрация растворимых комплексов фибрин-мономера, РФМК, мг/100 мл D-димеры, нг/л* * – 1, 5 -2, 5 при адекватной гепаринотерапии Гипокоаг уляция Норма Гиперкоагуляция 10 5 -7 4 ↑ДВС ↑ 17 35 -45* 0, 9 -1, 1 14 -16* ↓ ↓ 12 ↑ ДВС ↑ 15 -19 (0, 8 -1, 3) ↓ ↓ 2 1, 7 -3, 5 4 4 0, 5* ↑ДВС ↑ ДВС

АЧТВ отражает суммарное действие всех факторов внутреннего пути, от активации ф. Х 11 до растворимого фибрина (кроме ф. VII и ХIII), например, VIII при гемофилии или болезни Виллибранда, а также при терапии гепарином или варфарином. Протромбиновое время, МНО – характеризует факторы внешнего пути (I, II, V, VII, X с учетом достаточного содержания в плазме крови тромбопластина и ионов Са. Тромбиновое время характеризует конечный этап тромбообразования. Оно удлиняется при снижении фибриногена ˂1 г/л, терапии гепарином

Стандартизация оценки протромбинового времени (ВОЗ, 1983) Лаборатория Производитель Референтный тромбопластин ВОЗ (человек, кролик или бык) Тканевой тромбопластин «Домашний» тромбопластин Определение МИЧ (зависит от оборудования) Определение • ПВ нормальной плазмы • ПВ пациента Расчет МНО М еждународное Н ормализованное О тношение – 1983 г. МНО= ПВпациента МИЧ ПВнорм. плазмы МИЧ = Международный Индекс Чувствительности

Коагулограмма скрининговая выполняется в случае предполагаемых приобретенных нарушений (в основном в коагуляционном гемостазе) при заболеваниях печени, почек, в акушерской практике без подозрения на развитие острого синдрома ДВС: • • • количество тромбоцитов, АЧТВ, протромбиновое время (% по Quick, МНО), тромбиновое время, фибриноген, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) или Dдимеры

Показатели гемостазиограммы для оценки антикоагулянтной системы Гипокоа Норма гуляция Гиперкоагуляция Активность антитромбина III, % Активность протеина С и S, % ↑ 85 -120 85 -115 ↓ ↓ Тромбиновое время, с 17 14 -16 12 Толерантность плазмы к гепарину, с 180 -150 Два важнейших факторов естественных антикоагулянтов: • антитромбин III (ингибирует тромбин и фактор Ха, участвует в инактивации факторов IXa, XIIa, взаимодействуя с гепарином усиливает антикоагулянтный эффект, ; • витамин К зависимые протеины С и S оказывают антикоагулянтное действие на ферменты, ингибирующие факторы Va и VIIIa. Кроме того, протеин С усиливает фибринолиз, ингибируя тканевой активатор плазминогена. Облегчая переход его в плазмин

Показатели гемостазиограммы Норма Гиперкоагуляция 20 для оценки фибринолитической системы Гипоко агуляция 20 -10 9 ↓ДВС 75 -85 Фибринолиз: 1. спонтанный, % 2. эуглобулиновый стрептокиназой , с при активации Ингибиторами фибринолиза являютмя транексамовая и аминокапрооновая кислоты Стрептокиназа, наоборот, повышая образование плазмина, увеличивает фибринолиз

Выявление генетической патологии гемостаза у пациентов с отягощенной наследственностью, а также имевших ранее тромбозы различной локализации Определение антител к фосфолипидам при наличии отягощенного анамнеза

При использовании нефракционированного гепарина: • количество тромбоцитов через 5 -6 и 14 дней лечения; • время свертывания крови; • АЧТВ в плазме с реактивом, аттестованным по чувствительности к гепарину*; • тромбиновое время плазмы; • динамика содержания РФМК в процессе лечения; • прогрессивная активность антитромбина III в плазме Приказ № 64 -2000 МЗ РФ * - гепаринотерапия бесполезна, а иногда опасна, при исходно низком уровне антитромбина III – целесообразно его определять до и во время лечения

Лабораторный контроль введения гепарина НФГ – терапия АЧТВ не реже 2 раз в сутки Удлинение АЧТВ Время взятия в 1, 5 -2, 5 раза крови зависит от способа введения НФГ – профилактика АЧТВ, тромбиновое время 1 р/сут АЧТВ не меняется Между двумя инъекцями Количество тромбоцитов на 5 и 14 сутки при любом способе введения и любом препарате

