Синтетические противомикробные средства Сульфаниламиды, производные налидиксовой кислоты (хинолоны, фторхинолоны), нитрофурана и 8 -оксихинолина
История В 1939 г. немецкий врач Г. Домагк получил Нобелевскую премию в области медицины и физиологии за открытие сульфаниламида (стрептоцида) Однако, настоящий его триумф случился ранее – он использовал еще не испытанный, новый препарат для лечения стафилококковой септицемии и таким образом спас жизнь своей дочери
Сульфаниламиды – антагонисты фолиевой кислоты • Фолиевая кислота служит важным кофактором в синтезе пуринов, пиримидинов и аминокислот • Как правило бактериальные клетки синтезируют фолиевую кислоту из птеридина и парааминобензойной кислоты (ПАБК) • С участием ПАБК в микробной клетки происходит синтез фолиевой кислоты, которая обеспечивает рост и развитие клеток (фактор роста) • Сульфаниламиды слабые кислоты, по структуре напоминают ПАБК • Благодаря структурному сходству с ПАБК сульфаниламиды связываются и конкурентно ингибируют дегидроптероатсинтетазу – фермент, который катализирует реакцию соединения с ПАБК • В конечном итоге нарушается синтез фолиевой кислоты, нарушение развития микроорганизмов • Бактериостатический эффект
Классификация сульфаниламидов • Сульфаниламиды для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из ЖКТ): • Короткого действия (Т 1/2<10 ч назначают 4 – 6 раз в сутки) – сульфаниламид (стрептоцид), сульфатиазол (норсульфазол), сульфаэтидол (этазол), сульфакарбамид (уросульфан), сульфадимидин (сульфадимезин) • Средней продолжительности действия ((Т 1/2 -10 -24 ч назначают 2 раза в сутки) – сульфадиазин (сульфазин), сульфаметоксазол • Длительного действия ((Т 1/2 - 24 -48 ч назначают 1 раз в сутки) – сульфадиметоксин (мадрибон), сульфамонометоксин, сульфапиридазин • Сверхдлительного действия ((Т 1/2>48 ч назначают 1 раз в нед) – сульфален • Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из ЖКТ) Фталилсульфатизол (фталазол) назначают 4 -6 раз в сутки Сульфагуанидин (сульгин) • Сульфаниламиды для местного применения Сульфацетамид (сульфацил натрий – 10, 20, 30%) Сульфадиазина серебряная соль –( сульфаргин) Сульфатизол серебра (аргосульфан) • Комбинированные препарараты сульфаниламидов и салициловой кислоты Сульфасалазин Месалазин - салазопиридазин, салофальк Салазодиметоксин • Комбинированные препараты сульфаниламидов сульфаметоксазол с триметопримом (5: 1) Ко-тримоксазол (бактрим, бисептол) – 480 мг (400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма)
Парааминобензойная кислота ПАБК + Птеридин Сульфаниламид Угнетение синтеза и снижение Активности фермента дигидроптероатсинтетазы Триметоприм Дигидрофолиевая кислота Ингибирование фермента дигидрофолатредуктазы Тетрагидрофолиевая кислота Пуриновые и пиримидиновые основания Синтез ДНК и РНК Угнетение репликации ДНК 5 -нитрофураны Ингибирование фермента ДНК-гиразы Фторхинолоны Рост и размножение микроорганизмов
Характеристика группы • Клетки макроорганизма не синтезируют, а используют уже готовую тетрагидрофолиевую кислоту, поэтому влияния на них сульфаниламиды не оказывают • В средах с высокой концентрацией ПАБК (гной, продукты распада тканей, новокаина) сульфаниламиды малоэффективны
Характеристика группы • В последние годы значение СФА в лечении бактериальной инфекции заметно уменьшилось из-за бактериостатического характера действия этих препаратов и быстрого развития к ним устойчивости микроорганизмов. • Важным фактором, ограничивающим использование СФА, является плохая переносимость этих препаратов, серьезные побочные эффекты: гематотоксичность (гемолитическая анемия, лейкопения ) реакция гиперчувствительности, расстройства ЖКТ, кристаллурия (при кислой реакции мочи) • Хорошо всасываются приеме внутрь и быстро распределяются в организме, метаболизируются в печени путем ацетилирования, выделяются преимущественно почками, легко проникают в ЦНС • Ацетилированные метаболиты растворяются плохо , особенно при кислых значениях p. H это может пиводить к образованию в моче кристаллов (кристаллурии)
Характеристика группы • СФА распределяются по всем тканям, легко проникают в ЦНС, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела • СФА проявляют активность в отношении как Гр+ (стрептококк), так и Гр- бактерий (кишечная палочка, протей клебсиелла и. т. д, а также хламидий, нокардий, возбудителя токсоплазмоза, малярийных плазмодиев и актиномицетов • Противопоказано назначение СФА при тяжелых заболеваниях кроветворных органов, при аллергических заболеваниях, повышенной чувствительности к СФА, при беременности (возможно тератогенное действие) • СФА практически не отличаются друг от друга по спектру активности. Основное различие в препаратах этой группы в и фармакокинетических свойствах
