Синтез фосфолипидов и холестерина Транспорт липидов в крови

Скачать презентацию Синтез фосфолипидов и холестерина Транспорт липидов в крови

08_Sintez_FL_i_KhS_Transport_lipidov.ppt

Количество слайдов: 67

Синтез фосфолипидов и холестерина. Транспорт липидов в крови. Тимин Олег Алексеевич Доцент кафедры биохимии и молекулярной и биологии ЛФ www. biokhimija. ru

Обмен фосфолипидов

Синтез липидов Этапы 1. Образование глицерол-3 -фосфата из глюкозы. 2. Биосинтез фосфатидной кислоты. 3. Синтез § триацилглицеролов. § фосфолипидов.

Синтез глицерол-3 -фосфата В печени – глицерол-3 -фосфат образуется из глицерола с использованием макроэргического фосфата АТФ. В мышцах, жировой ткани глицерол-3 -фосфат образуется из диоксиацетонфосфата.

Синтез фосфатидной кислоты После синтеза • фосфатидная кислота направляется на синтез триацилглицеролов, если используются насыщенные и триацилглицеролов мононенасыщенные кислоты, • фосфатидная кислота является предшественником фосфолипидов при включении полиненасыщенных жирных кислот.

Синтез фосфолипидов - 1

Синтез фосфолипидов - 2

Липотропные вещества Все вещества, способствующие синтезу ФЛ и препятствующие синтезу ТАГ, называются липотропными факторами: факторами 1. Структурные компоненты фосфолипидов: § холин, инозитол, § полиеновые жирные кислоты. 2. Метионин. 3. Витамины пиридоксин (В 6), цианкобаламин (В 12) и фолиевая кислота.

Жировая инфильтрация печени - это накопление ТАГ в пе цитозоле и межклеточном пространстве печени в виде жировых капель. Проблемой является функциональная невозможность клеток удалить эти капли.

Жировая инфильтрация печени Причиной является метаболический блок синтеза ЛПОНП. Блок может возникнуть на разных уровнях синтеза: § абсолютная недостаточность апобелков и фосфолипидов (пониженный синтез), § относительная недостаточность апобелков и фосфолипидов (избыток ТАГ), § блок сборки липопротеиновых частиц, § нарушение секреции липопротеинов в кровь при патологии мембран гепатоцитов.

Синтез холестерола

Холестерол Пищевые продукты – 0, 4 г/сут Синтез de novo – 0, 5 -0, 8 г/сут Фекалии – до 0, 5 г/сут Слущивание эпителия, кожное сало – до 0, 1 г/сут Желчные кислоты – до 0, 5 г/сут Стероидные гормоны – до 0, 1 г/сут

Холестерол Функции • транспортная – переносит полиненасыщенные жирные кислоты между органами и тканями в составе ЛПНП и ЛПВП, • предшественник желчных кислот, стероидных гормонов и витамина D, • структурная – входит в состав мембран, обусловливая их вязкость и жесткость.

Холестерол 1. Быстро обменивающийся пул (в течение месяца) – холестерин печени, эпителия кишечника, плазмы (в составе ЛП) и других паренхиматозных органов (около 30 г от общего холестерина). 2. Медленно обменивающийся пул (в течение нескольких месяцев) – холестерин жировой ткани (около 50 г от общего количества холестерина. 3. Очень медленно обменивающийся пул (в течение года) – холестерин, который содержится в головном и спинном мозге, в соединительной ткани (около 60 г общего холестерина.

Синтез холестерола

Регуляция синтеза 1. Генетическая регуляция При посредничестве специального белка SREBP (sterol regulatory element-binding protein) происходит транскрипция гена ГМГ-SКо. А-редуктазы • ингибируется холестеролом, желчными кислотами (в печени), • активируется инсулином.

Регуляция синтеза 2. Гормональная регуляция: • активация - инсулин, • подавление - глюкагон.

Транспорт липидов в крови

Липопротеины Это белки, содержащие ковалентно связанные липиды. Также к ним относят надмолекулярные образования, выполняющие в крови транспортную функцию и состоящие из белков и молекул всех классов липидов. В каждом типе липопротеинов преобладают соответствующие ему белки (апобелки): типы А, В, С, D, Е.

Липопротеины Ядро формируют неполярные эфиры холестерола и триацилглицеролы. В поверхностном слое находятся фосфолипиды, холестерол, белки.

Липопротеины • • хиломикроны (ХМ), липопротеины высокой плотности (ЛПВП, -липопротеины, -ЛП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП, -липопротеины, -ЛП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП, пре- липопротеины, пре- -ЛП).

Липопротеины Увеличение размера Снижение плотности Снижение доли белка Снижение доли фосфолипидов Увеличение количества триацилглицеролов

Функции липопротеинов 1. Транспорт к клеткам тканей и органов • жирных кислот в качестве энергетических субстратов и предшественников в синтезе биологически важных соединений, • фосфолипидов в качестве мембранного материала, • холестерола в качестве мембранного материала. 2. Удаление избытка холестерола с мембран клеток. 3. Транспорт жирорастворимых витаминов и, наряду с транспортными белками, некоторых стероидных гормонов.