Контроль терапии низкомолекулярными гепаринами: • ингибитор активности фактора Ха в плазме; • динамика содержания РФМК в процессе лечения; • количество тромбоцитов в крови через 5 -6 и 14 дней лечения Приказ № 64 -2000 МЗ РФ

Контроль за терапией непрямыми антикоогулянтами: • протромбиновое (тромбопластиновое) время с учетом МИЧ; • МНО; • АЧТВ в плазме При долговременной терапии еженедельно (ежемесячно) контролируются ПВ (МНО) и АЧТВ. Более частые исследования осуществляются : при нестабильных показателях МНО, изменении дозы непрямых антикоагулянтов, изменении в дополнительной терапии, сопутствующей патологии Приказ № 64 -2000 МЗ РФ

При переключении с гепарина на непрямые антикоогулянты: (в течение 36 -48 ч после начала терапии, затем каждые 2 дня до момента нахождения ПВ дважды в терапевтическом диапазоне, после этого гепарин может быть отменен) • ПВ оценивает действие непрямых антикоагулянтов; • АЧТВ оценивает гипокоагуляцию в целом; • определение уровня анти-Ха-активности Приказ № 64 -2000 МЗ РФ

Терапия антиагрегатными препаратами • Агрегация тромбоцитов с прогимениением агонистов АДФ и адреналина • количество агрегатов тромбоцитов в крови • спонтанная агрегация тромбоцитов Приказ № 64 -2000 МЗ РФ

Лабораторный контроль терапии тромболитическими препаратами: • уровень плазминогена; • концентрация фибриногена; • Д-димеры; • активность тканевого активатора плазминогена; • активность альфа-2 -антиплазмина; • активность ингибитора активатора плазминогена Приказ № 64 -2000 МЗ РФ

ЭКО-МЕД-С А ЧТО ДЕЛАТЬ КОГДА И ВРЕМЕНИ МАЛО ? ? ? ГЕМОСТАЗ Что и чем измерять? ТРБ С СОС АС АФ Ф ? ОБОРУДОВАНИЕ КОАГУЛОМЕТР АГРЕГОМЕТРЫ ТРОМБОЭЛАСТОМЕТР ВНЕШНИЕ ФАКТОРЫ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗАТОР ИФА АНАЛИЗАТОР

ЭКО-МЕД-С КАРТА ПРИМЕНИМОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПРИБОРОВ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ГЕМОСТАЗА PFA- 100® АГРЕГОМЕТРЫ КОАГУЛОМЕТРЫ ROTEM®

ЭКО-МЕД-С ЭКСПРЕСС-ГЕМОСТАЗ Что нам нужно 1) НУЖЕН ГЛОБАЛЬНЫЙ (НЕ ТОЧЕЧНЫЙ) ТЕСТ 2) НУЖЕН ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ТЕСТ 3) НУЖЕН БЫСТРЫЙ ТЕСТ 4) НУЖЕН ТЕСТ НА ЦЕЛЬНОЙ КРОВИ 5) НУЖЕН ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ТЕСТ 6) НУЖЕН ПОНЯТНЫЙ ТЕСТ 7) НУЖЕН СТАНДАРТИЗОВАННЫЙ ТЕСТ Нужен тест P. O. C.

ЭКО-МЕД-С ТРОМБОЭЛАСТОМЕТР ROTEM ® © Пентафарм (Германия)

ЭКО-МЕД-С ВСЕ ПАРАМЕТРЫ РАСЧИТЫВАЮТСЯ НА КОМПЬЮТЕРЕ АВТОМАТИЧЕСКИ ПАРАМЕТРЫ ® ROTEM - угол MA СТ – клоттинговое время CFT – время формирования сгустка MCF – время коагуляции MA – эластичность сгустка LOT (к-во и функция тромбоцитов) – скорость образования λ - угол фибрина LI 30 – максимальный лизис CT CFT Время • Время теста ROTEM® : 10 -15 мин

ЭКО-МЕД-С ROTEM® дифференциальная диагностика CFT-параметр • Медленно растет жесткость сгустка = удлиненное CFT Чаще нарушена функция тромбоцитов EXTEG / FIBTEG Контроль Норма Пациент Проблемы полимеризации фибрина Патология Норма EXTEG CFT - патология т. к. FIBTEG почти в норме и CT в норме Дефицит функции тромбоцитов

ЭКО-МЕД-С Максимальная жесткость сгустка (MCF) – очень важный параметр Тромбоциты Фибрин Platelets Последовательность в случае пониженного MCF: à Фибриноген (крио-преципитат, СЗП) или Тромбоциты (концентрат)? Диагностическую информацию дает FIBTEG • MCF = Очень важный параметр • Выражает механические свойства сгустка = т. е. КАЧЕСТВО СГУСТКА • Первичная функция тромбоцитов (ретракция) • Вклад других факторов: фибриноген (концентрация и качество), F XIII, гематокрит • Тромбоцитопения может быть частично скомпенсирована повышенным фибриногеном