Сульфаниламиды для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из ЖКТ): • Короткого действия (Т 1/2<10 ч назначают 4 – 6 раз в сутки) – сульфаниламид (стрептоцид) сульфатиазол (норсульфазол) • сульфаэтидол (этазол) сульфакарбамид (уросульфан) сульфадимидин (сульфадимезин) • Средней продолжительности действия ((Т 1/2 -10 -24 ч назначают 2 раза в сутки) – сульфадиазин (сульфазин), сульфаметоксазол • Длительного действия ((Т 1/2 -24 -48 ч назначают 1 раз в сутки) – сульфадиметоксин (мадрибон), сульфамонометоксин, сульфапиридазин • Сверхдлительного действия ((Т 1/2>48 ч назначают 1 раз в нед) – сульфален • • Препараты, хорошо всасывающиеся из ЖКТ Наибольшую концентрацию в крови создают препараты короткой и средней продолжительности действия С белками плазмы в большей степени связываются препараты длительного и сверхдлительного действия Распределяются по всем тканям и хорошо проходят ГЭБ Вызывают много побочных эффектов: гематотоксичность, гепатотоксичность, кристаллурия Показаны при непереносимости АБ или устойчивости к ним, для лечения пневмоний, менингита, гонореи, сепсиса и др. Уросульфан выделяется почками в неизменном виде, создает в моче высокие уровни концентрации – назначается при урологич. заболеван
Сульфаниламиды, действующие в просвете кишечника (плохо всасывающиеся из ЖКТ) Фталилсульфатизол (фталазол) назначают 46 раз в сутки Сульфагуанидин (сульгин) • СФА, которые медленно и плохо всасываются и создают высокие концентрации в кишечнике, показаны для лечения кишечных инфекций: дизентерий, энтероколитов, для профилактики кишечной инфекции в послеоперационном периоде • Малотоксичны, побочных эффектов практически не вызывают
Комбинированные препарараты сульфаниламидов и салициловой кислоты Сульфасалазин Месалазин - салазопиридазин Салазодиметоксин • Под влиянием микрофлоры толстой кишки комбинированные СФА гидролизуются до 5 аминосалициловой кислоты и сульфаниламидного компонента • Эти препараты обладают одновременно а/бактериальным и противовоспалительным действием • Назначают внутрь • Применяют их при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, а также в качестве базисных средств при лечении ревматоидного артрита • Могут возникать аллергические реакции, диспептические явления, ощущения жжения в прямой кишке, лейкопения
препараты сульфаниламидов сульфаметоксазол с триметопримом (5: 1) Ко-тримоксазол - бактрим, бисептол -480 мг • 400 мг сульфаметоксазола и • 80 мг триметоприма Триметоприм - производное пиримидина • - Ингибирует фермент • дигидрофолатредуктазу и нарушает продукцию тетрагидрофолиевой кислоты • • Оба участника комбинации обладают бактериостатическим эффектом, но при их сочетании проявляют синергическое действие и оказывают бактерицидный эффект обладают широким спектром а/бактериальной активности в отношении Гр+ и Гр- микробов, включая устойчивых к СФА и антибиотикам Хорошо всасывается приеме внутрь, Т 1/2 – 10 ч проникает во многие органы и ткани, создает высокие концентрации в бронхиальном секрете, желчи, моче, предстательной железе, проникает через ГЭБ особенно при воспалении Ко-тримоксазол широко используется при лечении бактериальных инфекций различных локализаций Часто в качестве средства первого ряда, особенно при инфекциях дыхательных путей (в том числе при пневмониях у больных ВИЧ-инфекцией, вызванной пневмоцистой карини), почек, мочевыводящих путей, хирургической и раневой инфекции Противопоказан беременным и детям до 2 мес , а также при выраженных нарушениях функции печени Побочные эффекты сходны с СФА резорбтивного действия
Сульфаниламиды для местного применения Сульфацетамид (сульфацил натрий – 10, 20, 30%) Сульфадиазина серебряная соль ( сульфаргин) Сульфатизол серебра (аргосульфан) • сульфацетамид применяют в глазной практике в виде раствора и мази (10, 20 или 30%) при конъюнктивитах, блефаритах, гнойных язвах роговицы и гонорейных заболеваниях глаз • сульфадиазина серебряная соль и сульфатизол серебра – серебро усиливает а/бактериальное действие • применяют в виде мазей при ожоговых и раневых инфекциях, трофических язвах, пролежнях