6 Функции апобелков 1. Структурная ( «стационарные» белки)– связывают липиды и формируют белок-липидные комплексы: • апо. В-48 акцептируют ТАГ, • апо. В-100 – акцептируют ТАГ и ЭХС, • апо. АI акцептируют ФЛ, • апо. А-IV – акцептируют ХС. 2. Кофакторная ( «динамические» белки) – • апо. С-II - кофактор гепаринзависимой ЛПЛ, • апо. С-III – кофактор печеночной ТАГ-липазы и ингибитор ЛПЛ, • апо. АI, апо. АII и апо. СI – кофакторы ЛХАТ, • апо. Е – ингибитор липопротеинлипазы.

7 Функции апобелков 3. Векторная – белки-маркеры (стационарные) обеспечивают направленный транспорт липопротеинов: • апо. В-48, апо. В-100 и апо. АI – связываются с рецепторами клеток-мишеней, • апо. Е обеспечивает взаимодействие векторных апобелков с рецепторами.

8 Этапы метаболизма 1. Образование насцентных (первичных, незрелых) липопротеинов – являются продуктом ассоциации липидов и структурных апобелков. 2. Трансформация насцентных ЛП в плазменные (зрелые) ЛП – возникновение комплексов с динамическими (кофакторными) апобелками, и возможность активировать ферменты, осуществляющие их метаболизм в нужное время и в нужном месте.

9 Этапы метаболизма 3. Ферментативная деградация плазменных ЛП с образованием ремнантных (остаточных) ЛП, т. е. изменение липидного состава и формирование иной конформации апобелков. При этом формируются лиганды узнавания, которые обеспечивают направленный транспорт ЛП к соответствующим клеткаммишеням. 4. Поглощение липопротеинов клетками тканей – рецептор-опосредованный эндоцитоз ремнантных ЛП (для ХМ, ЛПОНП, ЛПНП) и ЛПНП.

Транспорт экзогенных и эндогенных триацилглицеролов

Транспорт ТАГ из ЖКТ

Транспорт ТАГ 1. Образование незрелых первичных ХМ в кишечнике. 2. Движение первичных ХМ через лимфатические протоки в кровь. 3. Созревание ХМ в плазме крови – получение белков апо. С-II и апо. Е от ЛПВП. 4. Взаимодействие с липопротеинлипазой эндотелия и потеря большей части ТАГ. Образование остаточных ХМ. 5. Переход остаточных ХМ в гепатоциты и полный распад их структуры.

Транспорт ТАГ из ЖКТ 4 3 5 1

Транспорт ТАГ из печени

Транспорт ТАГ 6. Синтез ТАГ в печени из пищевой глюкозы и использование экзогенных ТАГ. 7. Образование первичных ЛПОНП в печени. 8. Созревание ЛПОНП в плазме крови – получение белков апо. С-II и апо. Е от ЛПВП. 9. Взаимодействие с липопротеинлипазой эндотелия и потеря большей части ТАГ. Образование остаточных ЛПОНП (липопротеины промежуточной плотности, ЛППП). 10. Остаточные ЛПОНП переходят в гепатоциты и полностью распадаются, либо остаются в плазме крови. После воздействия на них печеночной ТАГ-липазы в синусоидах печени ЛПОНП превращаются в ЛПНП.

Транспорт ТАГ из печени 9 10 8 6 7

Нарушение транспорта триацилглицеролов

Дислипопротеинемии – изменение нормального соотношения липопротеинов в плазме крови. Причины дислипопротеинемий: § изменение активности ферментов обмена липопротеинов, § снижение рецепции липопротеинов на клетках, § нарушение синтеза апобелков

Гиперлипопротеинемии Тип I. Гиперхиломикронемия Тип V. Гиперхиломикронемия и гиперпре ‑липопротеинемия Обусловлена недостаточной генетической или приобретенной активностью липопротеинлипазы Обусловлена снижением активности липопротеинлипазы в результате дефекта апобелка С-II. II § повышение уровня хиломикронов, пре ‑липопротеинов и, следовательно, триацилглицеролов, § содержание холестерола в норме или умеренно повышено, ХС / ТАГ < 0, 15 ХС / ТАГ = 0, 15‑ 0, 60 Клинически проявляется в раннем возрасте ксантоматозом и гепатоспленомегалией в результате отложения липидов в коже, печени и селезенке.