ЭКО-МЕД-С Цельная кровь Активированная тромбоэластометрия + компьютерный «ROTEM» анализ Normal Норма Hyperfibrinolysis Гиперфибринолиз Thrombocytopenia Тромбоцитопения Hypercoagulation Гиперкоагуляция • Метод позволяет определить как состояние гемостаза в целом так и в отдельных звеньях • Стандартизация всего процесса, нормы для всех параметров • Спектр тестов на цельной крови для основных клинических случаев • Тесты занимают мало времени

ЭКО-МЕД-С ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЕ ТЕСТЫ Функциональные, на цельной крови, стандартизованные EXTEG Активация внешнего пути, умеренная чувствительность к гепарину INTEG Активация внутреннего пути, высокая чувствительность к гепарину NATEG Буфер и рекальцификация APTEG Ингибирование фибринолиза Детекция гиперфибринолиза (сранивается с EXTEM) FIBTEG Ингибирование тромбоцитов Вклад фибрина Вклад тромбоцитов (сравнивается с EXTEM) ECATEG Детекция наличия гирудина и других прямых ингибиторов тромбина HEPTEG Нейтрализация гепарина Детекция системы свертывания без гепарина (сравнивается с INTEM)

ЭКО-МЕД-С ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЕ ТЕСТЫ INTEG – внутренний путь свертывания, высокая чувствительность к гепарину HEPTEG – тест с нейтрализаторами гепарина позволяет увидеть гемостаз «за гепариновой завесой» HEPTEG выполняется совместно с INTEG, показывает эффект от возможного применения протамина !!!

ЭКО-МЕД-С ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЕ ТЕСТЫ EXTEG – внешний путь свертывания, слабая чувствительность к гепарину APTEG – тест с антифибринолитиками, позволяет достоверно выявить скрытый гиперфибринолиз CFT APTEG выполняется совместно с EXTEG, показывает эффект от возможного применения антифибринолитиков !!!

ЭКО-МЕД-С ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЕ ТЕСТЫ FIBTEG – вклад фибрина (плазменный гемостаз) в общий сгусток EXTEG / FIBTEG КОНТРОЛЬ ПАЦИЕНТ НОРМА ПАТОЛОГИЯ НОРМА ЗНАЧИТ ТРОМБОЦИТЫ ! FIBTEG – тест с нейтрализаторами тромбоцитов позволяет «отделить» фибрин от томбоцитов FIBTEG выполняется совместно с EXTEG, показывает что применять – плазму (FFP, FC, Fib. C) или тромбоциты (PC) !!!

ЭКО-МЕД-С Как определить причину операционного кровотечения? • Хирургическая проблема? • Нарушение гемостаза ? ROTEM - анализ (EXTEM и INTEM) Норма Не норма Хирургическая Гемостаз

ЭКО-МЕД-С «ROTEM» - БЫСТРОЕ ПРИНЯТИЕ КЛИНИЧЕСКИ ПРАВИЛЬНОГО РЕШЕНИЯ 1) НЕОБХОДИМОСТЬ БЫСТРОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ, ВЫБОРА АДЕКВАТНОЙ ТЕРАПИИ И ЕЕ ПРОГНОЗА 2) ВОЗМОЖНОСТЬ МОНИТОРИНГА ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЫБРАННОЙ ТЕРАПИИ И ЕЕ ОПЕРАТИВНОЙ КОРРЕКТИРОВКИ !!! СВЕЖЕЗАМОРОЖЕННАЯ ПЛАЗМА КОНЦЕНТРАТЫ ТРОМБОЦИТОВ КОНЦЕНТРАТЫ ФИБРИНОГЕНА КОНЦЕНТРАТЫ ФАКТОРОВ СИНТЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И КОМПЛЕКСЫ ПРОТАМИН, AT-III И ПР. ВОЗМОЖНАЯ ТЕРАПИЯ