Хинолоны Нефторированные Фторированные q. Нефторированные хинолоны (I поколение) v налидиксовая кислота (невиграмон) v оксолиновая кислота v пипемидовая кислота (палин) q. Фторхинолоны (II поколение) v ципрофлоксацин (ципробай) v ломефлоксацин v норфлоксацин (нолицин) v офлоксацин (таривид) v пефлоксацин (абактал) q. III поколение v левофлоксацин (таваник) v спарфлоксацин q. IV поколение v моксифлоксацин v гемифлоксацин v гамфлоксацин Фторированные – производные Хинолона, содержащие атомы фтора
Нефторированные хинолоны • Родоночальник – налидиксовая кислота • Активна в отношении только некоторых Гр- микроорганизмов – кишечной палочки, шигелл, клебсиелл, сальионелл • Хорошо всасывается в ЖКТ • Высокие концентрации создаются только в моче (около 80% препарата выделяются с мочой в неизменном виде) • Применяют при инфекциях мочевыводящих путей (цистит, пиелонефрит) и для профилактики инфекций при операциях на почках и мочевом пузыре • Т 1/2 1 -1, 5 часов • Побочные эффекты: аллергия, тошнота, рвота, понос • Быстро возникает резистентность • Противопоказан при нарушении функции печени, почек, в первые 3 мес. Беременности, детям в возрасте до 2 лет • Оксолиновая кислота и палин - аналогичны
Фторхинолоны • • Ингибируют жизненно важный фермент ДНК-гиразу – это приводит к разобщению нитей ДНК и соответственно, к гибели микробной клетки (бактерицидное действие) По сравнению с налидиксовой кислотой они обладают более высокой активностью и широким спектром антибактериального действия (Гр+ Гр-, хеликобактер, синегнойная палочка) Ципрофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин действуют на микобактерии туберкулеза – используются в коиплексной химиотерапии деструктивных форм легочного туберкулеза Действуют на внеклеточно и внутриклеточно локализованные микроорганизмы Хорошо всасываются в ЖКТ и проникают в большинство тканей Тормозят развитие хрящевой ткани, поэтому они противопоказаны беременным и только по жизненным показаниям назначаются детям до 18 лет Применяют внутрь и в/в при инфекциях мочевых и дыхательных путей, ЖКТ, кожи и мягких тканей, при сепсисе Фторхинолоны II поколения применяют при различных инфекциях, в основном хронических или госпитальных
Ø Фторхинолоны III поколения в 2 -4 раза активнее II в отношении Гр+ бактерий, преимущественно пенициллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококков Ø Наиболее хорошо изучен левофлоксацин (III поколение): 100% биодоступность Ø Устойчивость к нему развивается медленно Ø Наиболее безопасный фторхинолон с низким уровнем гепатотоксичности. Побочные эффекты редкие и они менее выражены Переносимость препарата расценивают как очень хорошую
Производные нитрофурана • • • Нитрофурал (фурацилин) • • Нитрофурантоин (фурадонин) • Фуразидин (фурагин) фуразолидон • • • Способность нарушать стр-ру ДНК, тормозят рост и размножение бактерий В зависимости от концентрации оказывают бактерицидное или бактериостатическое действие Широкий спектр антимикробного действия, включая Гр+ и Гр-, вирусы и простейшие (лямблии, трихомонады) Устойчивость к нитрофуранам возникает редко Высокая частота побочных реакций: гематотоксическое, гепатотоксическое, нейротоксическое При длительном применении интерстициальная пневмония. Отек легких Уроантисептики – Фурадонин и фурагин. Применяются, в основном, для лечения инфекции мочевыводящих путей Фуразолидон – плохо всасывается из ЖКТ и создает высокие концентрации в просвете кишки. Применяют при кишечных инфекциях, лямблий и трихомонад Фурациллин – местно в р-рах 0, 02%, в мазях 0, 2% для профилактики гнойно-воспалительных процессов 6 промывание ран, язв, ожогов
Производные нитроимидазола Метронидазол (трихопол, флагил) Тинидазол (фазижин) Орнидазол (тиберал) • Используют как антипротозойные средства для лечения лямблиоза, амебной дизентерии, трихомоноза • В последнее время к нитроимидазолам наблюдается устойчивость трихомонад, кроме орнидазола • В последнее время обнаружена высокая активность трихопола в отношении Helicobacter pilory • Побочные явления: тошнота, рвота, понос, головная боль • Противопоказания беременность, кормление грудью, нарушения кроветворения, прием алкоголя
Производные 8 -оксихинолина Нитроксолин (5 -НОК) Интестопан Хиниофон (ятрен)
Скачать презентацию Синтетические противомикробные средства Сульфаниламиды производные налидиксовой кислоты хинолоны
Синтетические противомикробные средства.pptx