Гиперлипопротеинемии

Гиперлипопротеинемии Тип 4. Гипер-преβ-липопротеинемия Обусловлена неадекватно высоким синтезом ТАГ в гепатоцитах, отношение ТАГ/апо. В-100 в ЛПОНП увеличено, скорость их метаболизма в крови снижена: • активация синтеза пальмитиновой кислоты из глюкозы в гепатоцитах при избыточном потреблении углеводов, • инсулиннезависимый сахарный диабет. • значительное повышение ТАГ за счет ЛПОНП, • снижение ЛПВП

Ксантомы

Транспорт ТАГ из печени

Транспорт холестерола

Атеросклероз 2. Коронарные артерии Это отложение холестерина и его эфиров в соединительной ткани стенок тех артерий, в которых выражена механическая нагрузка на стенку. 8. Сонные артерии 7. Дуга аорты 6. Грудная аорта 1. Брюшная аорта 4. Бедренные артерии 3. Подколенные артерии 5. Тибиальные артерии

Теории атерогенеза В 1915 году Аничков выдвинул холестериновую теорию атеросклероза: «без холестерина нет атеросклероза» . Работы 1920 -40 г. г. подтвердили теорию Аничкова, показав корреляцию повышенного уровня холестерина в плазме крови с опасностью развития атеросклероза. В 1940 -50 г. г. прошлого века после открытия липопротеинов было постулировано, что они участвуют в развитии атеросклероза.

Теории атерогенеза 1960 -70 г. г. – ЛПНП и ЛПОНП являются атерогенными, а ЛПВП – антиатерогенными и защищают организм от атеросклеротического процесса. 1980 -90 г. г. – модифицированные ЛПНП и ЛПОНП, а также независимая от них фракция ЛП(а), ответственны за развитие атеросклероза. 1990 -2000 г. г. – причина атеросклероза – структурная и/или функциональная блокада апо. В-100 -рецепторного эндоцитоза ЛПНП

Атеросклероз Факторы риска • курение, • пожилой возраст, • мужской пол (избыток андрогенов), • генетическая предрасположенность, • ожирение, малоподвижный образ жизни, • дефицит эстрогенов (менопауза), • высокое потребление углеводов и жиров, • высокий уровень ТАГ в плазме крови.

Атеросклероз Этапы развития: 1. Повреждение эндотелия – появляются зоны разрыхления и истончения, что приводит к повышенной проницаемости и клейкости. 2. Стадия начальных изменений – выработка макрофагами медиаторов воспаления, факторов роста и цитокинов. 3. Стадия поздних изменений – патологические изменения интимы и инкапсуляция зоны воспаления. 4. Стадия осложнений – кальцификация бляшки, тромбоз сосуда, разрыв сосуда.

Атеросклероз

Атеросклероз Основы лечения В лечении атеросклероза обязательно должны быть две составляющие: диета и медикаменты. Целью лечения является снижение концентрации общего ХС плазмы, ХС ЛПНП и ЛПОНП, повышение концентрации ЛПВП.

Атеросклероз Диета 1. Жиры пищи должны включать равные доли насыщенных, мононенасыщенных и полиненасыщенных жиров. Доля жидких жиров, содержащих ПНЖК, должна быть не менее 30% от всех жиров. 2. Потребление высоких количеств овощей, содержащих целлюлозу (капуста, морковь, свекла) для усиления перистальтики кишечника, стимуляции желчеотделения и адсорбции ХС. 3. Умеренная физическая нагрузка

Атеросклероз Лекарства 1. Ингибирование ГМГ-S‑Ко. А-редуктазы – статины (ловастатин, флувастатин), 2. Подавление всасывания ХС в желудочно-кишечном тракте – анионообменные смолы (Холестирамин, Холестид, Questran). 3. Снижение синтеза ЛПОНП и ЛПНП – препараты никотиновой кислоты подавляют мобилизацию жирных кислот из депо, снижая синтез ЛПОНП в печени и образование из них ЛПНП в крови.

Атеросклероз 4. Активация липопротеинлипазы – фибраты (клофибрат и т. п. ), ускоряют катаболизм ЛПОНП и хиломикронов, что повышает переход холестерола из них в ЛПВП и его эвакуацию в печень. 5. Повышение концентрации ЛПВП в плазме – препараты ‑ 6 и ‑ 3 жирных кислот (Линетол, Эссенциале, Омеганол и т. п. ). 6. Стимулирование желчеотделения – целлюлоза, Эссенциале, лецитин.

Липопротеинемии Подтип IIa (семейная гиперхолестеролемия) гиперхолестеролемия Обусловлена нарушением рецепторного эндоцитоза. • высокое содержание ЛПНП и норма ЛПОНП, • высокий уровень холестерола, • нормальное содержание триацилглицеролов. В случае гомозиготной формы заканчивается летальным исходом от инфаркта миокарда в молодом возрасте

Липопротеинемии Модификация

Липопротеинемии Подтип 2 б. Гипер-β-ЛПемия, Гипер-преβ-ЛПемия Обусловлена функциональной блокадой апо. В-100 рецепторного эндоцитоза ЛПНП: • нарушение взаимодействия между ЛПВП и ЛПНП, • нарушение активности ЛХАТ и апо. А-1, что приводит к нарушению функционирования ЛПВП. • ассоциация белка острой фазы амилоида А с ЛПВП, нарушение ЛХАТ-реакции и функционирования ЛПВП. • повышение содержания ЛПОНП, ЛППП. • высокий уровень ТАГ и ХС.

Липопротеинемии Мо ди фи ка ци я Модификация

Спасибо за внимание