ЭКО-МЕД-С ГРУППЫ АГЕНТОВ ПРЯМО ВЛИЯЮЩИЕ НА ГЕМОСТАЗ «ROTEM» - БЫСТРОЕ ПРИНЯТИЕ КЛИНИЧЕСКИ ПРАВИЛЬНОГО РЕШЕНИЯ БЫСТРО ДЕЙСТВУЮЩИЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ – гепарин, LMWH, пентасахариды, Danaparoid (Organan), гирудин, бивалрудин, агатробан МЕДЛЕННО ДЕЙСТВУЮЩИЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ – кумарины (варфарин и пр. ) АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ – аспирин, тиклопидин, клопидогрель, Reo. Pro, Agarstat и пр. ВОЗМОЖНАЯ ТРОМБОЛИТИКИ – t-PA, проурокиназа, ТЕРАПИЯ стрептокиназа, урокиназа АНТИФИБРИНОЛИТИКИ – апротинин, tranexamic acid, epsilon amino caproic acid ДЕЗМОПРЕССИН (DDAVP) – высвобождение v. WF и других белков из эндотелия, активация тромбоцитов

ЭКО-МЕД-С АГРЕГОМЕТРЫ «ХРОНО-ЛОГ» (США) ОПТИЧЕСКИЕ АГРЕГОМЕТРЫ ПЛАЗМА ( метод по Борну ) ИМПЕДАНСНЫЕ АГРЕГОМЕТРЫ ЦЕЛЬНАЯ КРОВЬ ( патент «Хроно-Лог» ) ЛЮМИНИСЦЕНТНЫЕ АГРЕГОМЕТРЫ ПЛАЗМА И ЦЕЛЬНАЯ КРОВЬ

ЭКО-МЕД-С СРАВНЕНИЕ ПРОЦЕССОВ ОПТИЧЕСКАЯ АГРЕГАЦИЯ • Взять кровь 10 -20 мл • Центрифуга 10 мин (PRP) • Центрифуга 15 мин (PPP) • Отрегулировать тромбоциты • Пипетировать и измерять ИМПЕДАНСНАЯ АГРЕГАЦИЯ • Взять кровь 5 мл • Разбавить с физраствором 1: 1 • Пипетировать и измерять

MULTIPLATE (Германия)

Основные нарушения системы гемостаза I. Тромбофилические гемостазиопатии – тромбозы вен (артерий), тромбоэмболии. II. Геморрагические гемостазиопатии: тромбоцитопении, тромбоцитопатии, коогулопатии, вазопатии. III. Тромбогеморрагические вазопатии: ДВС- синдром

Тромбофилические гемостазиопатии – тромбозы вен (артерий), тромбоэмболии

Атеротромбоз: генерализованное заболевание, требующее долговременной антитромбоцитарной терапии Бассейн мозговых артерий • Преходящее нарушение мозгового кровообращения • Ишемический инсульт Бассейн коронарных артерий • Стенокардия (стабильная, нестабильная) • Инфаркт миокарда Бассейн артерий нижних конечностей • Перемежающаяся хромота • Критическая ишемия конечностей, боли в покое, гангрена, некроз

Факторы риска атеротромбоза Гиперкоагуляция Гомоцистеинемия Образ жизни (курение, питание, малоподвижность) Диабет Гиперлипидемия Гипертония Инфекция? Ожирение Возраст Генетика Пол Тромботические проявления атеросклероза (ОКС, инсульт, сосудистая смерть) American Heart Association. Heart and Stroke Facts: 1997 Statistical Supplement; Wolf. Stroke 1990; 21(suppl 2): II-4–II-6; Laurila et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 2910 -2913; Grau et al. Stroke 1997; 28: 1724 -1729; Graham et al. JAMA 1997; 277: 1775 -1781; Brigden. Postgrad Med 1997; 101(5): 249 -262.

Основные заболевания, связанные с венозными тромбозами и эмболиями • Венозный тромбоэмболизм – тромбоз глубоких вен и/или ТЭЛА • Фибрилляция предсердий • Механические искусственные клапаны сердца • Антифосфолипидный синдром

Патогенетические механизмы и факторы риска венозных и внутрисердечных тромбозов и эмболий Гиперкоагуляция со снижением активности естественных антикоагулянтов на фоне нарушения или замедления кровотока Фа кто р ы р и с ка – Врожденные – наследственные тромбофилии Врожденные • • дефицит антитромбина, протеина С и S, мутация гена фактора V - фактор V Leiden, мутация гена протромбина G 20210 A гипергомоцистеинемия (мутация гена МТГФР С 677 Т) – Приобретенные • • нарушения сердечного ритма, расширение полостей сердца, сердечная недостаточность, травма, операция, иммобилизация, варикозное расширение вен, ожирение, беременность кардиогенные

Лабораторные маркеры в диагностике и выявлении предрасположенности к ВТЭ • Выявление активации системы свертывания крови • Выявление наследственных тромбофилических дефектов • Исследование дополнительных биохимических показателей

Причины венозного тромбоза 5% 5% 5% 1% 1% 32% Дефицит протеина C Дефицит протеина S Дефицит АТ III Дефицит плазминогена Другие врожденные аномалии APC: R* (factor V Leiden) 83% 33% PT G 20210 A Этиология не ясна 18% 1990 2000 *APC: R- резистентность к активированному протеину C Deitcher S. R. , 2000

Исследование дополнительных биохимических и иммунологических показателей • Выявление антифосфолипидного синдрома (АФС) – приобретенная аутоиммунная тромбофилия – симптомокомплекс, проявляющийся рецидивирующими тромбозами (артериальными или венозными), привычным невынашиванием беременности, тромбоцитопенией и наличием антифосфолипидных антител • Определение уровня гомоцистеина

Тромбофилия и риск повторных тромбозов • • • Дефицит антитромбина III Гомозиготы по фактору V Leiden Комбинированные дефекты Антифосфолипидные антитела (ВА/АКЛ) Дефицит протеина С Дефицит протеина S Гетерозиготы по фактору VLeiden Гетерозиготы по мутации в гене протромбина Гипергомоцистеинемия РИСК

Определение причины идиопатического тромбоза • Возраст моложе 50 лет – – Семейный анамнез, генетическое тестирование Гинекологический анамнез, диагностика АФС Определение уровня гомоцистеина Исключение онкологических заболеваний • Возраст старше 50 лет – Исключение онкологических заболеваний – Определение уровня гомоцистеина

Риск развития тромбоэмболических осложнений

По данным различных авторов частота развития тромбоэмболических осложнений колеблется от 20 -25% (открытая менискэктомия) до 55 -60% (протезирование тазобедренного сустава), особенно при наличии факторов риска ТГВ/ТЭЛА

Факторы риска ТГВ/ТЭЛА: ТЭЛА/ТГВ в анамнезе; варикозная болезнь; онкологические заболевания; серьезная и длительная операция; послеоперационные осложнения; общая анестезия; возраст старше 40 лет; ожирение; послеродовый период; дегидратация/полицитемия; инфекция/сепсис; лечение эстрогенами; недостаточность кровообращения; дыхательная недостаточность постельный режим; травма; тромбофилии

Степени риска послеопеорационных тромбоэмболических осложнений (по C. Samama и M. Samama, 1999, в модификации). Риск Факторы риска, связанные с: операцией Низкий (IA) Умеренный (IB, IC, IIA, IIB) Высокий (IIC, IIIA, IIIB, IIIC) состоянием больного I. Неосложненные вмешательства продолжительностью до 45 мин (например, аппендэктомия, грыжесечение, роды, аборт, трансуретральная аденомэктомия и пр. ). А. - Отсутствуют II. Большие вмешательства (например, холецистэктомия, резекция желудка или кишечника, ампутация матки, кесарево сечение, осложненная аппендэктомия, чрезпузырная аденомэктомия, артериальная реконструкция, остеосинтез костей голени) B. – возраст 40 лет; -варикозные вены; -прием эстрогенов; -недостаточность кровообращения; -постельный режим 4 дней; -инфекция; -ожирение; -послеродовый период (6 недель) III. Расширенные вмешательства (например, гастрэктомия, панкреатэктомия, колэктомия, экстирпация матки, остеосинтез бедра, ампутация бедра, протезирование суставов) С. – онкологические заболевания; -ТГВ и ТЭЛА в анамнезе; -паралич нижних конечностей; -тромбофилии.

Частота венозных тромбоэмболических осложнений у различных групп больных (по E. Salzman и J. Hirsh, 1982). Частота осложнений (по данным объективных тестов) Степень риска Тромбоз вен голени Тромбоз Смертельная проксимальных легочная эмболия вен* Высокая 40 -80% 10 -30% 1 -5% Умеренная 10 -40% 2 -10% 0, 1 -0, 7% Низкая 10% 1% 0, 01%

ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Международный консенсус (Рекомендации на основании научных данных), International Angiology, 1997, Vol. 16, N 1, 3 -38. Российский консенсус, 2000 Приложение к приказу Минздрава России от 09. 06. 03 № 233 Протокол ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах ОТРАСЛЕВОЙ СТАНДАРТ ОСТ 91500. 11. 0007 -2003

Профилактика тромбоэмболических осложнений 1. Общие мероприятия: • адекватная гидратация, • гемодилюция при полицитемии, • максимально щадящая техника хирургического вмешательства, • лечение дыхательной и циркуляторной недостаточности.

Профилактика тромбоэмболических осложнений 2. Физические (механические) средства, ускоряющие венозный кровоток и препятствующие застою крови в венах нижних конечностей: • ранняя активизация пациентов в послеоперационном периоде; • эластическая компрессия нижних конечностей с использованием специальных противотромбозных чулок, обеспечивающих максимальное давление на уровне лодыжек с постепенным его снижением в проксимальном направлении; • прерывистая пневмокомпрессия ног с помощью специальных компрессора и манжет с разделенными камерами, в которые попеременно подается воздух; • ножная педаль для пассивного сокращения икроножных мышц.

Профилактика тромбоэмболических осложнений 3. Фармакологические средства(антитромботические препараты): • нефракционированный гепарин (НФГ); • низкомолекулярный гепарин (НМГ): клексан, фрагмин, фраксипарин; • непрямые антикоагулянты: варфарин, синкумар или фенилин; • Ингибиторы ф. Ха • Прямые ингибиторы тромбина • низкомолекулярные декстраны (реополиглюкин, реомакродекс); • дезагреганты (аспирин и др. )

: 1. Антикоагулянты (нефракционированный гепарин 75 -500 ЕД. /кг 3 раза в сутки, с 8 -го дня - 75 ЕД/кг, с 11 до 14 дня постепенно снижают до полного прекращения, в это время назначают пелентан по 200 мг каждые 8 часов); лучше низкомолекулярный гепарин (например, фраксипарин в дозе 0, 5 мл при массе тела пациента = 55 кг и 1, 0 мл - более 90 кг 2 раза в сутки); 2. Антиагреганты (никотиновая кислота 2 -2, 5 мг/кг, трентал 2, 5 -3, 0 мг/кг с 7 по 11 день; реополиглюкин 0, 7 -1, 0 г/кг в/в); 3. Активаторы фибринолиза (актилиз, или стрептокиназа, или стрептодеказа, или урокиназа). 4. Местное лечение (повязки с гепариновой мазью и др. ). 5. При отсутствии эффекта и массивной эмболии показана эмболэктомия.

Использование основных групп антитромботических препаратов Артериальные тромбозы Венозные тромбозы и эмболии Т Р О М Б О Л И Т И К И Антикоагулянты: Гепарин НМГ Ингибиторы ф. Ха Прямые ингибиторы тромбина Антиагреганты АНД - варфарин

Низкомолекулярные гепарины • большая биодоступность • высокая антитромботическая активность при меньшем риске развития кровотечений • отсутствие существенного влияния на уровень антитромбина • пролонгированное действие с возможностью введения 1 -2 раза в сутки • реже возникающая тромбоцитопения • эффективность применения в фиксированных дозах

Профилактика тромбоэмболических осложнений 4. Использование безопасных методов анестезии. В частности, спинальная и эпидуральная анестезия при остеосинтезе бедра в 4 раза снижает опасность развития ТГВ по сравнению с общей анестезией эндотрахеальным методом с ИВЛ.

Степени риска Способы профилактики Низкая Ранняя активизация больных Эластическая компрессия нижних конечностей (у всех без исключения пациентов) Умерен НМГ 1 раз в день п/к или ная НФГ (5000 ед. ) 3 раза в день п/к или Длительная прерывистая пневмокомпрессия ног Высокая НМГ (доза увеличивается в 2 раза) 1 раз в день п/к или НФГ (подобранная доза) 4 раза в день п/к + Методы ускоренного венозного кровотока Особые Лечебные дозы НМГ или НФГ + случаи Парциальная окклюзия нижней полой вены (имплантация фильтра, пликация)

В профилактике послеоперационных тромбоэмболических осложнений большое значение имеет сестринский уход за больным и в целом сестринская анестезиологическая и реаниматологическая помощь

ФОНДАПОРИНУКС

ФОНДАПОРИНУКС - полностью химически синтетический препарат – высоко селективное действие на ф. Ха – нет риска контаминации – действие опосредовано АТ III – не дает перекрестных реакций с сывороткой больных с гепарининдуцированной тромбоцитопенией 1. Herbert JM, et al. Cardiovasc Drug Rev 1997; 15: 1– 26. 2. van Boeckel CAA et al. Angew Chem Int Ed Engl 1993; 32: 1671– 90.

Плазменный гемостаз Активированный тромбоцит Гепарин / НМГ 2. Amplification, ФОНДАПОРИНУКС Propagation – усиление и распространение Гепарин / НМГ

Фармакокинетические свойства • Биодоступность – 100% • Специфическое связывание с антитромбином III, потенцирование угнетения ф. Ха в 300 раз • Максимальная концентрация после введения 2, 5 мг – через 2 часа • Период полувыведения – 17 часов у молодых и 21 час у пожилых здоровых • 64 -77% выводится почками в неизмененном виде

Базовые принципы, положенные в основу рекомендаций по антитромботической терапии • Соотношение ПОЛЬЗА / РИСК - клинический эффект или его отсутствие при использовании препарата или протокола по сравнению с риском осложнений • Сложности в использовании препарата, «нагрузочность» для больного • Стоимость лечения

Длительная профилактика реккурентных тромбозов • Антикоагулянты непрямого действия – монокумарины (варфарин, аценокумарол, маркумар …) • Доказанный эффект – – Венозный тромбоэмболизм Искусственные клапаны сердца Фибрилляция предсердий Вторичная профилактика ОИМ

2, 0 2, 5 3, 0 3, 5 Кровотечение Тромбоз и эмболия Целевое значение МНО при терапии варфарином

Профилактика тромбозов при наличии антител к фосфолипидам: антикоагулянты, дезагреганты, иммуносупрессивные средства (глюкокортикоиды: преднизолон по 30 мг в сутки, дексаметазон по 1, 5 -2 мг в сутки, метипред по 12 -16 мг в сутки, а при наличии противопоказаний – лечебный плазмаферез), в/в введение иммуноглобулина Ig. G в больших дозах.

Геморрагические гемостазиопатии: тромбоцитопении, тромбоцитопатии, коогулопатии, вазопатии.

При кровотечении вследствие гипокоагуляции: • Синдромальная терапия включает в основном применение гемостатиков: этамзилата (дицинона) 12, 5%-2, 0 (250 мг) по 1 -2 ампулы (0, 25 -0, 5) в/м; • Местно – эпсилон-аминокапроновая кислота 5%-100 мл, фибриноген, губка гемостатитическая, пленка фибринная изогенная, губка желатиновая, трава тысячелистника, кора калины и пр. • Более эффективная коррекция гипокоагуляции может быть лишь при глубокой оценке причины и патогенеза нарушения системы гемостаза.

Дополнительно предусмотрены лекции : • ДВС-синдром • ТЭЛА

НАБЛЮДЕНИЯ

Наблюдение 1. Больная К. , 47 лет, с быстрорастущей лейомиомой матки с менометроррагией и анемией (Нв = 90 г/л), рождающимся фиброматозным узлом и сопутствующей патологией - варикозное расширение вен нижних конечностей, гипертоническая болезнь 2 ст. В 1993 г. произведена лапаротомия, тотальная гистерэктомия. Операция (1 час 40 мин), анестезия и послеоперационный период протекали без особенностей. Через 18 ч после операции по дороге в туалет больная пожаловалась, что «плохо с сердцем» . При осмотре: больная в сознании, одышка - 32 дыхания в мин, легкий цианоз губ, пульс - 110 в мин, АД - 100/80 мм рт. ст. На каталке доставлена в палату интенсивной терапии. Установлен диагноз: тромбоэмболия легочной артерии. Состояние прогрессивно ухудшалось и через 80 мин, несмотря на проводимые реанимационные мероприятия, наступил летальный исход. Диагноз патологоанатомический: тромбоэмболия легочной артерии из глубоких вен правой голени, послужившая непосредственной причиной смерти.

Наблюдение 2. Больная П. , 73 года. Поступила в клинику 30. 11. 2005 Состояние после резекции сигмовидной кишки по поводу острой толстокишечной непроходимости (аденокарцинома сигмы), осложнившаяся перитонитом. ИБС. ГБ II стадии, Атеросклеротический кардиосклероз. Устранение колостомы, продолжительность операции 11 часов. Через 4 ч после операции поступила в ОАРИТ с жалобами на нехватку воздуха, боли в груди. Объективно: выраженный цианоз верхней половины грудной клетки, ЧСС 120 в мин, АД= 60/0, ЦВД – 20 см вод. ст. На фоне ИВЛ при Fi. O 2=100% Sa. O 2 -88% Через 5 ч после операции наступила клиническая смерть. Систему гемостаза не оценивали. Профилактику ТЭО не проводили.

Наблюдение 3. Беременная П. , (история болезни 4257/530), 21 год, масса тела 74 кг, рост 167 см. , беременность 38 недель, срочные роды. Портальная гипертензия на фоне повторных тромбозов воротной и селезеноч ныхвен. Состояние после спленэктомии (1991), резекции левой щитовидной железы (1996) и порто кавального анастомоза (1998), эндоскопическое склерозирование вен пищевода трижды в 2001 г. , варикозное расширение вен пищевода 1 2 ст. , вирусоносительство гепатита С. вен пищевода произведена операция кесарево сечение. Родилась девочка 3590 г. , 52 см. , 8/9 баллов по шкале Апгар. После операции в течение 5 дней (до выписки) осуществляли профилактику ТЭО. Использовали НМГ. Послеродовый период без осложнений. После выписки назначен аспирин 0. 25 3 раза в день.

Наблюдение 4. Роженица Ш. , 35 лет, 73 кг, 160 см. Беременность 40 недель, крупный плод, преэклампсия легкой степени, многоводие, острый тромбофлебит подкожных вен правой голени и бедра, вегето-сосудистая дистония по кардиальному типу, варикозная болезнь нижних конечностей (12 лет, после первых родов). В течение 10 дней при контроле гемостаза - фраксипарин (5 дней по 0, 3 1 раз подкожно, 2 дня - 0, 3 2 раза, 1 день - 0, 6 2 раза и 1 день - 0, 6 3 раза), в день операции (Кесарево сечение) - 0, 3 - один раз. После операции 5 дней - гепарин по 5000 ЕД 3 раза, а в последующие 3 дня до выписки и во время амбулаторного лечения - курантил по 1 табл. 3 р. и аспирин по 0, 25 3 р. в сутки. Кроме гепаринотерапии проводили местное лечение тромбофлебита. Тромбофлебит постепенно исчез. Кровопотеря во время Кесарева сечения - около 800 -1000 мл), трансфузиии крови не потребовалось. На 9 -е сутки после операции пациентка в удовлетворительном состоянии выписана домой.

Наблюдение 5. Больная П. , (история болезни 3101), 51 года Миомы матки, осложненной менометрорагиями и вторичной анемией. Пациентка по специальности фармацевт без врачебного контроля длительное время получала гемостатики с целью остановки кровотечения, проводился гормональный гемостаз комбинированными эстроген-гестагенными препаратами (регивидон). Больной назначена профилактика ТЭО гепарином в соответствии с международными рекомендациями. Однако, в день операции при плановой подготовке женщины к хирургическому лечению (после очистительной клизмы) пациентка скороспостижно скончалась. Данные патолоанатомического вскрытия: массивная тромбоэмболия легочной артерии, послужившей причиной смерти.

Наблюдение 6. Больная Д. , 59 лет, масса тела 139 кг, рост - 167 см. В течение 10 лет беспокоили маточные кровотечения. Сопутствующие заболевания: ИБС, атеросклероз, гипертоническая болезнь 2 ст. Ожирение 4 ст. В 1999 г. холецистэктомия. 19. 10 произведена гистероскопия, а 27. 10. - экстирпация матки. Для профилактики ТЭО за 2 часа до 1 й операции и после нее вводили фраксипарин, а во время и после 2 -й операции - клексан. Дозу и частоту введения подбирали в зависимости от состояния системы гемостаза, контроль за которой осуществляли по показателям гемостазиограммы и Эл. КГ. Исход благоприятный.

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Интенсивная терапия : национальное руководство: в 2 т. / под ред. Б. Р. Гельфанда, А. И. Салтанова. – М. : ГЭТАРМедиа. 2011. – Т. 1. – с. 142 – 159. 2. Клигуненко, Е. Н. Современные рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений в акушерстве : лекция / Днепропетровская государственная медицинская академия / 3(28) 2010 // http: //urgent. mif-ua. com/archive/issue-12950/article-12962/

3. Пашанов, Е. Д. Профилактика тромбоэмболичкских осложнений у больных хирургического профиля / Е. Д. Пашанов. , А. А. Масчан, Ю. М. Стойко, М. Н. Замятин : учебно - методические рекомендации // под ред. А. Г. Румянцева). Утверждены на заседании ученого совета ФГУ ФНКЦ ДГОИ Росздрава от 24 ноября 2006 года. 4. Российские клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбоэмболических осложнений у онкологических больных / http: //www. phlebo union. ru/db. img/vte_in_oncology_final_04. 05. 2011. pdf Разработаны группой экспертов в 2009 г. под эгидой Всероссийского общества хирургов, Ассоциации флебологов России и Национального общества по атеротромбозу.

5. Румянцев, А. Г. Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии / А. Г. Румянцев, Е. Д. Пашанов : пособие для врачей / М. : Glaxo. Smit. Kline. – 32 С. 6. Кизилова Н. С. Клинико-лабораторная диагностика системы гемостаза, принципы и схемы исследования. Новосибирск, 2007. – http: //www. labdiagnostic. ru/docs/gemostazz. shtml

Спасибо за внимание